第一节　卤化反应基础知识介绍

一、卤化反应

从广义上讲，向有机化合物分子中碳原子上引入卤素原子的反应叫做卤化反应。卤化反应是精细有机合成中最重要的反应之一。按卤原子种类不同，卤化反应可分为氯化、溴化、碘化和氟化。

卤化反应可以生成卤代烃、卤代芳烃、酰卤等；可以制取的产品除了有机单体（如氯乙烯、四氟乙烯）以及有机溶剂（四氯化碳、二氯乙烷、氯苯等）以外，还被广泛用来制取农药、增塑剂、润滑剂、阻燃剂、染料、颜料及橡胶防老剂等产品或中间体。

海水中含有约3%的氯化钠，在氯碱工业中，电解饱和食盐水生产烧碱时，同时得到大量的氯，这为有机氯化物的生产提供了充足的氯化剂。所以，氯化最为经济，已被用于大规模工业生产。溴化剂的来源比碘化剂和氟化剂多，在应用上仅次于氯化剂。含碘的化合物可用于医药、农药及染料的生产。氟的自然资源较为丰富，且容易获得，随着对有机氟化物的进一步研究，发现某些氟化物的理化性能极为优异。近年来，含氟化合物的生产量呈逐年增长的趋势。

在有机物分子中引入卤原子，可以实现如下目的。

① 增加产物分子的反应活性。由于卤素原子的电负性都比较大，有机物在连接卤原子后，会由于连接键极性的增强而产生易发生反应的活性部位，从而可以通过对卤素原子的转换，制备含有其他取代基的衍生物，如将卤素原子置换为羟基、氨基、烷氧基，甚至双键等官能团。一般来说，溴原子较其他原子容易被置换，常被用于官能团的转换过程。

② 有些有机物经卤化所得的产品，通过进一步转换，就是重要的反应中间体，可以直接用来合成农药、染料、香料、医药等精细化工产品。

例如：

③ 由于卤素原子自身的特性，将一个或多个卤原子引入某些精细化学品中，可以改进其主要性能。例如：引入氯的聚氯乙烯的强度比聚乙烯高；含有三氟甲基的染料有很好的日晒牢度；铜酞菁分子中引入氯原子、溴原子，可制备不同黄绿色调的颜料；向某些有机化合物分子中引入多个卤原子，可以增强有机物的阻燃性等。

二、卤化剂及反应影响因素

卤化时常用的卤化剂有：卤素单质、卤素的酸和氧化剂、氢卤酸、金属和非金属卤化物等。其中卤素应用最广，尤其是氯。但对于F2来说，由于F2的活性太高，一般不能直接用作氟化剂，而只能采用间接的方法获得氟的衍生物。

卤化反应的形式多样，不同卤化剂的性质也各有差异。从反应类型来看，卤化反应主要包括三种类型，即：卤素与不饱和烃的加成反应；卤原子与有机物分子中氢原子之间的取代反应和卤原子与有机物分子中氢以外的其他原子或基团的置换反应。

在上述卤化剂中，可用于取代和加成卤化的卤化剂有卤素（Cl2、Br2、I2）、氢卤酸、氧化剂（HCl+NaClO、HCl+NaClO3、HBr+NaBrO、HBr+NaBrO3）及其他卤化剂（SO2Cl2、SOCl2、HOCl、COCl2、SCl2、ICl2）等；用于置换卤化的卤化剂有HF、KF、NaF、SbF3、HCl、PCl3、HBr等。

取代卤化是合成有机卤化物的最重要的途径，主要包括脂肪烃的取代卤化、芳环上的取代卤化及芳环侧链上的取代卤化。

1.脂肪烃的取代卤化

以甲烷、丙烷等为原料的取代氯化如图1-1所示。

2.芳环上的取代卤化

（1）反应历程

芳烃卤化反应是按照亲电取代反应机理（SN2机理）进行的。芳环上的氢原子被卤素原子取代，其反应通式为：

ArH+X2 ArH+HX

进攻芳环的亲电质点是卤素正离子（X+），反应时X+首先对芳环发生亲电进攻，生成σ配合物，然后脱去质子，得到环上取代卤化产物，例如苯的氯化：

催化剂的选用，都是能促使卤正离子（X+）形成的路易斯酸，如金属卤化物：FeCl3、AlCl3、ZnCl2、SnCl4、TiCl4等。工业上普遍使用AlCl3作为催化剂，其与Cl2作用，促使Cl2极化生成Cl+，反应历程是：

催化剂的用量很小，以苯的氯化为例，催化剂用量仅为苯的质量的万分之一，即可满足氯化反应的需要。

除了金属卤化物外，还可以使用硫酸、碘或次卤酸作催化剂，这些催化剂也能使Cl2转化为Cl+，促进反应的进行。

（2）反应动力学特征

芳环上的取代氯化过程是速率相近的连串反应过程，即先得到的卤代产物可以继续发生取代卤化反应，生成卤化程度较高的产物，以苯的取代氯化为例：

……

如表1-1所示，苯的一氯化与氯苯的进一步氯化反应速率常数相比之下是较为接近的，相差只有10倍左右（k1/k2=10）。

实验证明，在卤化反应中，随着反应生成物的不断变化，连串反应中各级反应速率也发生较大的变化。

1948年，R.B.Macmullin研究了苯在55℃条件下以FeCl3为催化剂的间歇氯化过程，找到了氯化液组成与氯化深度（Cl2/C6H6摩尔比）的关系。在苯的间歇氯化中，当苯中的氯苯含量为1%时，一氯化速率r1比二氯化速率r2大842倍；当苯中氯苯含量为73.5%（质量分数）时，苯的一氯化与二氯化反应速率相等。也就是说，在苯氯化过程中，随着一氯苯的不断生成，二氯苯的生成速率不断增加，以至生成较多的二氯化产物和多氯化物。图1-2是苯在间歇氯化时产物组成变化情况，它体现了连串反应的典型特征。

从图1-2中可以看出，苯与氯气作用首先生成氯苯，当苯的转化率达20%左右时，氯苯又开始与氯气反应生成二氯苯。二氯化的反应速率随着苯中氯苯浓度的增加而明显加快，在氯化深度为1.07左右时，氯苯的生成量达到最大值。实际生产中，若氯苯是目的产物，则可以控制氯化反应深度停留在较浅的阶段。

（3）卤化反应的影响因素及卤化条件的选择

卤化反应的选择性依氟、氯、溴、碘的顺序依次增强，F2与芳香族化合物的反应，因其分子半径小、电负性强、反应活性太高、选择性极差，因而在工业化生产中没有应用价值。

取代芳烃受原有取代基（诱导效应、共轭效应）的影响，其邻、间、对位的电子云密度分布不同，显现了取代基的定位效应。但定位效应又随着温度的变化而变化，往往温度越低，邻、间、对位间的电子云密度差异越明显；高温下，随着电子运动的加剧和电子离域状态的增加，邻、间、对位的电子云密度差异趋于减小。实践证明，这种变化对邻、对位定位基影响更大。

卤素作为定位基，不仅受诱导效应的影响，也受共轭效应的影响；不仅受电子效应的影响，也受空间效应的影响。用这个观点可以解释卤素为什么是吸电子基团，却又是邻、对位定位基，也可以解释为什么一般情况下对位选择性大于邻位。

卤化反应的主要影响因素有：被卤化芳烃的结构、卤化剂、反应介质、反应温度、原料纯度及混合作用等。

① 被卤化芳烃的结构的影响。芳环上取代基可以通过电子效应（共轭或诱导）影响芳环上电子云密度，从而影响芳环的卤代反应。当芳环上具有给电子基团时，有利于形成σ配合物，卤化容易进行，主要生成邻、对位卤化产物，但不可避免地要出现多卤代产物。反之，芳环上连有吸电子基团时，因其降低了芳环上电子云密度而使卤化反应难以进行，这时需要加入催化剂并在较高温度下进行反应。我们知道，苯酚与溴的取代反应，在无催化剂存在下，常温、常压就能迅速进行，并几乎能定量地生成产物2，4，6-三溴苯酚；而硝基苯溴化，常温、常压下很难进行，需加入铁粉作催化剂并加热到135～140℃才能反应。

具有芳香性的杂环化合物（如：呋喃、噻吩、吡咯），由于环上杂环原子有给电子共轭效应，能使杂环活化，卤化反应很容易进行，而缺π电子、芳香性较强的杂环化合物（如：吡啶等），其卤化反应较难进行。例如：

② 卤化剂的影响。芳烃卤代是一个亲电取代反应，应根据反应物的活性选择合适的卤化剂，因为卤化剂往往会影响反应速率、卤原子取代的位置、数目及异构体的比例。例如：

卤素是合成卤代芳烃最为常用的卤化剂，它们的反应活性顺序是：Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2。

取代卤化时，常用的氯化剂有：氯气、次氯酸钠、硫酰氯等，不同氯化剂在苯环上氯化时的活性顺序是：ClOH>ClNH2>ClNR2>ClO-。常用的溴化剂有：溴、溴化物、溴酸盐和次溴酸的碱金属盐等。不同溴化剂活泼性顺序是：Br+>BrCl>Br2>BrOH。芳烃上的溴化反应可以用金属溴化物作催化剂，如溴化镁、溴化锌等，也可以用单质碘作催化剂。

溴比氯难以获得，价格也比较高，溴化副产物溴化氢也有必要回收利用。因此，常在溴化反应中加入氧化剂（如次氯酸钠、氯酸钠、氯气、双氧水等），使生成的溴化氢氧化成单质溴而再次得到利用。

2HBr+NaOClBr2+NaCl+H2O

单质碘是芳烃取代反应中活泼性最低的反应试剂，而且碘代反应具有可逆性。为使反应进行完全，必须使生成的碘化氢脱离反应体系，常用的方法是，在反应中加入适当的氧化剂（如硝酸、过碘酸、过氧化氢等），使碘化氢氧化成碘继续发生碘代反应。也可以加入氨水、氢氧化钠或碳酸钠等碱性物质，以中和除去碘化氢。一些金属氧化物（如氧化汞、氧化镁等）能与碘化氢形成难溶于水的碘化物，也可以用于除去碘化氢。

氯化碘、羧酸的次碘酸酐（RCOOI）等碘化剂可提高反应中碘正离子的浓度，增加碘的亲电性，有效地进行碘代反应。例如：

③ 反应介质的影响。不同的卤化反应，要求采用的反应介质也不一样。选用溶剂时应考虑溶剂对反应速率、产物组成与结构、产率等的影响。如果被卤化物在反应温度下是液体，可视其本身为反应介质，则不需要加入其他介质而直接进行卤化，如苯、甲苯、硝基苯的氯化。若被卤化物在反应温度下是固态，则可以根据反应物的性质和反应的难易选择适当的溶剂。常用的溶剂有水、盐酸、硫酸、乙酸、氯仿等，也可使用性质稳定的卤代烃类作溶剂。例如，萘的氯化采用氯苯作溶剂，水杨酸的氯化采用乙酸作溶剂。

对于性质活泼、容易卤化的芳烃衍生物，可以用水为反应介质，将被卤化物分散悬浮在水中，在盐酸或硫酸存在下进行卤化。例如对硝基苯胺的氯化。

那些难以卤化、难溶的固体物料，可采用浓硫酸、发烟硫酸、氯磺酸等作为反应溶剂，有时还需加入适量的碘作为催化剂。例如，由蒽醌制取1，4，5，8-四氯蒽醌，就需要在浓硫酸作为反应介质的条件下，再加入0.5%～4%的碘作催化剂。

值得一提的是，溶剂在反应体系内稀释了芳香化合物的浓度，理论上会降低卤素的浓度，但这对选择性有利。且溶剂可吸收反应热，避免了局部过热，选择性将会提高。综合考虑，溶剂的加入有利于提高选择性。不同溶剂对产物组成的影响参见表1-2。

④ 反应温度的影响。卤化反应温度越高，卤化速率就越快。对于取代氯化而言，反应温度还会明显影响卤素取代的定位和数目，温度越高越有利于连串反应的进行，甚至会发生异构化。如萘在室温、无催化剂条件下溴化，则产物是α-溴萘；而在150～160℃和铁催化下，溴化则生成β-溴萘。较高的温度有利于α-体向β-体异构化。

在苯的氯化中，随着反应温度的升高，二氯化反应的速率反而比一氯化反应增加得快，在160℃时，二氯苯又会发生异构化。

卤化温度的选定要依据反应物活泼性的大小确定，同时还要考虑到产率和产能。例如，在取代氯化反应中，温度升高，能使二氯化产率增高，即一氯化选择性下降。为了防止二氯化产物过多，早期生产采用控制温度的方法，在35～40℃的低温下进行，而氯化反应是强放热反应，生成1mol氯苯放出大约131.5kJ的热量，这样，维持低温需要较大规模的冷却系统，而且反应速率低，限制了生产能力的提高。后来，人们发现随着温度的升高k1/k2增加并不十分明显（见表1-3）。温度的影响比返混作用小得多。

因此，现在的氯苯生产普遍采用在氯化液的沸腾温度条件下（78～80℃），用塔式反应器或列管式反应器进行氯化。采用塔式反应器可有效消除物料的返混现象，过量苯汽化可带走大量反应热，有效地降低反应温度，有利于连续化生产，大幅度提高产能。

⑤ 原料纯度与杂质的影响。反应物纯度对芳烃的取代卤化有很大影响，特别不希望含有水分，因为水能吸收卤化反应的生成物HCl，生成盐酸，除了会造成设备腐蚀外，它还会对催化剂FeCl3起到溶解的作用，溶解能力大大超过芳烃的溶解能力，使有机相FeCl3浓度大幅降低，影响卤化反应的顺利进行。事实上，芳烃中含水量只要达到0.02%（质量分数），反应便会停止。其次，芳烃氯化反应原料中不能有含硫杂质（特别是噻吩）。含硫化合物易与催化剂FeCl3作用生成不易溶于芳烃的黑色硫化物，使催化剂失效，同时，噻吩又能与Cl2反应，生成物在氯化液精馏过程中分解放出HCl，对精馏设备造成腐蚀。尤其是从煤焦油提炼得到的芳烃，在氯化前必须经过除硫工序才能使用。

此外，用于卤化的Cl2中不希望含有H2，因为当H2的体积分数超过4%时，可能引起燃烧甚至爆炸。

⑥ 反应深度的影响。对于氯化反应来说氯化深度即为反应深度，它表示芳烃被卤化程度的大小，常用氯苯比来表示。由于芳烃的环上氯化是一个连串反应，从图1-3中可以看出，当氯化深度增加时，二氯化产物含量也随着增加。因此，要想在一氯化阶段少生成二氯化产物，就必须严格控制氯化深度。工业上采取苯过量的方法，将氯苯比（氯化深度）控制在1∶4（质量比）的比例，进行低转化率氯化来提高一氯化反应的选择性。

控制氯化深度可以通过测量反应器出口氯化液相对密度得以实现。因为苯、一氯苯、二氯苯的相对密度是依次升高的，如果出口反应液的相对密度较高，说明氯化产物含量高，氯化深度也越高。表1-4是氯化液相对密度与产物组成的关系表。

值得一提的是，近年来，人们找到了二氯化产物（特别是对位产物）的多种用途（如除臭剂、杀菌剂等），希望得到多一些的二氯化产物。可以通过提高氯化深度来提高二氯化产物的收率。但希望更多地得到对位产物，最好的办法还是采用选择性高的新型催化剂来进行氯化。

⑦ 混合作用的影响。在具体实施氯化反应的过程中，反应物的混合方式能够极大地影响氯化反应的选择性，若搅拌效果不好或反应器类型选择不当，不光传质不均，还会造成局部过浓的情况，使反应生成物不能及时地离开反应区，又返混回反应区域，促使连串反应进行、更多地生成二氯化产物。因此，连续化生产中，减少返混现象，是所有连串反应中一个较难处理的问题，特别是当连串反应的两个反应速率常数k1和k2相差不大，而又希望得到较多的一取氯代产物的情况。化工生产上历经了从单锅间歇式，到多锅连续式，最后到填料塔沸腾连续式生产三个演进过程（见图1-3）。为了减少和消除返混现象，人们最终选择了填料塔式连续氯化生产装置。在具体操作时，先将原料苯和氯气都以足够的流速由塔底输入，物料便可由下而上保持柱塞流通过塔内填料段，发生氯化反应。生成的氯苯，即使密度增加了也不会下降到填料段下部，从而可以有效地克服返混现象，保证填料段下部新输入的原料苯和氯气的接触。