《湘江评论》开始克服唯心主义，强调从实际出发，强调物质生活的重要性。对戊戌变法和辛亥革命的失败都有了新的认识：“那时候的思想，是空虚的思想。”那时候的出版物，“内面多是空空洞洞，很少踏着人生社会的实际说话”。“办学堂”、“办自治”、“请开议会”成风，“多半凑热闹而已”。“人人思想界，便不容易引入实际去研究事实和真理了”。通观《湘江评论》全部文章，无一不是“研究事实和真理”，“踏着人生和社会的实际说话”。《创刊宣言》提出，“世界什么问题最大？吃饭问题最大。”这话说得何等明白。作者当然已感觉到，解决物质生活的吃穿住，是人类生存的首要问题。“社会制度之大端为经济制度”，这已接触到经济制度较之政治制度与精神文化，是更为根本的东西了。吃饭同哲学相比，经济同精神相比，无疑前者是更为重要了。从而对“大本大源”的认识，开始了向历史唯物主义的变化。在长沙响应五四运动这一段时间，毛泽东的精力多用在报刊宣传上，他写的大小文章都是国内外当前最实际的问题。为了一个赵女士在花轿中自杀，一连写了10篇文章。这就使我们想起马克思的经历：博士论文充满黑格尔唯心主义，毕业时主要想当大学教授，遇上政府反动议策的阻挠后，他转到报刊工作，从而接触到社会实际问题。投入社会政治和经济斗争的洪流后，唯心主义就随之克服了。
青年毛泽东参加并领导了群众革命运动之后，唯心主义向唯物主义转变的进程很快。国家处在存亡危急关头，怎样才能挽救？种种社会问题同整个国家关系如何，怎样才能求得根本解决？这时的思路，自然同书斋苦思冥想时根本不同了。在五四运动中，他亲身感受到了人民群众的伟大力量。学习上海等地的经验，他领导的新民学会和全省学联，策动湖南各界组成了400多个“救国十人团”，在抵制日货等爱国运动中，发挥了很大的作用。俄国十月革命胜利的榜样和欧洲革命形势，也启发人们重新认识世界的走向。这都促使他从圣贤创世的历史观中走出来，认识到人民群众在历史变革中的伟大作用：“世界什么力量最强？民众联合的力量最强。”贵族、资本家和强权者赖以维持统治的，无非知识、金钱和武力三种手段，他们人数少，人民群众要是提高觉悟，广泛联合起来，这种统治手段也可转为人民所有。他总结辛亥革命失败的教训，不过是一些留学生、哥老会和新军在活动，“与我们民众的大多数毫无关系”。这是一个极大的觉醒。这样，圣贤豪杰同“愚人”、“小人”，教化与拯救的关系，就让位于“民众的大联合”，让位于打倒一切强权的“平民主义”了；不是依靠先知先觉的头脑和精神力量，而是唯有“民众的大联合”才是改造国家社会的根本力量。中国社会存在“智愚阶级”、“贫富阶级”、“强弱阶级”；“几个人享福，千万人要哭，产业愈发达，要哭的人愈多”。这些认识已接触到社会上阶级的对立和不可避免的阶级斗争了。
由于分不清马克思主义同无政府主义以及实用主义等的本质区别，毛泽东这时虽然还幻想“呼声革命”，也主张“多研究些问题”，但这两种世界观的斗争、谁胜谁负的问题，《湘江评论》上已露出端倪，显示出必然的趋势，即对封建主义的痛恨，对资本主义的失望，对社会主义的向往。虽然杜威的“实验主义”，托尔斯泰的“泛劳动论”，克鲁泡特金的“社会互助论”，武者小路实笃的“新村主义”，民主主义和空想社会主义，这个“大杂烩”还色彩缤纷萦绕于脑际，但俄国十月革命一声炮响，送来的阶级斗争和无产阶级专政的马克思列宁主义，在不断对他起着“东风压倒西风”的作用。
湖南五四运动的直接继续是驱张运动。毛泽东和新民学会会员积极策动和领导了这个运动。他们藐视张敬尧的专横残暴，不为几万“北兵”所慑服；他们手无寸铁，敢于“秀才造反”。3个驱张代表团成员秘密离开长沙，北上南下东去，毛为首的学会20个左右的会员是3个团的骨干力量，他被推为公民代表团团长，第二次来到北京。时隔一年多，这次的身份不是“卑微的”图书馆小职员，而是为民请命的湖南3000万人民的代表；不仅出入新华门，还自办通讯社向全国报纸发稿。“张毒不去，湘无宁日。”他们使用了种种合法手段进行斗争，震动了北京政府，造成全国声势，使这个皖系军阀臭名远扬，终于在南北军阀对峙形势消长中，从湖南败走。他利用第二次在北京停留的机会，进一步学习马克思主义和俄国十月革命的经验，向李大钊等人请教，尽可能找这方面的书籍阅读，从而思索为改造中国，当前“最急切”、“最重大”的问题。这反映在1921年学会新年会议时提出的三大问题：应以什么做共同目的；采用什么方法达到目的；当前从何着手。1920年初，他在同学会会员信中虽然谈到，“于种种主义、种种学说都还没有得到一个明确的概念”，但在《湘江评论》已达到的基础上，实际上他的思想在快速前进中。
驱张运动进行时，在上海成立了一个“湖南改造促成会”（随后迁到长沙），着手研究驱张之后下一步的行动，提出“湖南自治”的口号和资产阶级性质的民主政纲，而重点在“废督”，即如何避免政权继续被军阀控制。毛泽东到上海后，同陈独秀讨论了这个问题，取得相同的看法：当前中国形势，总的解决无望，“不能由总处下手”，但可以“由分处下手”。如湖南、广东这类地方，利用“地方自治”这种口号，脱离北京政府管辖，为推行真正的“民治”，可望造成较好的环境。在上海停留时，他为此写了两篇文章，发表在《时事新报》上，认为这是湖南“废去督军，建设民治”的绝好机会。关于地方自治，当年孙中山、梁启超和不少地方军阀都曾热衷宣传，不过由谁领导，靠谁来办，要达到何种目的，则各持己见。张敬尧败走之后，湖南一时呈现一种新的气象，毛泽东抓住这个有利时机，为湖南自治运动进行了广泛的活动，利用谭延恺的“顺意民情”，发动一个自下而上的“公民自治运动”，这是同以上3种“地方自治”截然不同的新的民主运动。以此为题，他一连发表了十几篇文章，纵论自治运动必须以人民利益为依归，以全体人民为主体；并且提出“门罗主义”和“湖南共和国”这样极端的口号，以示脱离北京政府的决心。在这一系列文章中，一方面显出作者当时存有的某种愿望，推动这种运动，不失为促进“全国总解决”的一种手段，“大组织到底无望，小组织希望无穷”。另一方面，则从国情出发，认为中国还远不具备俄国“彻底的总革命”的条件。他透彻分析了十月革命成功的原因：有布尔什维主义，有战败时机，有预备，有真正可靠的党众（“有列宁百万党员”），十之八九的劳动阶级起而响应。因此，中国要求得“根本解决”，首先要造主义、造党，从而唤起劳农群众。这些具有马克思主义观点的思想，同头一年《湘江评论》上的文章对比，可以说起了一种质的变化。当时学会有个别会员对这两个运动不以为然，认为这都是“枝节问题”，有违学会求“根本改造”的目的。毛泽东认为这两个运动同改造中国的根本目的并不矛盾，革命者不能坐等条件，这“只是应付目前环境的权宜之计，绝非根本主张，我们的主张远在这些运动之外”。
在推动自治运动的同时，毛泽东更重要的工作在为进行马克思主义的宣传和建团、建党做准备。如成立了俄罗斯研究会；组织进步青年去苏俄留学；尤其是创办了文化书社，为湖南的新文化运动补课。在这些公开工作之外，他同陈独秀有直接联系，陈独秀委托他在湖南负责建团和建党的工作。1920年夏，在法国的新民学会会员开了5天会，关于改造中国和世界的方法，进行了剧烈的辩论，出现革命和改良两种极端相反的意见。蔡和森为首的多数，赞成走俄国的道路，立即组织共产党，并将情况通告国内，给毛泽东写了一封长信。毛泽东于12月复信，完全赞同蔡和森的主张。到11月，湖南发展的第一批团员已达10余人，1921年近40人，是全国团员较多质量较好的省份。新民学会经过3年的发展和实际斗争，1921年新年大会之后，多数会员赞成马克思主义和走俄国革命的道路。这样，在毛泽东的领导下，学会完成了它的历史使命，为中国共产党的建立做了最好的思想准备和组织准备，为两者打下了很好的基础。学会74个会员中，早期的中共党员占31人。
中国激进的民主主义者在接受马克思主义的过程中，曾经历过3次思想论战，即同胡适的问题与主义之争，驳倒罗素、张东荪等反马克思主义的假社会主义，以及同无政府主义的斗争。这3次论战，毛泽东都先后经历了。在湖南关系较大的是同无政府主义者的斗争，不把他们争取过来，就难以开展工人运动，因为他们1920年就组织了工会，在工人中有较广泛的影响。
在建党的同时，毛泽东以中国劳动组合书记部湖南负责人的身份，在一个较短的时间内，在湖南开展了轰轰烈烈的工人运动。当时穿长衫的革命者，都是“有身份”的知识界人士，脱下长衫（或穿着长衫）到工人中去进行活动，这件事本身就是一个非常之举的革命行动。工人、农民都是旧社会的下层人，是被“有身份”的上层人看不起的“贱民”。驱张运动和自治运动，当时主要还是在社会的上中层人士中进行活动，还没有同广大工人和农民发生直接关系。毛泽东和新民学会会员都是在教育界任职的“有身份”的人，现在去同工人交朋友，领导工人罢工，需要克服多么大的社会惰性阻力。在最初人手少时，毛泽东担任过8个工会的秘书，几次到安源了解情况，而且党直接领导工人的罢工斗争，尤其是亲自当工人代表，同赵恒惕政府当面作说理斗争，这需要何等的毅力和胆识。然而他们都一一克服了，做到了，取得震动社会的辉煌胜利。1922年到1923年，湖南工人运动有很大的发展，包括全部产业工人，共组织了20多个工会，取得了全部罢工斗争的胜利，特别是安源大罢工的胜利，成为全国一面胜利旗帜。毛泽东担任了全省工会统一组织的首任领导人。在全省工团联合会的领导下，工人除为争取改善自身生活条件、保障工人基本权利进行斗争外，还积极参加反帝、反军阀的国民革命运动。工人运动中培养了大批干部，发展了党的组织。在1923年“二七”罢工后，全国工运处于低潮时，只有湖南工运在继续发展，直到迎接北伐、大革命高潮的到来。
1923年春，毛泽东离开了湖南，到上海党中央工作。