江南方腊造反，占了八州二十五县，徽宗深以为患。方腊原为樵夫，因官府征收花石纲激起民怨，方腊借机造反，自称国王，在清溪县帮源洞造起宫殿，设立文武官职，独霸一方。
宋江听说方腊造反，即请宿太尉进奏徽宗，说愿领兵征剿方腊，尽忠报国。徽宗准奏，封宋江为平南兵马都总管，征讨方腊正先锋；卢俊义则为副总管、副先锋。宋江分兵马为五路，水陆并进到扬州齐集。
宋江大军一路进剿，最后打进帮源洞。方腊从帮源洞山顶逃到深山密林，被鲁智深遇到，一杖把他打翻，用绳索捆了。
宋江经数次浴血奋战，虽然活捉方腊，但损失惨重，许多梁山泊好汉英勇捐躯，原来一百零八将中如今仅存三十六人。宋江不胜悲痛，在睦州做了三百六十分罗天大醮，追荐阵亡将士，然后班师回京。
宋江班师途经杭州，在城外六合塔驻扎。鲁智深和武松在寺中一隅停歇，睡到半夜，忽听钱塘江潮信传来，鲁智深突然想起师父的偈言中有“听潮而圆，见信而寂”的话，知道自己该当圆寂了。
鲁智深请寺中僧人烧了浴汤，洗净全身，穿了御赐僧衣，点上一炉好香，在禅床上迭|起两脚，自然天性腾空。宋江等众人来看时，鲁智深已经闭目不动了。
武松在征讨方腊时失去一只手臂，他见鲁智深圆寂，就对宋江说∶“小弟今已残废，不愿赴京朝觐。”宋江说∶“任从你心。”武松从此留在寺中出家，年八十而终。
宋江兵马刚要启程回京，不想林冲中风瘫倒，杨雄患背疮而死，时迁又得绞肠痧故去，宋江伤感不已。林冲不能同行，留在寺里由武松照看，半年后病故。
回京路上，燕青对卢俊义说∶“小的自幼随侍主人，今大事已毕，不如隐迹埋名，以终天年。”卢俊义道∶“自从招安以来，俺兄弟身经百战，辛存性命，正当封妻荫子，为何去隐身埋名？”
燕青预感此去没有好结果。卢俊义自认为不存异心，朝廷不会亏待。燕青道∶“主公岂不知韩信立下十大功劳，却落得未央宫斩首。主公要想好，祸到临头就难走了。”卢俊义不听燕青劝告，燕青独自离去。
宋江大军行到苏州城外，李俊诈做中风，不能随军进京，并要求把童威、童猛留下照顾自己，宋江只得应允。宋江走后，他们三人约同当地四人打造船只，从太仓港出海，投到外国去了。
宋江大军回到东京奉旨进宫，受到宋徽宗封官加爵的只有二十七人。加授宋江为武德大夫、楚州安抚使兼兵马都总管，卢俊义为武功大夫、庐州安抚使兼兵马副总管，吴用为武胜军承宣使，李逵为润州都统制……。
宋江上任前神行太保戴宗来看他，表示要送还衮州都统制的官诰，去泰安岳庙陪堂求闲，了此一生。宋江不好勉强，说∶“贤弟既为神行太保，他日必作岳府灵聪。”后来戴宗果然送还官诰，去了泰安岳庙。
阮小七受了诰命，辞别宋江到盖天军作都统制。不到几个月，被大将王禀、赵谭寻个过失，进奏徽宗夺了官职。阮小七心中却也欢喜，回石碣村依旧打鱼为生，寿至六十而逝。
柴进授沧州都统制，见戴宗纳还官诰，阮小七被革职，怕自己见责受辱，推称中风，不时发病，难以任职，情愿纳还官诰，求闲为农。后来无疾而终。
高俅等见宋江受到徽宗重用，便设计陷害。他们先诬告卢俊义谋反。徽宗调卢俊义进京面询，未发现反迹，赐给御膳。高俅使人在御膳中投入水银，卢俊义食后腰肾疼痛，回任时乘船落水而亡。
高俅又奏请徽宗赐宋江御酒，暗中在酒里加入慢性毒药。天使送御酒到楚州，当即令宋江饮下。宋江饮后觉腹内疼痛，心知中计。他想自己死后李逵肯定要聚众造反，坏了自己清名，便派人去请李逵。
李逵立即赶来楚州。宋江要李逵喝了御酒后才说∶“兄弟，前日朝廷差人送来有毒御酒给我喝了，我死后怕你造反，坏了梁山泊忠义之名，所以请你来也喝了毒酒，你别怪我。”
说罢泪如雨下。
李逵听了垂泪道∶“罢、罢、罢！生时服侍哥哥，死后也在哥哥部下做个小鬼！”宋江和李逵不久毒发身死，二人都埋葬在楚州南门外。
吴用在任上经常想念宋江。一天夜晚，他神情恍惚，梦见宋江、李逵二人扯住他的衣服哭诉∶“我俩被御酒害死，葬于楚州南门外，请军师亲来看视。”吴用醒来，不禁泪流满面，立即前往楚州。
吴用来到楚州，果然宋江、李逵皆死。他到南门外找到二人坟墓，祭奠后哭道∶“吴用本是村中学究，始随晁盖，后遇仁兄才得坐享荣华。今兄既死，吴用无以报答，愿与仁兄同归九泉之下。”
吴用在林中正欲自缢，忽见花荣来到坟前。吴用问花荣何以来此，花荣说宋江托梦叫小弟来此看视。二人都说现在奸臣当道，不如同赴九泉，追随宋江，留得清名于世，于是哭了一场，双双缢死树上。
徽宗听说宋江因饮御酒而死，追查无着，便据宿太尉所奏，亲书圣旨，敕封宋江为忠烈义济灵应侯，赐钱于梁山泊，建造庙宇祠堂，妆塑宋江等殁于王事者将佐神像，亲书“靖忠之庙”，永载功勋。
楚州人民悼念宋江，在南门外宋江坟墓处修建大殿，加设两廊，在正殿妆塑神像三十六员，两廊妆塑神像七十二员，年年祭祀不绝。