第一节　烷基化反应基础知识介绍

把烃基引入有机化合物分子中碳、氮、氧等原子上的反应称为烷基化反应，又叫烃化反应。所引入的烃基可以是烷基、烯基、芳基等。其中以引入烷基（如甲基、乙基、异丙基等）最为重要。广义的烷基化反应还应包括引入各种连有官能团的烃基，如—CH2COOH、—CH2OH、—CH2Cl、—CH2CH2Cl等。

烃基化反应在精细有机合成中占有非常重要的地位，应用也非常广泛，经其合成的产品涉及多个领域，最早的烷基化是芳烃在催化剂的作用下，用卤代烃、烯烃等烷基化试剂直接将烷基引入到芳环的碳原子上，即所谓C-烷基化，运用傅-克烷基化得以实现。利用该反应所合成的苯乙烯、乙苯、异丙苯、十二烷基苯等烃基苯，是塑料、医药、溶剂、合成洗涤剂的重要原料；通过烷基化反应合成的醚类、烷基胺是极为主要的有机合成中间体，有些烷基化产品本身就是药物、染料、香料、催化剂、表面活性剂等功能性产品。如环氧化物烷基化（O-烷基化）可制得重要的聚乙二醇型非离子型表面活性剂，采用卤代烃烷基化试剂进行胺或氨的烷基化（N-烷基化）合成的季铵盐是重要的阳离子型表面活性剂、相转移催化剂、杀菌剂等。

例如，烷基酚聚氧乙烯醚是用途极为广泛的非离子表面活性剂（TX-10、OP-10），其可由C-烷基化及O-烷基化反应得以实现：

又如，消毒防腐剂度米芬的合成，也采用了烷基化反应：

一、烷基化反应的类型

精细有机合成中经烷基化反应可将不同的烷基引入到结构不同的化合物分子中，所得到的烷基化产物种类与数量众多，结构繁简不一，但从反应的结果来看，它们都是由通过下述三类反应来制备的。

1. C-烷基化反应

在催化剂作用下向芳环的碳原子上引入烷基，得到取代烷基芳烃的反应。如烷基苯的制备反应：

2. N-烷基化反应

向氨或胺类（脂肪胺、芳香胺）氨基中的氮原子上引入烷基，生成烷基取代胺类（伯胺、仲胺、叔胺、季胺）的反应。如N，N-二甲基苯胺的制备反应：

3. O-烷基化反应

向醇羟基或酚羟基的氧原子上引入烷基，生成醚类化合物的反应。如壬基酚聚氧乙烯醚的制备：

二、芳环上的C-烷基化反应

芳环上的C-烷基化反应是在催化剂作用下直接向芳环碳原子上引入烷基的反应。这类反应最初是在1877年由法国巴黎大学化学家Friedel和美国化学家Crafts两人共同发现的，故也称为傅-克（Friedel-Crafts）反应，利用这类烷基化反应可以合成一系列烷基取代芳烃，其在精细有机合成中有着重要意义。

1.烷基化试剂

C-烷基化试剂主要有卤代烷、烯烃、醇类以及醛、酮类等。

（1）卤代烷

卤代烷（R—X）是常用的烷基化试剂，不同的卤素原子以及不同的烷基结构，对卤代烷的烷基化反应影响很大。当卤代烷中烷基相同而卤素原子不同时，其反应活性次序为：

RI>RBr>RCl

当卤代烃中卤素原子相同，而烷基不同时，反应活性次序为：

当然，并不是所有的卤代烃都能进行烷基化反应，卤代芳烃（如氯苯、溴苯等）由于连接在芳环上的卤原子受到共轭效应稳定作用的影响，反应活性较低，不能进行烷基化反应。

（2）烯烃

烯烃是另一类常用的烷基化试剂。由于烯烃是各类烷基化试剂中合成成本最低、来源最广的原料，故广泛应用于芳烃、芳胺和酚类的C-烷基化。常用的烯烃有：乙烯、丙烯、异丁烯，以及一些长链α-烯烃。它们是合成乙苯、异丙苯、长链烷基苯等产品最合理的烷基化试剂。

（3）醇、醛和酮

它们都是较弱的烷基化试剂。醛、酮常用于二芳基或三芳基甲烷衍生物的制取。醇类和卤代烷除在活性上有差别外，都特别适合小吨位的精细化学品生产。常在引入较为复杂的烷基时使用。

2.催化剂

芳香族化合物的C-烷基化反应最初用的催化剂是三氯化铝。后来，研究证明，其他许多路易斯酸、质子酸具有良好的烷基化催化能力。目前，工业上使用的主要就是路易斯酸和质子酸这两大类催化剂。

（1）路易斯酸

主要是金属卤化物，其中常用的是AlCl3。其他的金属卤化物催化活性如下：

AlCl3>FeCl3>SbCl5>SnCl4>BF3>TiCl4>ZnCl2

路易斯酸催化剂分子的共同特点是都有一个缺电子的中心原子。如AlCl3分子中的铝原子只有6个外层电子，能够接受电子形成带负电荷的碱性试剂，同时也是活泼的亲核质点。

无水三氯化铝是傅-克烷基化反应中使用最广泛的催化剂，它是由金属铝或氧化铝和焦炭在高温下与氯气作用制得的。为使用方便，常制成粉状或颗粒状固体。其熔点为192℃，但在180℃时就开始升华。无水三氯化铝能溶于液态卤代烷中，使卤代烷生成烷基正离子（R+），也能溶于许多供电子型溶剂中形成配合物，此类溶剂有SO2、CS2、硝基苯、二氯乙烷等。

工业上生产烷基苯时，催化剂常用AlCl3-HCl配合物溶液，它由无水三氯化铝、多烷基苯和微量水配制而成，因其颜色较深，俗称“红油”。它不溶于烷基化生成物，反应后经分离可循环使用。使用这种催化剂比直接使用三氯化铝要好，副反应少、易回收。非常适合大规模连续烷基化生产工业过程。只要不断补充少量三氯化铝就能保持稳定的催化活性。

用卤代烃作烷化剂时，也可以直接用金属铝作催化剂，因为在烷基化反应中生成的氯化氢能与金属铝作用生成三氯化铝配合物。因此，在分批操作时常用铝丝；在连续操作时用铝锭或铝球。

无水三氯化铝能与氯化钠形成复盐，如AlCl3·NaCl，其熔点为185℃，在140℃开始流体化。若需要较高的温度（140～250℃）而又无合适的溶剂时，可使用这样的复盐，它既是催化剂又是反应介质。

采用无水三氯化铝作催化剂的优点是价廉易得、催化活性好；缺点是有大量的铝盐废液产生，有时由于副反应的发生而不适合活泼芳烃（酚类、胺类）的烷基化。

无水三氯化铝具有很强的吸水性，遇水会立即分解放出氯化氢和大量的热，严重时甚至会引起爆炸。遇空气时也会吸收空气中的水分而分解，并放出氯化氢，同时结块并失去催化活性。

AlCl3+3H2OAl（OH）3+3HCl

因此，无水三氯化铝应装在隔绝空气和耐腐蚀的密封容器中，使用时也要注意保持干燥，并要求其他原料和溶剂以及反应容器都是干燥无水的。

（2）质子酸

其中主要是氢氟酸、硫酸和磷酸，其催化活性次序如下：

HF>H2SO4>P2O5>H3PO4、阳离子交换树脂

无水氟化氢的活性很高，常温下就能使烯烃和苯发生反应。氟化氢沸点为19.5℃，与有机物的相溶性较差，所以烷基化时需要注意扩大相接触面积。反应后氟化氢可与有机物分层而回收。残留在有机物中的少量氟化氢可以加热蒸出。这样便可以使氟化氢循环利用，消耗损失较小。采用氟化氢作催化剂，不易引起副反应。因此，当使用其他催化剂伴有副反应时，改用氟化氢会取得较好的效果。但氟化氢遇水后具有强腐蚀性，其价格较贵，因而限制了它的应用。目前在工业上主要用于十二烷基苯的合成。

以烯烃、醇、醛和酮为烷基化试剂时，广泛应用硫酸作为催化剂。采用硫酸作催化剂时，必须特别注意选择适宜的硫酸浓度。因为当硫酸浓度选择不当时，可能会发生芳烃的磺化、烷化剂聚合、酯化、脱水和氧化等副反应。例如，对于丙烯要用90%以上的硫酸，乙烯要用98%的硫酸，即便如此，这种浓度的硫酸也足以引起苯和烷基苯的磺化反应，因此苯用乙烯进行乙基化时不能采用硫酸作催化剂。

磷酸是较缓和的催化剂，无水磷酸（H3PO4）在高温时能脱水变成焦磷酸。

2H3PO4 H4P2O7+H2O

工业上使用的磷酸催化剂多是将磷酸沉积在硅藻土、硅胶或沸石载体上，制成固体磷酸催化剂，常用于烯烃的气相催化烷基化。由于磷酸的价格比三氯化铝、硫酸贵得多，因此限制了磷酸的广泛应用。

阳离子交换树脂也可以作为烷基化反应的催化剂，其中最重要的是苯乙烯﹣二乙烯基苯共聚物的磺化物。它是烯烃、卤烷或醇进行苯酚烷基化反应的有效催化剂。优点是副反应少，阳离子交换树脂通常不与任何反应物或产物形成配合物，所以反应后可用过滤的方法回收，再循环使用；缺点是使用温度不高，芳烃类有机物能使阳离子交换树脂发生溶胀，且树脂催化剂一旦失活后难以再生。

此外，还有一些其他类型的催化剂，如酸性氧化物、分子筛、有机铝等。酸性氧化物如SiO2-Al2O3也可以作为烷基化催化剂。烷基铝是用烯烃作烷基化试剂时的一种催化剂，其中铝原子是缺电子的，对于它的催化作用还不十分清楚。酚铝[Al（OC6H5）3]是苯酚邻位烷基化的催化剂，它是由铝屑在苯酚中加热而制得的。苯胺铝[Al（NHC6H5）3]是苯胺邻位烷基化催化剂，是由铝屑在苯胺中加热而制得的。此外，也可以用脂肪族的烷基铝（R3Al）或烷基氯化铝（AlR2Cl）作催化剂，但其中的烷基必须要与引入的烷基相同。

3. C-烷基化反应历程

芳环上的烷基化反应都属于亲电取代反应。催化剂大多是路易斯酸、质子酸或酸性氧化物，催化剂的作用是使烷化剂强烈极化，以转变成为活泼的亲电质点。

（1）用烯烃烷基化的反应历程

烯烃常用质子酸进行催化，质子先加成到烯烃分子上形成活泼的亲核质点——碳正离子：

用三氯化铝作催化剂时，还必须有少量助催化剂HCl存在，AlCl3先与HCl作用生成配合物，该配合物与烯烃反应形成活泼的碳正离子：

活泼碳正离子与芳烃形成σ配合物，再进一步脱去质子生成芳烃的取代产物烷基苯：

在上述亲电质点（碳正离子）的形成过程中，H+总是加到含氢原子较少的烯烃碳原子上，遵循马尔可夫尼可夫规则，以得到稳定的碳正离子。

（2）用卤烷烷化的反应历程

路易斯酸催化剂三氯化铝能使卤烷极化，形成分子配合物、离子配合物或离子对三种形式：

以何种形式参加后继反应主要视卤代烃结构。我们知道碳正离子的稳定性顺序为：

因此，伯卤代烷不易形成碳正离子，一般以分子配合物形式参与反应；而在叔卤代烷、烯丙基卤、苄基卤分子中，因存在σ-π超共轭效应或p-π共轭效应，比较容易生成稳定的碳正离子，常以离子对的形式参与反应。仲卤代烷则常以离子配合物的形式参与反应。

（3）用醇烷基化的反应历程

当以质子酸作催化剂时，醇先被质子化，然后解离为烷基正离子和水。

如用无水三氯化铝作为催化剂，则因醇烷基化生成的水会分解三氯化铝，所以需要用与醇等摩尔量的催化剂三氯化铝催化反应。

烷基化反应的活泼质点是按下列途径生成的。

（4）用醛烷基化、酮烷基化的反应历程

对于此类反应，催化剂常用质子酸。醛、酮首先被质子化得到活泼亲电质点，与芳烃加成得产物醇；其产物醇再按醇烷基化的反应历程与芳烃反应，得到二芳基甲烷类产物。

4.芳环上C-烷基化反应的特点

C-烷基化反应既是连串反应又是可逆反应，而且引入烷基正离子会发生重排，生成更为稳定的碳正离子，使生成的烷基苯趋于支链化。这是芳环上C-烷基化反应的三个特征。

（1）C-烷基化反应是连串反应

由于烷基是供电子基团，芳环上引入烷基后因电子云密度增加而比原先的芳烃反应物更加活泼，有利于其进一步与烷基化试剂反应生成二取代烷基芳烃，甚至生成多烷基芳烃。但随着烷基数目增多，空间效应会阻止烷基的进一步引入，使反应速率降低。因此，连串反应的速率是加快还是减慢，视两种效应的相对强弱而定，且与所用催化剂有关。一般说来，单烷基苯的烷基化速率比苯快，当苯环上取代基的数目逐步增多时，空间效应的影响就会显现出来，实际上，四元以上取代烷基苯的生成是很少的。为了控制烷基苯和多烷基苯的生成量，必选择适宜的反应条件和催化剂。其中最重要的方法是控制反应原料和烷基化试剂的摩尔比，实际生产中常使苯过量较多，反应后再将苯加以回收，循环使用。

（2）C-烷基化反应是可逆反应

烷基苯在强酸催化剂存在下能发生烷基的歧化和转移，即苯环上的烷基可以从一个苯环上转移到另一个苯环上，或从一个位置转移到另一个位置上，如：

当苯量不足时，有利于二烷基或多烷基苯的生成；苯过量时，则有利于发生烷基转移，使多烷基苯向单烷基苯转化。因此，在制备单烷基苯时，可利用这一特点使副产物多烷基苯减少，并增加单烷基苯的总收率。

C-烷基化反应的可逆性也可由烷基的给电子特性加以解释。给电子的烷基连于苯环，使芳环上的电子云密度增加，特别是与烷基相连的那个芳环碳原子上的电子云密度增加更多，H+进攻此位置比较易容，转化为σ配合物，其可进一步脱除R+而转变为起始反应物。

（3）烷基正离子能发生重排

C-烷基化反应中的亲电质点烷基正离子会重排成较稳定的碳正离子。如用正丙基氯在无水三氯化铝作催化剂时与苯反应，得到的正丙苯只有30%，而异丙苯却高达70%。这是因为反应过程中生成的CH3CH2CH2 +会发生重排形成更加稳定的CH3CH+CH3。

因此，上述烷基化反应生成的是两者的混合物。

当用碳链更长的卤代烃或烯烃与苯进行烷基化反应时，烷基正离子的重排现象更加突出，生成的产物异构体种类也增多，但支链烷基苯的趋势不变。

5. C-烷基化方法

（1）烯烃作烷基化试剂的C-烷基化法

在C-烷基化反应中，烯烃是最便宜和活泼的烷化剂，被广泛应用于芳烃（芳胺、酚类）的C-烷基化反应上，常用的烯烃有乙烯、丙烯以及长链α-烯烃，用于大规模地工业化生产乙苯、异丙苯和高级烷基苯。由于烯烃反应活性较高，在发生C-烷基化反应的同时，还会发生聚合、异构化和成脂等副反应，因此，在烷基化时应控制好反应条件，以减少副反应的发生。工业上广泛采用的烷基化方法有液相法和气相法两类。液相法的特点是，用液态催化剂、液态苯和气相（乙烯、丙烯）或液相烷化剂在反应器内完成C-烷基化反应；气相法的特点是，使用气态苯和气态烷化剂，在一定的温度和压力条件下，通过固体酸催化剂，在反应器内完成C-烷基化反应。液相法所用的催化剂是路易斯酸和质子酸；气相法所用的催化剂为磷酸-硅藻土、BF3-γ-Al2O3等。

（2）卤代烷作烷基化试剂的C-烷基化法

卤代烷是活泼的C-烷基化试剂，工业上常使用的是氯代烷。如苯系物与氯代高级烷烃在三氯化铝催化下可得到高级烷基苯。此类反应常采用液相法，与用烯烃作为烷基化试剂不同，在生成烷基芳烃的同时，反应会放出氯化氢。工业上利用这一点，将铝锭或铝球放入烷基化塔内，就地生成催化剂三氯化铝，而不再直接使用价格较高的无水三氯化铝。由于水分会分解破坏三氯化铝或配合物催化剂，不仅铝锭消耗量大，还易造成管道堵塞，出现生产事故，因此，进入烷基化塔的氯烷和苯都要预先经过干燥处理。将处理后的氯烷和苯按摩尔比为1∶5的比例从底部送入烷基化塔（2～3只串联），在55～70℃完成反应。烷基化液由塔顶上部溢流出塔，经冷却和静置分层，配合物催化剂送回烷基化塔内，烷基化液夹带的少量催化剂经洗涤、脱苯和精馏，才能得到合乎要求的精制烷基苯。反应生成的大量氯化氢由烷基化塔顶部经石墨冷却器回收苯后排至氯化氢吸收系统制成盐酸。因反应系统中有微量水存在，其腐蚀性极强，所流经的管道和设备均应作防腐处理，一般采用搪瓷、搪玻璃或其他耐腐蚀材料衬里。为防止氯化氢气体外逸，相关设备可以在微负压条件下进行操作。

（3）醇、醛和酮作烷基化试剂的C-烷基化法

它们均是反应能力相对较弱的烷基化试剂，仅使用于活泼芳烃的C-烷基化。如苯、萘、酚和芳胺等，常用催化剂有路易斯酸和质子酸，如三氯化铝、氯化锌、硫酸、磷酸。用醇、醛、酮等烷化剂进行C-烷基化反应时，其共同特点是均有水生成。

在酸性条件下，用醇对芳胺进行基烷化时，如果条件温和，则烷基首先取代氮原子上的氢原子，发生N-烷基化反应。

若将反应温度升高，则氮原子上的烷基将转移到芳环的碳原子上，并主要生成对位烷基芳胺。

萘与正丁醇和发烟硫酸可以同时发生C-烷基化和磺化反应。

生成的二丁基萘磺酸即为渗透剂BX，俗称拉开粉，为纺织印染工业中大量使用的渗透剂，还可以在合成橡胶生产中用作乳化剂。

用脂肪醛和芳烃衍生物进行的C-烷基化反应可制得对称的二芳基甲烷衍生物。如过量苯胺与甲醛在浓盐酸中反应，可制得4，4'-二氨基-二苯甲烷。

该产品是合成偶氮染料的重氮组分，又是制造压敏染料的中间体，还可以作为聚氨酯树脂的单体。

2-萘磺酸在稀硫酸中与甲醛反应，其产物为扩散剂N，是重要的纺织印染助剂。

用芳醛与活泼的芳烃衍生物进行烷基化反应，可制得三芳基甲烷衍生物。

苯酚与丙酮在酸催化下，得到2，2-双（对羟基苯基）丙烷，俗称双酚A。

产物双酚A是制备新型高分子材料环氧树脂、聚碳酸酯以及聚砜等的主要原料，也可以用于涂料、抗氧化剂和增塑剂等的制备，用途非常广泛。

工业上常用硫酸、盐酸或阳离子交换树脂为催化剂完成此类反应。前两种无机酸虽然催化反应活性很高，但对设备腐蚀严重，且产生大量含酸、酚的废水，污染极大。阳离子交换树脂法则具有处理简单、腐蚀性小、环保经济的特点，同时对设备材质要求低。而树脂还有可以重复使用、寿命较长等优点。

三、N-烷基化反应

（1）醇和醚作烷基化试剂的N-烷基化法

用醇和醚作烷基化试剂时，其烷基化能力较弱，所以反应需要在较强烈的条件下才能进行。但某些低级醇（甲醇、乙醇）因价廉易得、供应量大，工业上常用其作为活泼胺类的烷化剂。

醇烷基化常用强酸（浓硫酸）作催化剂。其催化作用是将醇质子化，进而脱水得到活泼的烷基正离子R+。R+与胺氮原子上的孤对电子形成中间配合物，中间配合物脱去质子形成产物。

可见胺类用醇烷化是一个亲电取代反应。胺的碱性越强，反应越易进行。因烷基是供电子基团，烷基的引入会使胺的活性提高，所以N-烷基化反应是连串反应，同时又是可逆反应。对于芳胺，环上带有供电子基时，芳胺易发生烷基化；而环上带有吸电子基时，烷基化反应较难进行。由此可知，N-烷基化产物是伯胺、仲胺和叔胺的混合物。综上所述，要得到目的产物必须采用适宜的N-烷基化方法。

苯胺进行甲基化时，若目的产物是一烷基化的仲胺，则醇的用量仅稍大于理论值；若目的产物是二烷基化的叔胺，则醇的用量约为理论值的140%～160%。即使如此，在制备仲胺时，得到的仍然是伯胺、仲胺和叔胺的混合物。用醇烷化时，1mol胺用强酸催化剂0.05～0.3mol，反应温度约为200℃，不宜过高，否则有利于芳环上的C-烷基化反应。

苯胺甲基化反应完毕后，物料用氢氧化钠中和，分出N，N-二甲基苯胺油层。再从剩余水层中蒸出过量甲醇，然后再在170～180℃、压力0.8～1.0MPa下使季铵碱水解转化为叔胺。

胺类用醇进行烷基化除了上述方法外，对易于汽化的醇和胺，反应还可以用气相方法，一般是使胺和醇的蒸气在280～500℃左右的高温下，通过氧化物催化剂（如Al2O3、TiO2、SiO2等）。例如，工业上大规模生产甲胺就是由氨和甲醇气相烷基化反应制得的。

烷基化反应并不停留在一甲胺阶段，同时还得到二甲胺、三甲胺的混合物。其中二甲胺的用途最广，一甲胺需求量次之。为了减少三甲胺的生成，烷基化反应时，一般取氨与甲醇的摩尔比大于1，使氨过量，再加适量的水和循环三甲胺（可与水进行逆向分解反应），使烷基化反应向一烷基化和二烷基化转移。例如，在500℃，NH3∶CH3OH=2.4∶1（摩尔比），反应后的产物组成为一甲胺54%、二甲胺26%、三甲胺20%。工业上三种甲胺的产品是浓度为40%的水溶液。一甲胺和二甲胺为制造医药、农药、染料、炸药、表面活性剂、橡胶硫化促进剂和溶剂等的原料。三甲胺可用于制造离子交换树脂、饲料添加剂及植物激素等。

甲醚是合成甲醇时的副产品，也可以用作烷基化试剂，其反应式如下：

该烷基化反应可在气相中进行。使用醚类烷化剂的优点是反应温度可以较使用醇类的低。

（2）卤代烷作烷基化试剂的N-烷基化法

卤代烷作N-烷基化的烷基化试剂时，反应活性较醇要强。当需要引入长碳链的烷基时，由于醇类的反应活性随碳链的增长而减弱，此时则需要使用卤代烷作为烷基化试剂。此外，对于活泼性较低的胺类，如芳胺的磺酸或硝基衍生物，为提高反应活性，也要求采用卤烷作为烷基化试剂。卤代烷的活性次序为：RI>RBr>RCl；脂肪族>芳香族；短链>长链。

用卤代烷进行的N-烷基化反应是不可逆的，因反应中有氯化氢气体放出。此外，反应放出的氯化氢会与胺反应生成盐，铵盐失去了氮原子上的孤电子对，N-烷基化反应则难以进行。工业上为了使反应顺利进行，常向反应系统中加入一定量的碱（如氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钙等）作为缚酸剂用以中和卤化氢。

卤代烷的烷基化反应可以在水介质中进行，若卤代烷的沸点较低（一氯甲烷、溴乙烷），反应要在高压釜中进行。烷基化反应生成的大多为仲胺和叔胺的混合物，为了制备仲胺，则必须使用大为过量的伯胺，以抑制叔胺的生成。有时还需要用特殊的方法来抑制二烷化副反应。例如：由苯胺与氯乙酸制苯基氨基乙酸时，除了要使用不足量的氯乙酸外，在水介质中还要加入氢氧化亚铁，使苯基氨基乙酸以亚铁盐形式析出，以避免进一步二烷基化。然后将亚铁盐滤饼用氢氧化钠水溶液处理，使之转变成可溶性钠盐。

C6H5NH2+2ClCH2OOH+Fe（OH）2+2NaOH（C6H5NHCH2COO）2Fe↓+2NaCl+2H2O

制备N，N-二乙基芳胺可使用定量的苯胺和氯乙烷，加入到装有氢氧化钠溶液的高压釜中，升温至120℃，当压力为1.2MPa时，靠反应热可自行升温至210～230℃、压力4.5～5.5MPa，反应3h，即可完成烷基化反应。

长链卤代烃与胺类反应也能制取仲胺、叔胺。如用长碳链氯代烷可使二甲胺烷基化，制得叔胺。

反应生成的卤化氢可用氢氧化钠中和。

（3）酯作烷基化试剂的N-烷基化法

硫酸酯、磷酸酯和芳磺酸酯都是活性很强的烷基化试剂，其沸点较高，反应可在常压下进行。因酯类价格比醇类和卤代烷都要高，所以实际应用受到限制。硫酸酯与胺类烷基化反应通式如下：

R'NH2+ROSO2ORR'NHR+ROSO2H

R'NH2+ROSO2ONaR'NHR+NaHSO4

硫酸中性酯易给出其所含的第一个烷基，而给出第二个烷基则较为困难。常用的试剂是硫酸二甲酯，但其毒性极大，可通过呼吸道及皮肤进入人体，使用时应当格外小心。用硫酸酯烷化时，常需要加碱中和生成的酸，以便提高其给出烷基正离子的能力。例如用对甲苯胺与硫酸二甲酯于50～60℃时，在碳酸钠、硫酸钠和少量水存在下，可生成N，N-二甲基对甲苯胺，收率可达95%。此外，用磷酸酯与芳胺反应也可以提高收率，高纯度地得到N，N-二烷基芳胺，反应式如下：

3ArNH2+2（RO）3PO3ArNR2+2H3PO4

芳磺酸酯作为强烷基化试剂也可以发生类似的反应：

ArNH2+ROSO2OAr'ArNHR+Ar'SO3H

（4）环氧乙烷作烷基化试剂的N-烷基化法

环氧乙烷是一种活性很强的烷基化试剂，其分子具有三元环结构，环内张力较大，非常容易开环，易与胺类发生加成反应得到含有羟乙基的产物。例如：芳胺与环氧乙烷发生加成反应，生成N-（β-羟乙基）芳胺，若再与一分子环氧乙烷作用，可进一步得到叔胺。

当环氧乙烷与苯胺的摩尔比为0.5∶1，反应温度为65～70℃，并加入少量水时，生成的主要产物是N-（β-羟乙基）苯胺。如果使用稍大于2mol的环氧乙烷，并在120～140℃和0.5～0.6MPa压力下进行反应，则得到的主要是N，N-二（β-羟乙基）苯胺。

环氧乙烷活性较高，易与含活泼氢的化合物（如：水、醇、氨、胺、酚及羧酸等）发生加成反应，碱性和酸性催化剂均能加速此类反应。例如，N，N-二（β-羟乙基）芳胺与过量的环氧乙烷反应，将生成N，N-二（β-羟乙基）芳胺衍生物。

氨或脂肪胺和环氧乙烷也能发生加成烷基化反应，例如制备乙醇胺类化合物。

产物为三种乙醇胺的混合物。反应时先将25%的氨水送入烷基化反应器，然后缓慢通入汽化的环氧乙烷，反应温度为35～45℃，反应后期，升温至110℃以蒸除过量的氨，然后经脱水、减压蒸馏，收集不同沸程的三种乙醇胺产品。

乙醇胺是重要的精细化工原料，它们的脂肪酸脂可制成合成洗涤剂，乙醇胺也可用于净化多种工业气体，脱除气体中的酸性杂质（如SO2、CO2等）。乙醇胺碱性较弱，常用来配制肥皂、油膏等化妆品。此外，乙醇胺也常用于杂环化合物的合成。

环氧乙烷的沸点较低（10.7℃），其蒸气与空气的爆炸极限很宽（空气体积分数3%～98%），所以，在通环氧乙烷之前，务必用惰性气体置换出反应器里的空气，以确保生产安全。

（5）烯烃衍生物作烷基化试剂的N-烷基化法

烯烃衍生物与胺类也可以发生N-烷基化反应，此反应是通过烯烃衍生物中的碳-碳双键与氨基中的氢加成而完成的。常用的烯烃衍生物有丙烯腈和丙烯酸酯，其分别向胺类氮原子上引入氰乙基和羧酸酯基。

其产物均为合成染料、表面活性剂和医药的重要中间体。

丙烯腈与胺类反应时，常要加入少量酸性催化剂。由于丙烯腈易发生聚合反应，还需要加入少量阻聚剂（对苯二酚）。例如，苯胺与丙烯腈反应，其摩尔比为1∶1.6时，在少量盐酸催化下，在水介质中回流，进行N-烷基化反应，主要生成N-（β-氰乙基）苯胺；它们的摩尔比为1∶2.4，反应温度为130～150℃时，则主要生成N，N-二（β-氰乙基）芳胺。

CH3（CH2）17NH2+2CH2O+2HCOOHCH3（CH2）17N（CH3）2+2CO2+2H2O

当丙烯腈和丙烯酸酯分子中含有较强吸电子基团—CN、—COOR时，会使其分子中β-碳原子上带部分正电荷，从而有利于与胺类发生亲电加成，生成N-烷基取代产物。

与卤烷、环氧乙烷和硫酸酯相比，烯烃衍生物的烷化能力较弱。为提高反应活性，常需加入酸性催化剂或碱性催化剂。酸性催化剂有乙酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸等；碱性催化剂有三甲胺、三乙胺、吡啶等。需要指出的是，丙烯酸酯类的烷基化能力较丙烯腈为弱，故其反应时需要更高的反应条件。胺类与烯烃衍生物的加成反应是一个连串反应。

（6）醛或酮作烷基化试剂的N-烷基化法

醛或酮可与胺类发生缩合-还原型N-烷基化反应，其通式如下：

反应最初生成的是伯胺，如果醛、酮过量则可相续得到仲胺、叔胺。在缩合-还原型N-烷基化反应中应用最多的是甲醛水溶液。例如，脂肪族十八胺用甲醛和甲酸与之反应可以生成N，N-二甲基十八烷胺。

CH3（CH2）17NH2+2CH2O+2HCOOHCH3（CH2）17N（CH3）2+2CO2+2H2O

反应在常压液相条件下进行。脂肪胺先溶于乙醇中，再加入甲酸水溶液，升温至50～60℃，缓慢加入甲醛水溶液，再加热至80℃，反应完毕后，产物经中和至强碱性，静置分层，分出粗胺层，再经减压蒸馏得叔胺。此法的优点是反应条件温和，易控制操作；缺点是需消耗大量甲酸，且对设备有腐蚀性。也可以在雷尼镍存在下，用氢代替甲酸完成反应，但这种加氢还原工艺需要采用耐压设备。上述方法合成的含有长碳链的脂肪族叔胺是表面活性剂、纺织助剂等的重要中间体。

四、O-烷基化反应

醇羟基或酚羟基中的氢被烷基所取代生成醚类化合物的反应称为O-烷基化反应。反应常用的O-烷基化试剂有活泼性较高的卤代烷、酯、环氧乙烷等，也有活泼性较低的醇。O-烷基化反应是亲电取代反应，能使羟基氧原子上电子云密度升高的结构，其反应活性也高；相反，使羟基氧原子上电子云密度降低的结构，其反应活性也低。可见，醇羟基的反应活性通常较酚羟基的高。因酚羟基不够活泼，所以需要使用活泼烷基化试剂，只有很少情况会使用醇类烷化剂。

1.卤代烷作烷基化试剂的O-烷基化法

此类反应非常容易进行，一般只要先将酚溶解于过量的氢氧化钠水溶液中，使之形成酚钠盐，然后在适中的温度下加入适量的卤代烷，即可得到收率很高的产物。但当使用沸点较低的卤代烷进行烷基化时，则需要在高压釜中进行反应。例如，在高压釜中加入氢氧化钠水溶液和对苯二酚：压入氯代甲烷（沸点-23.7℃）气体，密封，逐渐升温至120℃，压力在0.39～0.59MPa之间，保温3h，直到压力下降至0.22～0.24MPa之间为止。处理后，产品对苯二甲醚的收率可达83%。反应式如下：

在O-甲基化时，为避免使用高压釜或为使反应在温和条件下进行，常改用碘甲烷（沸点42.5℃）或硫酸二甲酯作为烷基化试剂。

2.酯作烷基化试剂的O-烷基化法

硫酸酯及磺酸酯均是活泼性较高的烷化剂。它们的共同优点是沸点高，因而可在高温、常压下进行反应；缺点是价格较高。但对于产量小、价值高的产品常采用此类烷基化方法进行生产。特别是硫酸二甲酯的应用最为广泛。例如，在碱性催化剂存在下，硫酸酯与酚、醇在室温下能顺利进行反应，并以很高的产率生成醚。

用硫酸二乙酯作烷基化试剂时，可不需要碱催化剂；且醇、酚分子中含有羰基、氰基、羟基及硝基时，对反应均不会产生不良影响。

除上述硫酸酯和磺酸酯等无机酸酯外，还可以用原甲酸酯、草酸二烷酯、羧酸酯（有机酸酯）等作烷基化试剂。例如：

3.环氧乙烷作烷基化试剂的O-烷基化法

醇或酚用环氧乙烷的O-烷基化是在醇羟基或酚羟基的氧原子上引入羟乙基。这类反应可在酸或碱催化剂作用下完成。但生成的产物往往不同。

由低碳醇（C1～C6）与环氧乙烷作用可生成各种乙二醇醚，这些产品都是重要的溶剂。可根据市场需求调整醇和环氧乙烷的摩尔比来控制产物组成。反应常用的催化剂是：BF3-乙醚或烷基铝。

高级脂肪醇或烷基酚与环氧乙烷加成可生成聚醚类产物，它们均是重要的非离子表面活性剂，反应一般用碱催化。由于各种羟乙基化产品的沸点都很高，不宜用减压蒸馏法分离，因此，为保证产品质量、控制产品的分子量分布在适当范围，就必须优选反应条件。例如，用十二醇为原料，通过控制环氧乙烷的用量可以控制聚合度为20～22的聚醚生成。产品是一种优良的非离子型表面活性剂，商品名为乳化剂O或均染剂O。

将辛基酚与其质量分数为1%的氢氧化钠水溶液混合，真空脱水，氮气置换，于160～180℃通入环氧乙烷，经中和、漂白处理，得到聚醚产品。其商品名为OP型乳化剂。

五、相转移烷基化反应

在烷基化反应中，除了芳环上的C-烷基化反应是亲电取代反应外，N-烷基化、O-烷基化反应在反应机理上均属于亲核取代反应。亲核取代反应首先要求亲核试剂（NuH）中的活泼氢原子与碱性试剂作用以形成相应的负离子（Nu-），随后，向烃化剂作亲核进攻。为避免发生酸碱平衡而使Nu-浓度降低，大多数反应要求在无水条件下进行，但当采用无水的质子极性溶剂时，其能与Nu-发生溶剂化，使Nu-活性降低。若采用非质子极性溶剂，虽然能克服溶剂化，使Nu-活性提高，但这些溶剂的使用存在价格高、毒性大、不易回收、后处理烦琐及环境污染等问题。相转移催化烷基化技术则能很好地解决这些问题。相转移催化烷基化技术有以下优点：既可克服溶剂化反应、不需要无水操作，又可以取得如同采用非质子极性溶剂的效果；通常后处理较为简便、容易；也可以用金属氢氧化物水溶液代替醇钠、氨基钠、氢化钠或金属钠，这在工业生成上是非常有利的，它可降低反应温度、改变反应选择性，通过抑制剂反应来提高收率。下面将简要介绍相转移催化烷基化技术。

1.相转移催化C-烷基化

由于碳负离子的烷基化在合成中起到很重要的作用，因此，它是C-烷基化反应中研究最早和最多的反应之一。例如，乙腈在季铵盐催化下进行烷基化反应。

又如：醛、酮类化合物采用相转移催化剂，可以顺利地进行α-碳的烷基化反应。

合成抗癫痫药物并戊酸钠时，可采用TBAB[注]催化进行C-烷基化反应。

2.相转移催化N-烷基化

吲哚和溴苄在季铵盐的催化下，可以高收率的得到N-苄基化产物。

此反应在无相转移催化剂存在时不能进行。

抗精神病药氯丙嗪的合成也采用了相转移催化反应。

1，8-萘内酰亚胺，因分子中羰基的吸电子效应，使氮原子上的氢具有一定的酸性，很难N-烷基化，即使在非质子极性溶剂中或是在含吡啶的碱性溶剂中反应速率也很慢，且收率很低。但1，8-萘内酰亚胺易与氢氧化钠或碳酸钠形成钠盐。

它易被相转移催化剂萃取到有机相中，而在温和的条件下与溴乙烷或氯苄反应。若用氯丙腈为烷基化剂，为避免其水解，需要使用无水碳酸钠，并选择使用能使钠离子溶剂化的溶剂（如N-甲基-2-吡咯烷酮），以利于1，8-萘内酰亚胺负离子被季铵正离子带入有机相而发生固液相转移催化反应。

3.相转移催化O-烷基化

在碱性溶液中正丁醇用氯化苄O-烷基化，相转移催化剂的使用与否，导致反应收率相差很大。

活性较低的醇不能直接与硫酸二甲酯反应得到醚，使用醇钠也较困难，加入相转移催化剂反应则可顺利完成。

相转移烃化用于酚类O-烷基化，也有良好的效果。例如：