从20世纪60年代初开始，我国学者先是通过中毒型痢疾（毒痢）与暴发型流行性脑膜炎（暴脑）的研究，发现了微循环障碍的变化规律，以后又扩大观察了感染性休克、重症大叶性肺炎及坏死性小肠炎等多种危重病，发现也有微循环障碍的变化规律。同时发现了调节微循环的生物胺类物质的变化规律。在此基础上对一系列危重病提出了急性微循环障碍的发病学说。后来又从中草药中发现了我国独特的具有改善微循环作用的新药山莨菪碱。在微循环障碍发病学说的指导下，采用改善微循环的血管活性药物治疗，取得了疗效上突破性的进展，使多种危重病的病死率大幅度下降。

微循环是指微动脉与微静脉之间的血液循环。微循环的基本功能是向全身各组织细胞运送营养物质与氧气，然后排出代谢废物与二氧化碳。微循环是进行气体与物质交换的场所。它是保证体内组织器官正常生理功能的前提。任何组织器官发生微循环障碍，都会发生疾病，所以微循环障碍在发病学上有重要意义。

微循环是全身循环的一部分，因此心脏和大血管中发生的变化，如心输出量、循环血量、血压、血液黏稠度的变化也会影响微循环。电镜观察结果认为在肌细胞的微血管中未发现神经末梢组织，但形态和功能研究证明微动脉却有血管运动神经支配。电刺激交感神经，发现微动脉收缩，电刺激副交感神经微动脉扩张。说明微动脉是受自主神经支配的。

但是，微循环更主要是受体液介质的影响。一般说来，全身性或远距离的体液介质使微血管收缩，如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、前列腺素A、血管紧张素等。局部产生或近距离的体液介质使微血管扩张，它们有组织胺、缓激肤、胰舒血管素、乳酸、二氧化碳等酸性代谢产物。5-羟色胺具有双相调节作用，即对过度收缩的血管可使其扩张；对过度扩张的血管可使其收缩。乙酰胆碱在生理情况下使微血管扩张，病理情况下高浓度的乙酰胆碱也可使微血管收缩。

通过测定中毒型痢疾及暴发型流行性脑膜炎患儿尿中儿茶酚胺、组织胺、5-羟吲哚乙酸（5-羟色胺的代谢产物）及血中5-羟色胺的变化（图1-4），结果表明，在严重感染细菌毒素的作用下，机体产生应激反应，交感神经兴奋释放大量儿茶酚胺，组织胺、5-羟色胺的释放也相应增多（可能为代偿性）。随着病情加重，三者继续升高，随着病情好转，三者逐渐下降恢复到正常。如病情恶化，死亡病例儿茶酚胺持续在高水平，但组织胺与5-羟色胺下降到零，这是失代偿的表现。

血胆碱酯酶测定表明，极期胆碱酯酶降低，间接说明副交感神经被激动，乙酰胆碱分泌增多。

对暴发型流行性脑膜炎患儿的环核苷酸测定，结果表明在极期cAMP（环磷酸腺苷）较正常升高1倍，cGMP（环磷酸鸟苷）增高4倍（表1-4）。cAMP增高可作为交感神经被激动的指标；cGMP增高可作为副交感神经被激动的指标。结果提示暴发型流行性脑膜炎患儿极期交感与副交感神经均被激动，其中以副交感神经被激动更为明显。

Sutherland等于1957年首先发现cAMP，随后又发现了cGMP，现证实它们是存在于同一机体细胞膜调节细胞功能的重要介质。这是基础医学方面的重大发现，它关系到生理、生化、药理、病理和临床多种疾病，日益显示出重大作用，因而于1976 年Sutherland获得了诺贝尔生理医学奖金。

cAMP与cGMP的发现充实了多年来比较抽象的受体学说，为血管平滑肌的调节功能丰富了具体内容，也可能为山莨菪碱等抗胆碱药的药理机制提供解释。

受体是位于细胞膜上的特殊蛋白，一种受体只对一种特异的介质、激素或药物发挥作用。已知交感神经介质可兴奋α、β两种受体。α受体与各种兴奋现象有关，儿茶酚胺（包括肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等）通过兴奋α受体而使血管痉挛收缩，β受体的生理效应则使血管舒张，使心肌兴奋、心率加快，心肌收缩力加强，异丙基肾上腺素就是通过兴奋β受体而使血管舒张，使心肌收缩力加强。副交感神经也有两种受体，一种是位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体称毒蕈型胆碱受体（M受体），另一种是位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的称烟碱型胆碱受体（N受体）。各种受体对心、血管平滑肌的生理效应见表1-5。

ATP（三磷酸腺苷）受腺苷环化酶的作用在镁离子的影响下生成cAMP。cAMP受磷酸二酯酶的作用被分解为5'AMP而失去生理作用。资料表明，β受体就是腺苷环化酶。该酶坐落在细胞膜上以脂蛋白形式构成细胞膜的成分之一。β兴奋剂及ACTH等能兴奋腺苷环化酶（即β受体），促使cAMP增加发挥β生理效应，使微血管舒张，心肌收缩力加强。β阻滞剂则阻滞腺苷环化酶，使cAMP生成下降，氨茶碱则能抑制磷酸二酯酶分解cAMP（图1-5）。

cGMP是GTP（三磷酸鸟苷）受鸟苷环化酶的作用生成的，发挥生理效应。同样cGMP受磷酸二酯酶的分解变成5'AMP失去生理效应。α受体兴奋剂（如儿茶酚胺）能兴奋鸟苷环化酶导致cGMP增加，发挥α生理效应，使血管平滑肌收缩。乙酰胆碱也能兴奋鸟苷环化酶促使cGMP增加，发挥M生理效应，使血管平滑肌扩张（图1-6）。

临床上通过甲皱与眼球结膜微循环观察，发现休克时皮肤、黏膜微血管痉挛，这是由于皮肤、黏膜血管平滑肌以α受体为主。应用山莨菪碱后微血管痉挛解除，这种解痉作用表明山莨菪碱具有阻滞α受体作用。国外已有大剂量阿托品能阻滞α受体的报道。给患儿及休克狗注入山莨菪碱后，血浆cGMP下降，这可能与山莨菪碱阻滞了M 及α受体两者均有关系。一般认为，M受体兴奋引起微血管扩张，特别是在骨骼肌血管M受体为主的部位。内毒素休克狗急性反应期与临终前全身血管总外周阻力降低，代偿期表现有低排高阻、高排低阻及低排低阻三种类型。高阻型无疑与α受体兴奋，外周血管痉挛占优势有关，低阻型则考虑与M受体兴奋外周血管舒张占优势有关。因此认为，休克时的微循环障碍是全身微血管舒、缩紊乱。山莨菪碱既能阻滞M受体，又能阻滞α受体，显示对全身血管阻力有一定的调节作用。动物实验结果表明其抗休克作用优于去甲肾上腺素、酚苄明、多巴胺及间羟胺。

由于危重病致病因子的作用（细菌、毒素、创伤），机体产生应激反应，神经节前乙酰胆碱释放增加使交感与副交感神经被激动。激动交感神经儿茶酚胺释放增多，兴奋α受体促使微动脉与微静脉痉挛，微循环灌注量减少，组织缺血、缺氧。在缺氧刺激下血管壁肥大细胞代偿性释放组胺增多，加上缺氧情况下产生乏氧代谢，引起代谢性酸中毒。组织胺与酸性物质促使微动脉扩张，但是微静脉对此不敏感仍维持痉挛。此时，前门已开，后门仍未完全开放，血液可灌入，但不易流出，造成微循环内淤血、缺氧。激动副交感神经节后乙酰胆碱分泌增多，兴奋M受体（骨骼肌内血管以M受体为主），引起骨骼肌内微血管扩张，造成血液淤滞，这部分血液占心输量的30%，对难治性休克有重要意义。

在应激状态或某些病理情况（如大失血等）下可以发生，其目的是使血液迅速流过以保证足够的回心血量，使心脏有足够血液充盈，保证充足的心输出量，起到暂时代偿作用。与此同时，毛细血管中的血量减少，时间一长就要造成组织缺血、缺氧影响器官的正常生理功能。

在病理情况下，如炎症、休克、中毒、过敏、烧伤、辐射、缺氧均可发生血管通透性增高。危重病时急性微循环障碍，组织先是发生缺血性缺氧，以后发生瘀血性缺氧。缺氧损伤血管壁使通透性增加，诱发组织水肿，如脑水肿、肺水肿等。

由于微循环障碍，组织缺氧，由有氧代谢转变为乏氧代谢，各种营养物质代谢不完善，产生酸性中间产物：糖→乳酸，脂肪→酮体，氨基酸→肌酸、肌酐、尿酸等。这些酸性产物积聚，于是产生代谢性酸中毒。酸中毒与微循环障碍呈正相关。

由于微循环障碍，微循环内酸性缓慢流动的血液，促使血小板与红细胞聚集，然后血小板破坏，释放凝血活酶，使血液变得高凝，诱发弥散性血管内凝血。微血管内广泛微血栓形成，使血流更不通畅，微循环障碍与DIC形成恶性循环。

微循环障碍使组织产生缺氧、酸中毒、水肿、DIC，代谢异常，能量耗竭，必然影响脏器功能。轻者功能异常，重者发生组织坏死，造成功能衰竭。我们观察到危重病最终会出现多脏器功能衰竭，多脏器功能衰竭多伴有微循环障碍。

微循环障碍的发病机制见图1-7。

各个脏器的微循环障碍，可表现出临床的不同类型。

脑微循环障碍造成脑组织缺血、缺氧，患儿临床表现面色苍灰、嗜睡、昏迷、惊厥。微循环障碍进一步发展，引起血管损害，通透性增加，导致脑组织水肿，严重者颅压升高，可发生脑疝，引起中枢性呼吸衰竭。临床表现呼吸节律不整，双吸气，叹息样呼吸，瞳孔不等大，对光反应迟钝。

由于突出表现皮肤、内脏、骨骼肌微循环障碍，大量血液淤滞在外周，回心血量减少，有效循环量不足，产生血压下降。临床表现面色苍白、四肢发凉、皮肤发花、脉搏加快、尿量减少、血压下降等一系列休克症状。

又称呼吸窘迫综合征。急性肺微循环障碍的病理改变是肺组织瘀血、水肿、肺泡萎陷及微血管内血栓形成。临床表现有面色暗红，呼吸窘迫，血气分析异常，严重者可因急性肺功能衰竭而死亡。

其他如重症肝炎可表现有肝微循环障碍，急性肾炎可表现有肾脏微循环障碍。

总之，微循环障碍是危重病共有的病理生理改变，多数是原发病的主要矛盾，如毒痢、暴脑、感染性休克、重症大叶性肺炎、坏死性小肠炎等。也有的是原发病中的次要矛盾，如病毒性脑炎、病毒性肺炎等。

1980年Eiseman和Fry等认为危重病时产生多器官功能衰竭（MOF）是由于严重感染或组织创伤刺激自主神经系统、内分泌系统和免疫系统，释放大量体液介质而产生的生物学综合现象。这些介质包括：交感性儿茶酚胺，副交感性乙酰胆碱，组胺，5-羟色胺等。这些介质引起微血管舒缩紊乱。其他尚有白细胞介素-1（IL-1）、类花生四烯酸、鸦片样物质、神经肽、胰高血糖素、皮质类固醇、生长激素、甲状腺素、激肽、氧自由基等。这些介质综合作用的结果是组织缺血缺氧，产生无氧代谢。内脏受缺血缺氧损害产生心肌抑制因子（MDF）、网状内皮抑制物质、溶酶体酶、肠因子等。上述体液因素在危重病不同阶段大致作用如下：①强烈的微血管收缩（儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、TXA2、MDF等作用）；②引起微血管扩张（组胺、激肽、β内啡肽、PGE、PGI等作用）；③促进血小板聚集和微血栓形成（5-羟色胺、TXA2等作用）；④增加血管通透性（组胺、缓激肽、PGS、乙酰胆碱等作用）；⑤直接损伤多脏器系统的细胞功能与代谢，最终导致多脏器功能衰竭。（参看第五节）

休克及各种危重病的应激反应已不局限于细胞水平，而是通过神经内分泌系统的协调作用释放许多体液介质，对应激作出整体反应。具体过程如下：

蓝斑-交感-肾上腺髓质系统是应激时发生快速反应的系统，其中枢整合部位主要位于脑桥蓝斑。蓝斑是中枢神经系统对应激最敏感的部位，其中的去甲肾上腺素能神经元具有广泛的上、下行纤维联系。其上行纤维主要投射至杏仁复合体、海马、边缘皮质及新皮质，是应激时情绪变化、学习记忆及行为改变的结构基础。蓝斑中肾上腺素能神经元的下行纤维主要分布于脊髓侧角，调节交感神经张力及肾上腺髓质中儿茶酚胺的分泌。

应激时蓝斑-交感-肾上腺髓质系统的中枢效应主要是引起兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应，这与上述脑区中去甲肾上腺素的释放有关。

应激时蓝斑-交感-肾上腺髓质系统的外周效应主要表现为血浆中肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺等儿茶酚胺浓度的迅速升高。已发现多种应激原可激活该系统，使各种组织、血液及尿液中儿茶酚胺水平升高。如低温、休克、缺氧可使血浆去甲肾上腺素升高10～20倍，肾上腺素升高4～5倍；失血性休克时血浆肾上腺素浓度可升高50倍，去甲肾上腺素可升高10倍。随应激原的性质、强度、作用时间的不同及个体的差异，上述变化的幅度可有差异，其恢复至正常水平的时间亦不一致。如运动员比赛结束后一个多小时，血浆中儿茶酚胺可恢复正常。大面积烧伤患者在烧伤2周后，尿中儿茶酚胺排出量仍高达正常人的7～8倍。应激时，儿茶酚胺不单是释放增加，其生物合成速度也明显增加。这是应激时肾上腺髓质中酪氨酸羟化酶、多巴胺β-羟化酶及苯乙醇胺N-甲基转移酶等儿茶酚胺生物合成酶基因表达增加的结果。采用酪氨酸羟化酶基因启动子调控的报道基因制备转基因小鼠，进一步证明了应激时酪氨酸羟化酶基因表达增多是其转录速率增加所致。

应激时血浆中儿茶酚胺浓度的迅速升高具有重要的防御代偿意义：

交感兴奋及儿茶酚胺释放可使心率加快，心肌收缩力增强，心输出量增加。由于外周血管中受体分布密度的差异，儿茶酚胺除使血压上升外，还导致血液重新分配，使心、脑等重要器官的血液灌流得到保证。在休克、格斗等的应激反应中，骨骼肌的血液灌流亦明显增加。

儿茶酚胺引起支气管扩张，有利于增加肺泡通气量，以满足应激时机体对氧的需求。

儿茶酚胺通过兴奋α受体而使胰岛素分泌减少，通过兴奋β受体而使胰高血糖素分泌增加，结果使糖原分解增加，血糖升高，并促进脂肪动员，使血浆中游离脂肪酸增加，从而满足应激时机体增加的能量需求。

儿茶酚胺还可促进ACTH、生长激素、肾素、促红细胞生成素及甲状腺素等的分泌，以便更广泛地动员机体各方面的机制来应付应激时的各种变化。

强烈及持续的交感-肾上腺髓质系统兴奋也可对机体造成明显损害：

可导致腹腔内脏器官缺血，胃肠黏膜的糜烂、溃疡、出血。

这可能是精神、心理应激诱发高血压的重要机制。

也可使白细胞数及纤维蛋白原浓度升高，从而增加血液黏滞度，促进血栓形成。

心肌耗氧量增加，导致心肌缺血。

位于脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元还与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴有密切联系。这些神经元与下丘脑室旁核分泌促肾上腺皮质释放激素（corticotrophin releasing hormone，CRH）的　神经元之间有直接纤维联系，前者释放去甲肾上腺素后，刺激室旁核神经元上的α-肾上腺素能受体而使CRH释放增多，从而启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的活化。选择性损伤去甲肾上腺素能神经元的上行通路、抑制去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）的合成或采用α-肾上腺素受体阻断剂可阻止某些应激原对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的兴奋作用，使下丘脑CRH释放减少，垂体的ACTH及肾上腺皮质类固醇生成减少。

下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）主要由下丘脑的室旁核（PVN）、腺垂体及肾上腺皮质组成。室旁核作为该神经内分泌轴的中枢部位，其上行神经纤维与边缘系统的杏仁复合体、海马结构及边缘皮层有广泛的往返联系，下行神经纤维则通过CRH控制腺垂体ACTH的释放，从而调控肾上腺糖皮质激素（GC）的合成和分泌。同时，室旁核CRH的释放也受到脑干蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的影响。

应激时HPA轴兴奋可产生明显的中枢效应，如出现抑郁、焦虑及厌食等情绪行为改变。这些效应主要由CRH分泌增多引起。CRH在应激时的情绪行为反应中发挥主要作用。此外，CRH还可促进内啡肽的释放，并促进蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的活性，使HPA轴与蓝斑-交感-肾上腺髓质轴发挥交互作用。

应激时HPA轴兴奋的外周效应主要由糖肾上腺皮质激素 （glucocorticoid，GC）引起。正常人GC分泌量为25～27mg/d，应激时GC分泌量迅速增加。如外科手术后，GC分泌量可增加3～5倍，达到或超过100mg/d。若应激原已排除（如手术完成且无并发症），血浆GC可于24小时内恢复至正常水平。如应激原持续存在，则GC浓度可持续升高。如大面积烧伤患者，血浆GC浓度增高可维持2～3个月。临床上可通过测定血浆皮质醇浓度及尿中17-羟类固醇排出量来判断应激的强度或术后并发症的存在。

GC分泌增多具有重要的防御代偿意义。动物实验表明，摘除双侧肾上腺的动物只能在没有应激的状态下生存，轻微的有害刺激即可导致其死亡。但如仅除去肾上腺髓质而保留肾上腺皮质，则动物的生存能力增强。给摘除肾上腺的动物注射GC，可使动物恢复抗损伤的能力。应激时GC分泌增多具有下述多方面的防御代偿意义：

（1） 促进蛋白质分解及糖原异生，补充肝糖原储备，同时GC通过降低肌肉组织对胰岛素的敏感性而抑制外周组织对葡萄糖的利用，提高血糖水平，保证重要器官的葡萄糖供应。

（2） 保证儿茶酚胺及胰高血糖素的脂肪动员作用。

（3） 维持循环系统对儿茶酚胺的反应性：GC本身并不导致心肌及血管平滑肌收缩，但必须有其存在，儿茶酚胺才能发挥其对心血管活性的调节作用。

（4） 稳定细胞膜及溶酶体膜：GC能诱导产生分子量为40～45kD的巨皮质素（macrocortin），又称脂调蛋白（lipomodulin）。巨皮质素能抑制磷脂酶A2的活性，故可减少膜磷脂的降解，减少花生四烯酸、前列腺素及白三烯的生成，对细胞发挥保护作用。

（5） 具有强大的抗炎作用：GC的抗炎作用早被公认，但对其分子机制的认识则直至近年才有了明显进展。目前已知，GC可抑制多种促炎介质的产生，并诱导多种抗炎介质的产生。GC对上述促炎及抗炎介质基因表达的调控作用主要是通过糖皮质激素受体（glucocorticoidreceptor，GR）而实现的。GR广泛存在于多种组织细胞之中，由777个氨基酸残基组成，属该受体家族成员之一，具有转录因子（transcription factor）的结构特点。当未与GC结合时，GR主要存在于胞质，与分子量为90kD的热休克蛋白（HSP90）结合，不能进入核内。当GC与GR结合后，GR发生构象变化，与HSP90解离，再经过进一步的磷酸化及二聚化后转入细胞核中，与某些基因5'调控区的糖皮质激素反应元素（glucocorticoid response element，GRE）直接结合或通过与某些转录中介因子（transcriptional intermediary factors）之间的蛋白质-蛋白质相互作用而实现其对促炎及抗炎介质基因表达的调控。目前已知有数十种基因受到GC的调控（表1-6）。

应激时GC的持续增高亦对机体产生诸多不利影响：

动物实验表明，在各种严重应激时，动物的胸腺细胞凋亡，胸腺萎缩，淋巴结缩小。在临床患者及动物实验均观察到，慢性应激后多种细胞因子及炎症介质生成减少，免疫力下降，易并发感染。

慢性应激时由于CRH的作用使生长激素分泌减少，由于GC增高而使靶细胞对胰岛素样生长因子（IGF-1）产生抵抗，从而导致生长发育迟缓、伤口愈合不良等。

GC可抑制促性腺素释放激素（GnRH）及黄体生成素（LH）的分泌，并使性腺细胞对上述激素产生抵抗，因而导致性功能减退、月经不调或停经、哺乳期妇女泌乳减少等。

GC可抑制促甲状腺素释放激素（TRH）及促甲状腺素（TSH）的分泌，并阻碍T ₄在外周转化为活性更强的T ₃。

：如抑郁症、异食癖及自杀倾向等。

休克、危重病应激时会导致多方面的神经内分泌变化。水平升高的有：β-内啡肽、抗利尿激素（ADH）、醛固酮、胰高血糖素、催乳素等；降低的有：胰岛素、促甲状腺素释放激素（TRH）、促甲状腺激素（TSH）、T ₄、T ₃、促性腺激素释放激素（GnRH）、促黄体生成激素（LH）及卵泡刺激素（FSH）等；而生长激素则在急性应激时分泌增多，在慢性应激时分泌减少。

β-内啡肽（β-endorphin）主要在脑垂体合成，亦在全身其他组织表达。多种应激原（如创伤、休克、严重感染等）均能引起血浆β-内啡肽明显升高，达正常的5～10倍。β-内啡肽的升高程度与ACTH平行，因为两者均为其共同前体前阿黑皮质素原的衍生物，都在下丘脑CRH的刺激下释放，亦受到血浆GC水平的反馈调节，输注β-内啡肽可使血浆中ACTH及GC水平降低，而输注阿片受体拮抗剂纳洛酮（naloxone）则使ACTH及GC水平升高。β-内啡肽在应激反应的调控中发挥重要作用。一方面，它抑制ACTH与GC的分泌，可避免应激时下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）的过度兴奋。另一方面，它亦能抑制交感-肾上腺髓质系统的活性，使血压降低，心输出量减少及心率减慢。这在某些程度上减轻了交感-肾上腺髓质系统的过度兴奋，但其对心血管系统的过度抑制作用也可导致休克发生。同时，β-内啡肽具有很强的镇痛作用，可诱导患者产生兴奋及愉快的感觉，这可减轻创伤患者的疼痛，缓解因疼痛诱发的其他不良应激反应。

应激时交感-肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺作用于胰岛α细胞上的β受体而使胰高血糖素分泌增加，通过作用于胰岛β细胞上的α受体而抑制胰岛素的分泌。上述两方面的综合结果使得血糖水平明显升高，有利于满足机体在应激时增加的能量需求。

情绪紧张、运动、手术、创伤、感染及休克等应激原均可引起抗利尿激素（ADH）的分泌增多，应激时的交感-肾上腺髓质系统兴奋可使肾血管收缩而激活，肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使血浆醛固酮水平升高。上述变化均可导致肾小管对钠、水重吸收增多，尿量减少，有利于应激时血容量的维持。

20世纪30～40年代，加拿大生理学家Selye等采用剧烈运动、毒物、寒冷、高温及严重创伤等应激原处理动物，发现尽管应激原的性质不同，所引起的全身性非特异反应却大致相似。这种由各种有害因素引起、以神经内分泌变化为主要特征，具有一定适应代偿意义，并导致机体多方面紊乱与损害的过程称为全身适应综合征（general adaptation syndrome，GAS）。GAS可分为三个时期：

警觉期在应激原作用后立即出现，为机体防御机制的快速动员期。其神经-内分泌改变以交感-肾上腺髓质系统兴奋为主，并伴有肾上腺皮质GC的分泌增多。这些变化的病理生理意义在于使机体处于“应战状态”，有利于机体进行格斗或逃避。本期持续时间较短。如应激原持续存在，且机体依靠自身的防御代偿能力度过了此期，则进入损伤与抗损伤的第二阶段。

抵抗期中，以交感-肾上腺髓质兴奋为主的反应将逐步消退，而肾上腺皮质开始肥大，GC分泌进一步增多。在本期中，GC在增强机体的抗损伤方面发挥重要作用。但免疫系统开始受到抑制，胸腺萎缩，淋巴细胞数目减少及功能减退。

机体在经历持续强烈的应激原作用后，其能量贮备及防御机制被耗竭，虽然GC水平可仍然升高，但糖皮质激素受体（GR）的数目及亲和力可下降，机体内环境严重失调，相继出现一个或多个器官衰竭，最后归于死亡。

免疫系统急性应激时，机体非特异性免疫反应常有增加，如外周血中性粒细胞数目增多，吞噬活性增强，补体系统激活，C反应蛋白（CRP）增多，细胞因子、趋化因子及淋巴因子等释放增多等。但持续强烈的应激将导致机体免疫功能的抑制。

上述免疫系统的变化受到神经内分泌系统的调节。许多神经内分泌激素通过作用于免疫细胞膜上的受体而调节免疫反应（表1-7）。由于应激时神经-内分泌系统最明显的变化为GC与儿茶酚胺的大量释放，两者对免疫系统具有强烈抑制作用，因而持续强烈的应激表现为免疫功能的抑制。动物实验表明促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）转基因小鼠的免疫细胞数目及免疫反应性明显降低，当切除其肾上腺后，小鼠恢复了免疫反应，这表明CRH通过GC而抑制了免疫反应。

另一方面，免疫系统对神经内分泌系统亦具有调节作用。免疫细胞可释放多种神经-内分泌激素（表1-8），这些激素可在局部或全身发挥作用，参与应激反应的调控。

Mal等认为危重病MSOF是强烈的刺激物，使机体免疫功能失调。测定暴发型流脑患儿血清C ₃和总补体，证明其明显降低，治愈后一年复查仍低于正常儿童。同时测定患儿PHA与SD-SK皮肤试验，反应低下，证明免疫功能异常与暴发型流脑发病有关。吞噬细胞系统功能低下，不利于机体清除微生物、毒素和休克因子等有害物质。免疫系统的活力与补体作用有关，Fust等证明G ^-菌引起的休克之前1～2小时，补体效价已显著降低，提示补体激活发生在休克之前。补体还可激活激肽，后者可激活凝血因子Ⅶ和Ⅻ，诱发DIC。补体、激肽、凝血和纤溶四个系统之间关系非常密切；病理激活时可发生连锁影响，并释放许多活性物质。

随着医学科学技术的迅猛发展，目前已弄清了在医学领域中，很多疾病的病理生理过程与自由基的作用有关。尤其是在严重感染的过程中。因此，对自由基的研究，日益受到人们的重视，已成为当前一个非常活跃的研究领域。

自由基（free radical）或称游离基（radical），是指外层轨道中具有奇数电子的原子（H•、Cl•）、原子团（OH•，RO•，ROO）、分子（NO，NO ₂，O ₂），其特点是活性强，结构不稳定，存在的时间短暂，一旦发生反应，常呈链锁式反应。因此，对机体可造成持续性损害。生物体内有多种产生自由基的物质，而对机体损害较大的是超氧阴离子自由基superoxide amino（ ）和羟自由基（OH•）。

体内具有共价键的有机分子在一些因素作用下，发生均裂后可使带有成对电子的原子、原子团、分子转变为带有奇数电子的自由基。或带有成对电子的化合物，又多获取了一个电子，也可变为带有奇数电子的自由基。如生物膜上的多价不饱和脂肪酸的双键，容易发生均裂，均裂后共用的电子分属于两个原子或原子团，即成为含有奇数电子的自由基。又如O ₂多获取一个电子，就成为 ，正常情况下机体吸入氧的98%以上，是在线粒体内通过细胞色素氧化酶的作用，接受四个电子四价还原生成无毒害的水。

如在还原过程中，氧接受的电子数不足，外层轨道上就出现奇数电子，即成为自由基。正常机体内约有1%～2%的氧是单价还原的，是生成自由基的主要来源。但因量少且被机体的清除系统所清除，故不致成伤害。氧是机体中重要的电子受体，由于接受的电子数不同，形成的产物也不同，如基态氧只接受一个电子生成 ：

接受了两个电子生成H ₂O ₂：

接受了3个电子生成OH•等：

几种重要自由基的生成与清除：

1. 主要是通过氧的单电子还原而产生，经超氧化物歧化酶（SOD）的歧化作用而清除。

经SOD歧化后生成活性较弱的H ₂O ₂，而机体清除H ₂O ₂的能力较强。故H ₂O ₂对机体致成的损害较弱，所以歧化反应即是 灭能的途径。 在体内也可自然歧化，但速度甚慢，如经SOD或铁离子的催化，则可加速歧化的过程。

2.OH•主要由 与H ₂O ₂在微量金属元素的催化下生成。

正常体内含量较少，且存在的时间短暂，但其活性强，对细胞的损害较大，主要是作用于脂质生成脂类过氧化物（LPO），在体内可被甘露醇、二甲亚砜（DMSO）、苯甲酸盐等清除。正常时 可被SOD清除，H ₂O ₂可被过氧化氢酶（CAT）清除，因此宜SOD+CAT联用。

系氧分子在黄嘌呤氧化酶等作用下，接受2个电子还原而成H ₂O ₂。

亦可经 单价还原而产生，细胞借还原型谷胱甘肽氧化酶（GSH-PX）及过氧化氢酶清除H ₂O ₂，以防其对机体的破坏作用，CAT能使H ₂O ₂的歧化反应增强10 ⁸倍，通过歧化反应还原成H ₂O和O ₂而被清除。

有化学反应法与光敏反应法，化学反应法是通过Cl ₂于碱性溶液中，先产生次氯酸盐，再使H ₂O ₂与次氯酸混合即产生′O ₂。

光敏反应法：是当某些化合物在光照下，吸引了一定波长光的能量，使其分子能量从基态进入激发态，使氧分子从 ³Σg ^-态达到 ¹△g态甚至 ¹Σg ⁺时，即转变为′O ₂。

′O ₂有较强的亲电子作用，故带有双键结构的物质易与之结合，使脂类过氧化，产生氢过氧化物，对蛋白质有损害作用。′O ₂清除剂有β-胡萝卜素、胆红素、蛋氨酸、维生素E等。

发炎时存在于炎症区的细菌、免疫球蛋白C _5a等，可激活体内的吞噬细胞，包括中性粒细胞（PMN）、单核细胞、巨噬细胞等，使其氧的消耗量急剧上升，甚至达正常量的2～20倍，葡萄糖的代谢活动也增加，此种现象称为“呼吸暴发”（respiratory burst）。其过程所增加的氧消耗量绝大部分通过单电子还原生成 ，也与还原型辅酶Ⅰ氧化酶（NADH oxidase）或还原型辅酶Ⅱ氧化酶（NADPH oxidase）的作用有关。这是一种跨膜酶存在于细胞的双层结构中，当细胞被激活后随之活化，以NADPH作为电子供体，将单个电子转移至细胞外，使氧分子经单电子还原而生成 。

当“呼吸暴发”时，不同的细胞生成的 量也不一样。PMN耗氧量比单核细胞大，其生成 的量也大。嗜酸性粒细胞释放 量，在同样条件下比PMN大3倍，且持续的时间亦较长。

同一细胞在不同部位、不同状态下，所生成的 也不完全一致，如巨噬细胞在肺泡中比在腹腔中生成的 多；单核细胞在发炎区比在非发炎区生成的 量多。

吞噬细胞生成 释放到细胞外环境后，由于细胞外SOD、CAT含量较细胞内低，故细胞外清除 的能力亦较弱。因此自由基可对机体形成损害。

自由基对细胞的损害：主要是损害细胞膜与细胞膜上的多价不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）结合，生成LPD，如OH•能从PUFA中吸取一个质子，生成脂肪酸自由基R•进一步生成脂肪酸过氧化自由基ROO•。

上述反应中如R•不被及时清除，则可生成更多的自由基，加重对细胞及其对间质的损害。而OH•可使生物膜上的多价不饱和脂肪酸生成LPO，可影响磷脂酶的活性，促使磷脂中花生四烯酸分解产生血栓素A ₂（TXA ₂），这些物质均可损伤细胞的结构及血管壁的完整性。使通透性增加，高分子物质渗出而致间质水肿。也可引起PMN在血管壁的黏附，使血流速度减慢。自由基对PMN具有趋化性，使之在炎症区域聚集而致组织水肿。

在细胞免疫中，自由基对淋巴细胞的增生分化、对淋巴细胞在刺激原作用下的反应性，以及对细胞的功能都有抑制作用。实验研究证明自由基能抑制T细胞，使淋巴细胞E花环形成率降低，这一现象可能由于自由基使细胞膜脂质过氧化，而干扰了E受体的构成部位或抑制了E受体的重要结构所致。自由基对B细胞克隆的形成亦有抑制作用。由于自由基能引起淋巴细胞功能减退，故可影响整个机体的免疫功能。

机体本身有阻止自身抗体形成的功能，当该功能障碍时就产生自身抗体，形成自身免疫性疾病，如红斑性狼疮、类风湿性关节炎等。这些自身免疫性疾病，经用自由基清除剂SOD治疗后，有一定的效果，因此说明自由基与自身免疫性疾病的发病有关。

抗原抗体复合物沉积于组织导致炎症，使用SOD后可抑制免疫复合物所致的炎症。此即证明炎症与自由基的作用有关。炎症时吞噬细胞被激活产生 ，可加重炎症的反应，产生白细胞趋化因子，使白细胞在炎症区聚集，使血管壁的通透性增加，甚至损伤血管内皮细胞，引起组织水肿，因此认为自由基在炎症过程中起关键作用。使用自由基清除剂能抑制炎症的发展。

休克时体内自由基及LPO含量明显升高。LPO是自由基与细胞的多价不饱和脂肪酸作用后的产物，LPO升高既反映了自由基的增多，也反映了组织受累的程度，休克时的重要脏器如肝、肺、肾内LPO均显著升高，大量的自由基不但损害了组织细胞的结构，也引起了代谢功能的紊乱，甚至导致组织细胞死亡。通透性增加是自由基的重要作用之一，也是休克发病的重要机制，通透性增加的结果引起细胞及组织水肿。实验证明 使内毒素休克动物发生毛细血管通透性增加，而致脑水肿，肺水肿等的发生也都与自由基有关。休克时内毒素通过补体C _5a激活PMN产生自由基，作用于肺，引起休克肺；作用于心脏，引起心功能障碍，及摄钙能力的降低，休克时发生的心力衰竭，一直认为是心肌抑制因子（MDF）的作用，现在已认识到MDF的产生也与自由基有关。

自由基在DIC的发生过程中起重要的作用。一系列的实验研究发现，感染性休克引起DIC时，血管壁的LPO明显增加，血小板有聚集现象，血管内皮细胞有损伤，这些变化都证明与自由基的作用有关。而预先给以SOD、CAT可防止此反应的发生。

缺血缺氧可引起脑功能紊乱和组织水肿，但变化的高峰期是发生在血流恢复、供氧充分以后，由于次黄嘌呤被氧化成黄嘌呤和尿酸的速度加快，自由基产生增多，引起的病理变化明显，脑水肿也显著。当机体大量自由基侵袭时，细胞膜上的多价不饱和脂肪酸与之结合，形成LPO，LPO对机体也有害，因而加剧了脑水肿的过程。

感染时发生的多系统器官功能衰竭（MSOF），自由基起着重要的作用，当内毒素侵入机体，补体被激活后，血中C _5a增加，内毒素与PMN表面的C _5a受体结合，也可激活PMN，PMN被激活后，位于细胞膜上的NADPH氧化酶也被激活，催化分子氧单价还原，产生 再与细胞膜上不饱和脂肪酸发生反应，产生LPO，LPO是活性很强的脂类自由基，因此可损伤细胞膜的结构和影响细胞的功能，而使通透性增加。酶的活性受抑制，影响膜的运转及代谢，造成细胞能量及物质代谢障碍。最后导致MSOF形成，MSOF的发生自由基起着重要的作用。因此，血中自由基的水平，可以反映器官功能衰竭的状况，即自由基水平升高与器官功能衰竭的程度成正相关。因此证明自由基与脑水肿的发生有关。

电离辐射损伤与自由基的产生有关。当电离辐射作用于机体后，所产生的自由基能损伤核酸与生物膜。当生物膜上的不饱和脂肪酸受到电离辐射的作用后，发生脂类过氧化的链式反应，使生物膜的结构和功能受到损害，甚至使细胞的重要成分DNA也受到影响，导致细胞代谢障碍和功能损害。

自由基可引起机体损伤产生疾病，但吞噬细胞能杀死入侵的微生物，也与自由基的作用有关。吞噬过程中产生的H ₂O ₂有杀菌作用，可因髓过氧化物酶（MPO）的存在而加强。

正常体内有少量自由基产生，也有清除系统不断的清除。“产生”和“清除”维持动态的平衡状态，因此不使机体遭受伤害。但当自由基产生过多或清除系统受到抑制时，则大量自由基存储体内，造成对机体的损害。

常用的自由基清除剂有以下几种：

SOD是 的主要清除剂，在体内不同部位，其浓度水平也不完全一致，在胞质与线粒体内的浓度比在细胞外液的浓度高。体内在合成SOD的过程中，常受 浓度的影响。如体内 的浓度高于正常水平时，SOD的合成能力也相应增强，但其加强的程度是有限度的。如 的产生超过了SOD的清除能力，就发生 对机体的损害。

SOD属于金属酶，根据其结合金属离子种类的不同，而有Cu、Zn-SOD、Mn-SOD、Fe-SOD等，都可催化 歧化为H ₂O ₂与O ₂。由于SOD能清除 ，所以在防治某些疾病的炎症，防御氧的毒性及抗辐射损伤，甚至预防衰老等方面都起着重要的作用，因此越来越受到人们的重视。

CAT存在于绿色植物或动物的肝及红细胞内，主要生理功能是催化H ₂O ₂分解为H ₂O与O ₂，使H ₂O ₂不与 作用生成有害的OH•。CAT可以阻止红细胞中H ₂O ₂与氧化血红蛋白作用，生成高铁血红蛋白，CAT不仅能清除细胞内产生的H ₂O ₂，并能清除 经SOD转变催化过程中所产生的H ₂O ₂。

是清除H ₂O ₂与许多脂类氢过氧化物（ROOH）的酶，可使H ₂O ₂转变为H ₂O，使ROOH还原为ROH，在催化反应中需要GSH作为氢的供体，其反应式如下：

GSH-PX的作用：①有清除脂类氢过氧化物的作用，其清除的速度决定于GSH-PX的浓度。②有些组织中不含有CAT，但含有较多的GSHPX在代谢过程中所产生的H ₂O ₂，可被GSH-PX所清除，故不致使H ₂O ₂对机体造成损害。③GSHPX可清除脂类氢过氧化物，减轻对机体的损害，预防脂类过氧化，可延迟细胞老化，因此有防衰老的作用。CAT与GSH-PX有协同作用。清除H ₂O ₂主要靠CAT，也可被GSH-PX所分解。如脑组织中虽无CAT，但所生成的H ₂O ₂仍可被GSH-PX所清除。

（1） 维生素E：可以焠灭′O ₂，是′O ₂的有效清除剂，在体内主要作用是防止脂类过氧化。可以中断脂类过氧化的链式反应，从而保护细胞膜免受损害。

（2） 维生素C：为还原剂，是电子供体，当体内维生素C达到一定浓度时，可以作为自由基的清除剂，以清除′O ₂，当浓度降低时可使Fe ³⁺还原为Fe ²⁺，Fe ²⁺与H ₂O ₂作用生成OH•反而对机体产生损害。维生素C虽不直接参与维生素E的抗氧化作用，但对维持体内维生素E的含量起重要的作用。因此两者合用效果好。

（3） 尿酸：作用似维生素C，能起到抗氧化剂的作用，是′O ₂与OH•的清除剂，可抑制脂类过氧化。

（4） β-胡萝卜素与NADH氧化酶，可使CCl ₃O ₂化学活性丧失，也能使R•转变为RH，而减轻有机自由基的损伤作用。

如吲哚美辛、二氯苯胺乙酸钠、保泰松、苄达明、阿司匹林等，其抗炎机制虽不是直接清除 ，但是可以通过改变细胞膜的结构，抑制NADPH氧化酶的活性，以减少 的生成。

在治疗脑水肿时有显著的效果。其主要的作用曾被认为是能降低毛细血管的通透性，稳定细胞膜的功能，抵制细胞膜释放花生四烯酸，减少脑脊液的生成等，现在认识到除上述作用外，是由于类固醇的分子嵌入在膜双分子疏水中间带的拱道中。在多价不饱和脂肪酸的双键和自由基之间起着屏障作用，从而防止和减轻自由基引发的脂质过氧化反应，保护了细胞膜的完整性，使脑水肿得以改善。大剂量皮质类固醇可抑制PMN释放自由基，减少对机体的损害，如给药太晚则治疗效果不佳。

用于治疗脑水肿，除具有脱水作用外，还具有清除OH•自由基的作用。

GSH是机体受到应激后，细胞内调节代谢的物质，因此GSH增加有利于康复。感染性休克时GSH含量减少，原因是缺血缺氧使组织细胞内自由基增加，而抗氧化物质GSH、维生素C等减少，GSH减少保护机制减弱，因此自由基作用于细胞膜造成损害，用GSH治疗，可使心血管功能恢复。

具有抑制黄嘌呤氧化酶的作用，使自由基生成，脂质过氧化物也减少，因而机体得以保护。用别嘌呤醇治疗，可阻断黄嘌呤氧化酶使嘌呤分解为尿酸的作用。避免了嘌呤的过多消耗，减少了 的生成（图1-8）。

有些中成药有清除自由基的功能：近年来对一些传统的防衰老及延年益寿的中成药研究发现，有些具有清除自由基的作用。①灵芝是传统的延年益寿中药，研究证明灵芝提取液不仅具有直接清除 和OH•的能力，也能间接地提高机体清除 的 OH•的能力。②清宫寿桃粉剂：由红参、天门冬、生地、当归、酸枣仁等组成，对 有很强的清除作用。其单味药的水提取液亦有清除OH•的作用。③补肾益脾方：作为强壮滋补抗衰老的药物，其组成有党参、白术、枸杞子、菟丝子、女贞子等，该复方具有明显的清除 和OH•的作用，是传统的延年益寿、强壮滋补、抗衰老的中药。

无论是感染因素或非感染因素所引起的危急重症（包括创伤、感染、缺血缺氧及休克等），在其发生发展的过程中，既与致病的刺激因素有关，也与机体受到刺激后的应激反应（stress response，SR）有关。SR是机体受到有害刺激后，出现的交感神经-肾上腺髓质和下丘脑垂体肾上腺皮质兴奋的非特异性全身反应。可影响全身各个系统器官，对机体造成的危害更大，使病情更为严重复杂，治疗更为困难。20世纪60年代以来，人们认识到危重病中休克发生发展的病理生理基础是微循环障碍。各种病因作用于机体，都可导致机体组织的低灌流状态，引起组织缺血缺氧，进而引起器官功能损害，甚至发展为多脏器功能衰竭。但是，为什么不同的刺激因素能够引起类似的微循环障碍？为什么微循环障碍的发生发展又与原始刺激因素的发展不相一致？这些问题已经引起学者们的关注。有的学者认为感染等原发刺激因素对脏器微血管及循环中的白细胞侵袭，使其敏感性增高，是引起微循环障碍的基础；儿茶酚胺类物质的大量释放，是引起微循环障碍的直接原因。回顾20世纪80年代以前在很长的一段时间里，认为引起危重症的主要原因是致病微生物，因此把选用有效抗生素作为主要的治疗措施。至90年代又提出了菌毒并治的观念，认为入侵的细菌及其释放的毒素是致危重症的重要原因，因此应两者兼治。随着医学科学的发展及认识水平的不断提高，近年来认识了炎症介质在危重症发病过程中的重要作用，又开始了探讨控制炎症介质的治疗措施。

应激反应是机体受到有害刺激后出现的全身性非特异性反应，效应广泛，关系复杂，且有多种因素参与，可引起机体内环境失衡，出现内毒素血症、体液因素变化、炎性介质释放、全身炎症反应综合征等一系列复杂的变化。

内毒素血症是危重症发展过程中的重要环节，是内毒素侵入血液中引起以发热为特征的综合征，内毒素是G ^-、G ⁺菌体膜的脂多糖，当菌体崩解后释出进入血液，生理状况下，肠道内有大量G ^-菌及内毒素存在。因肠黏膜有屏障的功能，这些细菌及毒素不能被吸收，当严重感染时肠黏膜的屏障功能遭到破坏，以及肝脏Kupffer细胞清除功能障碍，肠道内细菌及毒素即可移位引起内毒素血症。内毒素是一种强烈的免疫炎症激发因素，可以激活体内中性粒细胞释放各种炎症介质，诱发特异的生物效应，引起机体复杂的变化。

机体在应激反应下，多种体液因素受到影响，引发广泛的生物效应。

机体应激反应，引起交感-肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺水平成数10倍的增高，其增高的程度与病情恶化的程度相一致。动物实验亦证明血浆肾上腺素和去甲肾上腺素水平越高，病情越严重，临近死亡时水平更高。学者们认为在危重症早期，这一应激反应具有代偿性意义，可使心脑以外的全身小血管收缩，使组织回流血量增多，外周阻力升高，有利于维持血压和保证脑心等重要脏器的血液供应，但持续增高则导致腹腔内脏和组织的血液灌流不足，进一步影响有效循环血量，而使病情加重。如交感神经系统持续处于兴奋状态，则血中儿茶酚胺水平持续升高，暴发型流脑并发呼吸窘迫综合征时，儿茶酚胺水平是普通型流行性脑脊髓膜炎的4倍。同样给健康动物静脉点滴休克水平的儿茶酚胺，也可复制成休克模型。在危重症的过程中，如交感-肾上腺素系统持续兴奋，是使病情向不可逆发展的重要机制。因此使用交感系统阻断剂酚苄明是治疗的重要措施。

肾素释放是交感神经系统亢进的结果。肾素-血管紧张素-醛固酮系统是正常机体调节水盐代谢、维护内环境平衡的重要系统。当严重感染时，影响肾血流灌注，使肾脏缺血，肾小球旁细胞释放肾素量增加，进入血液循环后，使血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅰ，再经肺脏的转换酶，水解为血管紧张素Ⅱ，使血管紧张素Ⅱ水平急剧升高，可达正常量的60倍。其升压作用，比去甲肾上腺素还强10倍，如此强大的缩血管作用，可引起全身血管的强烈收缩，导致血液灌流不足。在应激反应的早期能起到代偿的作用，对恢复血容量，促进脏器的血流重新分布，有重要意义。用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可阻断血管紧张素受体，使挛缩的血管缓解。

有效循环血容量降低时，回心血量亦减少，左心房容量感受器兴奋性降低，促使ADH分泌量增加，可剧增至正常量的数10倍至100倍；ADH具有强烈收缩血管作用，可使内脏血管收缩、缺血，并致脏器功能损伤。

是强有力的血管收缩剂。收缩肺血管的作用尤为显著，其释放呈暴发性。动物实验发现静脉内注射内毒素后，仅数秒钟内5-羟色胺就大量增加。类固醇可以减少其释放，肝素可以抑制其反应。

是一种强烈缩血管作用的多肽类物质，广泛存在于组织器官中，在缺血缺氧情况下大量产生，是一种内源性致病因子，不仅有强烈收缩血管、收缩平滑肌的作用，还可以刺激下丘脑释放多种激素，具有神经内分泌的作用。在一些常见的危重症中，如感染性休克、心力衰竭、ARDS、呼吸衰竭、肺动脉高压、新生儿窒息等症均可发现血浆中ET水平显著升高，并促使病情恶化，因此ET水平与危重症的发生发展关系密切。

机体处于低血压和休克状态时，内分泌代偿性的增高，如糖皮质激素、胰高血糖素、胰岛素等均分泌量增加。

胰高血糖素增加可引起高血糖症，是危重症患者应激状态下常见的糖代谢紊乱，多发生于重症感染、缺血缺氧、循环功能障碍时。病情越危重，应激反应越强，血糖水平也越高；随血糖水平上升，病死率也上升。当血糖＞10mmol/L时，病死率竟高达70%。因此，血糖水平可以作为判断预后的指标。血糖水平与血乳酸水平是一致的，高血糖时常伴有高乳酸血症。

应激状态下，血胰岛素含量高于正常。胰岛素由胰岛β细胞合成并分泌，具有抑制葡萄糖产生和脂肪分解、促进糖利用和蛋白质合成等作用。当血糖升高时，胰岛素分泌量增加，但因周围组织中产生胰岛素拮抗物质增多，使其降低血糖的作用削弱，因此出现高血糖和高胰岛素同时存在的不协调现象。胰岛素拮抗是指胰岛素达到一定的水平，但仍不能达到降低血糖的生物效应，即称为胰岛素拮抗。此与细胞内能量缺乏有关。

湖南省儿童医院观察的44例危重病例中，产生应激性高血糖的占38.6%，血清皮质激素浓度增加的占56.68%，血清胰岛素升高的占38.64%，三者均高于对照组。

是由肾上腺皮质分泌，在创伤、感染、精神紧张等应激状况下分泌量增加，但与病情的严重程度并不完全相关，与应激性溃疡的发生也不完全一致。在湖南省儿童医院所观察的危重病例中，发生应激性溃疡者，糖皮质激素水平并不高于无溃疡者。

危重症非甲状腺疾病患者，也可以出现甲状腺激素的变化，有学者观察了30例非甲状腺疾患的危重患儿，其甲状腺激素均有明显的变化：T ₃降低，rT ₃增高，T ₃/rT ₃比值低于正常；T ₃/rT ₃比值正常为2.6±0.68，危重症时比值为0.5～1。与疾病的关系为T ₃降低，rT ₃升高，与病情的严重程度密切有关。T ₃值与病情呈负相关，rT ₃值与病情呈正相关，即病情越重，T ₃浓度越低，rT ₃浓度越高。待病情好转后，两者逐渐恢复正常。

是内源性阿片样物质，当感染休克时分泌量明显增加，其增加的程度与感染的程度相一致，其作用为：①抑制心血管功能；②抑制ATP酶的功能；③抑制细胞膜泵的功能；④引起细胞水肿。阿片受体拮抗剂纳洛酮可对抗其作用。

应激反应时高代谢，是代谢变化的特征，表现为高血糖、负氮平衡、高乳酸血症，为蛋白质分解加速所致。应激状态下，机体缺血缺氧，神经内分泌兴奋，机体分解代谢亢进，无氧代谢增加，酸中毒也严重。动物实验观察到，给狗注射大肠埃希菌内毒素致休克5分钟后，即迅速出现酸中毒，且随休克时间的延长及病情的加重，酸中毒亦继续加重加深；临床也观察到酸中毒越严重，预后也越差的相关性。因此，及时纠正酸中毒，控制含糖溶液输入，是治疗的重要措施。

1.中性粒细胞（PMN）被激活，自由基大量释放。严重感染时，进入感染部位的细菌、免疫球蛋白、C _5a等，可使聚集在发炎区的PMN激活；氧的消耗量急剧增加，消耗的氧绝大部分是通过单电子还原而生成氧自由基（ ）。 与细胞膜上的多价不饱和脂肪酸结合，生成脂类过氧化物，损害了细胞膜的结构和功能，也影响了磷脂酶的活性，促使磷脂中花生四烯酸分解产生血栓素A ₂（TXA ₂），使血管的通透性增加，引起组织水肿。使用自由基清除剂，保护细胞膜的稳定性，减轻组织水肿，是此阶段的重要治疗措施。

2.单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞被内毒素激活后，则释放炎症介质，如肿瘤坏死因子、白细胞介素、血小板激活因子等，对炎症的发展起重要的作用，炎症介质如适量释放，则有提高机体抵抗微生物入侵的能力，如大量的释放，则可引起全身炎症反应。进一步发展，可致多器官功能障碍或衰竭甚至死亡，体内内毒素水平与炎症介质的水平常常是一致的，故内毒素严重者，炎症介质水平也高，因此应积极控制内毒素血症，抑制炎症介质释放。

应激性溃疡（stress ulcer）是主要发生在胃的急性溃疡。常发生于颅脑外伤、严重烧伤、败血症、失血性休克脓毒症等危重症的基础上，5岁以下小儿多见，为多发性胃黏膜糜烂溃疡，出血量与病变范围有关，病变轻者，仅口吐咖啡色样液体，病变重者亦可有较多血量呕出，或伴有腹胀，症状常无定型，自觉症状多不明显，可用西咪替丁（cimetidine）一剂，25～40mg/kg胃管注入胃内。

危重症的发生发展，不仅与致病因子对机体的刺激有关，同时与机体的应激反应所引起的内环境失调关系更为密切，提示在临床抢救危重病例时，既要积极地清除致病因子的刺激，又要注意调整机体内环境的平衡，调整体液内分泌的变化及高血糖与应激性溃疡的出现，综合施治，才能获得满意的效果。

复苏是抢救心肺脑急骤缺血缺氧的重要措施。复苏的目的是使用再灌注疗法，迅速恢复重要脏器的血液再灌流，恢复有效循环血容量。如能使脏器的灌注压恢复到正常的20%～30%，则有可能使脏器复苏成功，如达不到这一灌注压则会加速细胞的损害，所以有效的再灌流，可使复苏成功；无效的再灌流，往往加速细胞的死亡。

再灌流损伤（reperfusion injury，RI），是指机体或某一器官，经历数分钟乃至数小时缺血、缺氧，又重新获得氧合血液灌注后，反而发生的一系列非缺血、缺氧性损害，此种损害称为“再灌流损伤”或称“缺血-再灌流损伤”（ischemia reperfusion injury）。

RI临床经常遇到，如心肺脑复苏后、休克恢复后、心肌梗死恢复灌流后、体外循环恢复心肌再灌流后以及脏器移植等，都曾有过一段缺血、缺氧的过程，一旦恢复再灌流，反而加重了组织细胞的损伤及脏器功能的衰竭，因此RI具有缺血损伤与缺血后再灌流损伤的表现。这些损伤并不是发生在缺血、缺氧期，而是发生在循环改善以后，因此使人们想到一定另有其他因素参与了组织细胞的损伤，过去认为这种损伤是由于组织供氧不足所致，现在认识到RI的发生与自由基的释放，炎症细胞的激活与钙通道开放钙离子内流共同作用而形成这一复杂的病理生理过程。

缺血性损伤，由于供血减少，引起细胞损伤。但该过程是缓慢进行的，且损伤的程度取决于供血减少的程度，与组织氧合作用也有关。再灌流损伤是在缺血的基础上，组织恢复血液灌流后所引起的损伤，也与缺血的程度及缺血的时间有关，可致重要脏器损害。

自由基（free radical）与很多疾病的发生发展密切相关，这已成为当前一个非常活跃的研究领域，已弄清了它是许多疾病发病的主要原因。

自由基或称游离基，是外层轨道中具有奇数电子的原子（H•Cl•）、原子团（OH、RO、ROO）、分子（NO、NO ₂、O ₂）。其特点是：①活性强；②结构不稳定；③存在的时间短暂，只有10 ^-5秒，但其发生反应后，常呈连锁反应，因此对机体可造成持续性的损害。生物体内有多种产生自由基的物质，而对机体损害较大的自由基，是超氧阴离子自由基（ ）和（OH•）。

可通过酶促反应，使氧单电子还原而产生， 与H ₂O ₂相互作用后，所产生的OH•自由基（ + H ₂O ₂、O ₂+OH•+OH ^-）是化学活性最强的自由基，可与细胞膜的脂质、蛋白质、各种酶等发生超氧化反应，使之成为过氧化物而失去原来的功能。最易起反应的部位是细胞膜及酶系统，因为细胞膜上含有多种不饱和的脂肪酸，自由基是活性强的氧化剂，易与不饱和脂肪酸中成双键碳原子的电子结合，形成脂类过氧化物（lipoid peroxide，LPO），使细胞的膜结构遭到破坏，功能损害。

自由基在再灌流损伤中的反应：①在缺血、缺氧时，组织已遭受了缺血缺氧的损害，自由基的清除系统也受到了影响，但由于此时供氧不足，缺乏生成自由基的必要底物，因此自由基的生成亦相应减少，故对机体尚不足以造成严重的损害。②再灌流以后，组织再次获得氧合血液的灌注，血循环改善，血液中存在的一些清除自由基的物质尚未生成；另一方面再灌流后供氧充分，提供了生成自由基的原料，因此自由基呈暴发性的增加，使细胞遭受更大的损害，是缺血、缺氧阶段机体受损害的程度还不如再灌流后受损害严重的原因。③连锁反应：自由基虽然存在的时间短暂，但发生反应后，又产生了另外的新自由基，相继地呈连锁性的反应，持续地对机体造成损害，直到清除自由基系统的功能恢复正常，或使用自由基灭能剂后才能中止其对机体的损害作用。

自由基对细胞的损伤方式为：①与细胞膜上的酶和受体共价结合，影响了细胞膜的成分和活性；②与细胞膜的结构成分共价结合，影响了细胞膜的结构、功能和抗原特异性；③通过共价结合，使羟基氧化或改变未饱和脂肪酸与蛋白质的比例，而干扰运转；④未饱和脂肪酸的过氧化，其产物丙二醛（MDA），对细胞膜的结构有不利影响，可使膜的空隙扩大，通透性增加，导致细胞进一步损伤。

缺血再灌注后体内炎症细胞如白细胞、内皮细胞、巨噬细胞等被激活，释放大量炎症介质，导致全身炎症反应及远隔部位的组织器官损伤。这些炎症介质包括血小板激活因子（PAF）、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL-1、6、8）等都对再灌流损伤起重要的作用。如PAF具有促进血小板、白细胞聚集激活的作用。TNF促进白细胞活化介导炎症介质释放。IL-8可趋化和激活中性粒细胞其作用强于其他趋化因子。

钙离子主要存在于细胞外，钙在细胞内与细胞外的浓度差很大，约1∶10 000。当细胞遭受损伤后，细胞跨膜电位差下降，以致Na ⁺、K ⁺、Ca ²⁺泵功能障碍，使Na ⁺进入细胞内，K ⁺逸出细胞外，Ca ²⁺通道亦开放，Ca ²⁺以细胞内外的巨大浓度差为动力，大量流入细胞内，使细胞内Ca ²⁺浓度急剧增高，达正常浓度的200倍以上。由于钙过载，导致蛋白质和脂肪破坏；激活磷酸酯酶A ₂；分解膜脂成分；产生大量游离脂肪酸（FFA ₃）；抑制线粒体功能和损害细胞膜。因此认为Ca ²⁺内流是再灌流后激活其他反应的起始因素，也是造成细胞不可逆性死亡的最后途径。

花生四烯酸（AA），是环氧化酶和脂质过氧化酶的底物，缺血时能代谢成为前列腺素（PG）和前列腺环素（PGI ₂）。Ca ²⁺内流可激活磷酸酯酶A ₂，使细胞内AA增加，通过再灌流产生一系列有细胞毒性的产物。AA能产生血栓素A ₂（TXA ₂）、自由基、白细胞三烯（LT）等，使细胞结构破坏，血管通透性增高，促使缺血后供血更趋恶化。完全缺血时AA代谢中断，不完全缺血时AA可加剧TXA ₂产生，故不完全缺血时比完全缺血时更有害。

Ca ²⁺拮抗剂能阻止Ca ²⁺流入细胞和线粒体内，可解除小动脉痉挛，扩张全身小动脉，改善微循环，可抑制血小板凝集，降低血液黏度，从而对细胞起保护作用。

临床实践中经常遇到有些危重患者经抢救一度好转后，又陷入垂危状态，此与RI密切有关。如休克、心肺脑复苏、脏器移植、断肢再植、心肌梗死血栓溶解后等，均可出现此综合征。

再灌流疗法，是抢救心肌缺血缺氧的重要措施。当心肌梗死患者血管痉挛解除，或血栓溶解后；或心外科手术患者，血液恢复灌流后，常见到心肌损伤有加重的现象，出现心律不齐，甚至严重的室颤而猝死，因此对心脏再灌流损伤的问题，引起了临床的高度重视。有学者在动物实验研究中发现：再灌流后心律失常的发生率高达80%，远远高于持续冠状动脉结扎组（18.2%），且心肌再灌流后所造成的损害程度，也远远超过了同样时间持续缺血缺氧所致的损害程度。亦有学者报告：心肌缺血过久，则造成不可逆性损伤，即使再灌注血液，心肌也不起反应。实验发现缺血1小时后，经再灌注疗法可使梗死范围缩小，而缺血3小时后，虽再灌注也不起作用，显示缺血过久（＞3小时）心肌损伤已成为不可逆的变化。为了探讨其发生的原因，对出现心肌再灌流损伤的实验动物，试用多种药物做治疗研究，结果发现超氧化物歧化酶（SOD）组效果最好，不仅能控制室颤、室速的发生，且能降低室颤的致死率，SOD能灭活氧自由基，从而起到保护心脏免受RI。因此证明心肌再灌流损伤，主要与氧自由基的作用有关。

国内有学者于1988年1月～1990年11月共抢救心肺脑复苏患者128例，其中27例复苏后出现了心律失常，其中发生室颤者14例，室速者7例，室早者6例，多发生于再灌注后20～30分钟内，12小时内发生者共占77.8%，同时发现心律失常与器官衰竭的范围成正相关，即衰竭的器官越多，心律失常的发生率也越高，其发生器官衰竭的顺序分别为呼吸衰竭96.3%、脑水肿74.1%、胃肠功能衰竭63%、急性心力衰竭55.6%。也与心搏骤停的次数、原发疾病的严重程度以及有无并发症有关。

在脑循环完全停止、无灌流的情况下，脑组织均匀性的自溶约需1小时左右，如5分钟后再灌流即可出现脂质过氧化、脑组织坏死，证明脑再灌流损伤的存在，因此脑循环骤停5分钟后，复苏的成功率就很低。血流量的多少也关系到复苏的成功率，如能达到正常血流量的20%以上时，复苏成功的可能性就增大。

急性脑缺血缺氧经再灌注后可产生脑水肿，引起脑肿胀和颅内高压，甚至发生脑疝而死亡。脑水肿有三种类型，即：①血管源性：由于脑毛细血管通透性增加，使血浆蛋白与水分渗到脑组织而致。②细胞毒性：因脑缺血、缺氧、泵功能失调，致细胞内Na ⁺、Ca ²⁺等潴留，而使脑细胞肿胀形成脑水肿。③混合性：既有细胞毒性也有血管源性水肿者，开始为细胞毒性水肿，如缺血缺氧继续存在，则脑血管内皮细胞受损害，通透性增加，亦可出现血管源性水肿。

脑再灌流后，先有一过性高灌流期，由于自由基的损伤，血管内皮细胞肿胀，又使血液灌流减少，脑血流再度处于低灌流期，使脑细胞遭受缺血、缺氧的损害，如此反复损伤的结果，则导致不可逆性损伤。

脑组织缺血、缺氧5分钟，经再灌流所造成的损伤是：钙通道开放，钙内流，以及自由基对细胞膜的脂质过氧化。流入到细胞内的Ca ²⁺浓度显著升高，激活了磷酸酯酶A ₂，分解细胞膜的磷脂成分，破坏了膜的结构和功能，其分解产物游离脂肪酸能抑制线粒体的功能，并参与脑水肿的发生。

有学者在临床研究发现，肺炎患儿血清中LPO明显高于健康对照组，且LPO增高的程度与病情及脏器损害的严重程度成正相关，即病情越重、脏器损害越严重者，血清中LPO的浓度也越高，LPO可以作为反映病情及判断预后的指标，也可说明肺的损伤与自由基的产生有关。

肺再灌流后，可以引起休克肺、肺水肿，首先损伤肺血管内皮细胞。中性粒细胞被补体和花生四烯酸代谢产物激活后，释放出大量自由基，损伤血管内皮细胞，致血管通透性增加，形成水肿。实验研究发现油酸所致肺水肿、ARDS，灌流液中SOD下降，MDA上升，长时间吸入纯氧也可引起肺上皮细胞肿胀，均可证明肺损伤与自由基有关。

血管内皮细胞中含有较多的黄嘌呤氧化酶，再灌流恢复供氧后，黄嘌呤氧化酶以基态氧作为电子供体，水解一分子次黄嘌呤，就产生一个 。所以，再灌流时，血管内皮细胞首先遭受自由基的损害，继而延及附近的组织细胞损伤。

实验研究及临床观察到RI的发生与缺血、缺氧时间的长短有关，缺血缺氧时间过短（＜2分钟）或过长（＞10分钟）均不发生RI，因此治疗也要相应地掌握适当的时机。

综合防治再灌流损伤的治疗措施，主要包括以下几个方面：①应用氧自由基及活性氧的灭活剂，如SOD、CAT等；②应用抗氧化剂以对抗活性氧的氧化作用，如维生素E、维生素C、还原型谷胱甘肽等；③抑制嘌呤氧化酶的药物，以对抗自由基的产生，如别嘌呤醇、叶酸等；④阻断细胞膜上Ca ²⁺通道的药物，如钙拮抗剂维拉帕米、硝苯地平、硫氮 酮等；⑤降低灌流液的温度及灌流液的压力。

在复苏早期，使用抗脂质过氧化的药物，可避免组织损伤，常用的抗氧化剂有：SOD、过氧化氢酶（CAT）、过氧化物酶（POD）、谷胱甘肽还原酶（GSSG-R）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、去铁敏等，都有清除自由基的作用。

是 的专一清除剂，能清除各种来源的 ，在细胞内促使 转化为H ₂O和O ₂，及时的清除了 ，也就减少了OH•的产生。

不直接清除自由基，而是H ₂O ₂灭能的酶，能使H ₂O ₂转化为H ₂O，而不产生OH•，故SOD与CAT两者联用效果更好。

能催化H ₂O ₂转化为H ₂O和O ₂，是清除H ₂O ₂的酶，但在酸性环境中效价较低。

是一种含硒的氧化酶SeGSHPX，其活性决定于谷胱甘肽的浓度，谷胱甘肽的浓度高，可减少细胞的氧化损伤，浓度低可增加细胞氧化损伤。

都是抗氧化剂，能猝灭自由基。维生素E直接还原自由基，起到保护细胞膜、防止脂质过氧化的作用，能清除LPO。有学者临床观察到心肺手术体外循环后血液再灌流时，血中H ₂O ₂含量显著增高（代表体内活性氧增加），而维生素E水平明显下降（代表体内抗氧化力减弱）。而预先给予维生素E后，则无此现象，显示维生素E有保护机体免受活性氧损伤的作用。维生素C能抑制炎症细胞释放 ，可提高GSH-PX的活性，故可清除细胞内外的自由基，与维生素E合有协同作用，可有效防止脂质过氧化。

是黄嘌呤氧化酶的抑制剂，能降低 的生成，减轻心肌的损伤，因此具有保护心肌、抗心律失常的作用，但必须在再灌流前用药，才能收到明显的效果。

两者均有清除OH•的作用。

常用泼尼松，其抗再灌流损伤的作用为：稳定细胞膜，恢复细胞膜Na ⁺、K ⁺、Ca ²⁺泵及ATP酶的功能，抑制细胞膜释放AA、减少毛细血管的通透性，减轻脂质过氧化。

钙拮抗剂的使用在于解除缺血后的血管痉挛、改善微循环、降低线粒体内钙的负荷，用于心肺脑复苏时，具有保护缺血心肌、抗心绞痛、抗心律失常等作用。钙拮抗剂的特异性是作用于细胞膜上的钙通道，阻滞钙向细胞内转移，故又称为钙通道拮抗剂。细胞膜上有钙通道，主要转运钙，并有钠通道，是钠进入细胞的通道。静息状态下钙通道关闭，因此进入细胞内钙极少。

钙拮抗剂可抑制Ca ²⁺内流，抑制心肌和血管平滑肌的收缩力，使血管扩张，血压下降。临床多用于心血管疾患，对缺血性心肌有保护作用，对防止心搏骤停有价值。常用的拮抗剂有：维拉帕米、加洛帕米、硝苯地平。硝苯地平可增加缺血区心肌的血流量、减少Ca ²⁺内流及减轻再灌流后细胞损伤的程度。维拉帕米和硫氮 酮抗心律失常作用较强，对窦房结、房室环部位的异位心律或心动过速都有一定的疗效。

因为钙离子可以加强心肌的收缩力和提高心肌的自律性，因此，过去在心肺脑复苏时，钙剂作为常规药使用，以改善心肌的功能。现在认为钙离子是加重心绞痛、心肌缺血甚至猝死的直接原因。有人认为一次静注10%氯化钙5ml，即可使血钙达到危险水平，也有学者做动物实验，将心跳停止的两组狗做治疗对比，甲组用肾上腺素治疗11只，全部复苏成功；乙组用肾上腺素加氯化钙20mg/kg，治疗10只，仅7只复苏成功，且存活者都有明显的心功能障碍。这些实例提示应转变过去的传统观点，对使用钙剂应持非常慎重的态度。但复苏时血钙水平已相当低，甚至有发生低钙抽搐可能者，仍可慎重使用。

过去曾把静脉注射过氧化氢一度作为抢救垂危患者内给氧的治疗措施，但实验研究证明，静脉注射过氧化氢并不能使PaO ₂和SaO ₂升高，反而使血浆中LPO增加，高铁血红蛋白含量增加。提示H ₂O ₂不仅不能供给机体需要的氧，且对红细胞膜的脂质过氧化损伤严重，破坏红细胞中血红蛋白的氧化过程，因此静脉注射H ₂O ₂无治疗价值，反而对机体有害，不宜使用。

心肌RI临床多见且常出现心律失常，故应积极防治。因缺血所致心脏病变发生的基本诱因，是心肌血和氧的供、需之间失去平衡所致。

（1） 保护心肌：尽量减少心肌耗氧量，供给必要的能量，缩短心肌缺血的时间，减轻心肌损害。①降低氧和能量的要求：减轻心脏的负担，可用血管扩张药物，适当降低心肌收缩力和心率等措施。②减轻心肌的损害：可用肾上腺皮质激素，以维持细胞膜的稳定性，防止水肿发生或促使水肿消退；阻滞Ca ²⁺内流；纠正酸中毒等。

（2） 应用抗自由基药物（方法同上）。

近年来，由于科学技术的发展、检测手段的先进，从分子生物学的角度进行研究的课题，越来越多越深入，认识到一些危重疾病的病理生理过程与炎症介质有关。炎症介质包括多种细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-1和6等、内皮素、自由基、活化的中性粒细胞、活化的补体C5a、组胺、环氧化酶等。细胞因子（cytokine，CK）是细胞自身分泌产生的一种肽类介质，在各组织细胞和网状内皮细胞之间起介导的作用，起到细胞之间、介质和靶细胞受体之间的信息交通和协调作用。当机体受到损伤和感染后，受累的细胞和单核-吞噬细胞系统就产生大量的CK，引起全身炎症反应综合征，是危重症发展过程中的一个重要阶段，如进一步发展则形成多器官功能障碍综合征（MODS），或多系统器官功能衰竭（MSOF）。

全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是20世纪90年代由美国胸科医师学会/危重病医学会（ACCP/SCCM）联合提出的新概念。虽对其病理生理变化尚不十分清楚，但对感染炎症的认识有了新的发展，也受到医学界的关注。长期以来，人们总认为细菌等微生物引起的感染，达到一定程度后，就会引起全身炎症反应，其实这种感染引起的全身反应，临床应称为全身感染综合征。而SIRS是指机体遭受各种打击后（包括感染和非感染性的）所产生的失控性的全身炎症反应，而机体抗炎反应不断扩大，超出机体代偿能力导致广泛组织细胞损伤的病理生理过程。最开始的认识是具备以下两项或两项以上者即可诊断：①体温＞38℃或＜36℃；②心率＞90 次/分；③呼吸频率＞20次/分或PaCO ₂＞4.3kPa （32mmHg）；④白细胞计数＞12×10 ⁹/L或＜4×10 ⁹/L，其中杆状核细胞＞10%。

炎症反应是机体对打击因素的保护性应激反应，生理状态下体内炎症反应与抗炎症反应保持动态平衡，以维护机体内环境的稳定性，当机体遭受过度强烈的打击后，可致炎症介质大量失控性释放以及内源性抗炎症反应代偿不足，而发生过度的失控性炎症反应，使机体组织遭受损害。炎症介质有内源性与外源性两类，内源性炎症介质包括CK、补体、激肽、组胺、内啡肽等，外源性炎症介质则来源于病原体毒素。各种炎症介质包括：

是最重要具有广泛生物活性的多肽细胞因子，是机体炎症反应中的重要炎症介质，可以活化各种炎性细胞释放白细胞介素，对脏器损伤起关键作用：①刺激或诱发多种细胞因子释放；②促使SIRS形成；③激活白细胞和血小板产生PAF、LTB ₄、TXA ₂等；④激活内皮细胞，使血细胞黏附因子升高；⑤促使下丘脑合成前列腺素E ₂（PGE ₂）；⑥诱导血管舒张因子增加，使血管扩张，通透性增高，引起组织水肿。

有多种，其中与炎症有关的有IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8等。IL-1可诱导肺损伤，其作用机制为：①增加血管内皮细胞的通透性；②加重TNF-α诱发的肺损伤；③诱导中性粒细胞在肺内聚集并将其激活。IL-2由免疫活性细胞、血管内皮细胞、多种淋巴细胞等分泌，在TNF-α刺激下增多。

是活性最强的炎症介质，其作用为：①增强组织通透性的能力比组胺强1000～10 000倍；②可使血小板聚集；③可引起炎症细胞聚集和炎症介质释放；④是引发休克的关键物质；⑤可使胃肠黏膜损害，是促溃疡作用强的介质；⑥可引起血压下降和循环衰竭等。

当致病微生物感染后，尤其是G ^-菌感染后，所释放的内毒素，是一种脂多糖（LPS）复合物，属外源性介质，是炎症反应的重要触发因素，是最强的致SIRS因子之一，经门脉进入肝脏，促使细胞释放多种CK。

CK和传统的炎症介质为内源性的，是机体遭受打击（包括感染性和非感染性）后由体内所产生的。无论是内源性的或外源性的炎症介质均可导致SIRS发生。近年来发现细菌侵入机体的途径，除通过病灶及损伤的皮肤处外，由于胃肠道屏障功能减弱或破坏，也可使肠道内细菌移位到血液、肠淋巴结或远端部位引起SIRS。故认为胃肠道是SIRS的枢纽器官，是炎症介质释放的扩增器。导致肠黏膜屏障功能破坏的原因是多方面的：①广泛的损伤；②大面积烧伤；③出血性休克；④腹腔内感染；⑤肠梗阻；⑥长期TPN；⑦营养不良；⑧食物中长期缺少纤维素；⑨滥用抗生素，菌群失调；⑩急性免疫缺陷； 急性坏死性胰腺炎； 急性肾功能不全等。

符合上述四项标准中的两项，其中一项必须包括体温或白细胞计数异常才能诊断。

2002年，来自加、法、荷、英、美等国从事脓毒症研究的专家们，在美国召开了脓毒症定义大会，其中包括儿科全身炎症反应综合征的定义为（表1-9）：

1.中心温度＞38.5℃，或＜36℃。

2.心动速度，平均心率＞同年龄组正常值2个标准差以上，无外界刺激、慢性药物或疼痛刺激或不可解释的持续性增快，超过0.5～4小时；或＜1岁出现心动过缓，平均心率＜同龄组正常值第10百分位以下（无外部迷走神经刺激及先天性心脏病，亦未使用β-阻滞药物），或不可解释的持续性减慢超过0.5小时。

3.平均呼吸频率＞各年龄组正常值2个标准差以上；或因急性病程需机械通气（无神经肌肉疾病，也与全身麻醉无关。

4.白细胞升高或下降（非化疗的白细胞减少症）；或未成熟中性粒细胞＞10%。

SIRS是个连续的动态发展过程，一经启动，即失控性地引发SIRS导致组织器官的损伤，继续发展下去，可致多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）或MSOF，甚至死亡。在20世纪90年代ACCP/SCCM会议上就提出了SIRS与MODS的新概念，认为MSOF是反映疾病的终末阶段，即使明确了诊断，对治疗的意义也不大。而MODS是出现在疾病的早期如能及时诊断治疗，可终止病情发展，同时也确定了MODS的诊断标准。

MODS与SIRS关系密切，在加强监护病房中，SIRS的发病率达90%以上，其中MODS的发生率占50%，MODS一般有两种类型，即原发性MODS与继发性MODS。原发性MODS可以发生在SIRS的早期或同时发生，该型临床比较多见。继发性MODS则是发生在SIRS的过程中，由于机体的过度炎症而致，虽其发生率较原发性MODS少，但其预后差，病死率高。MODS发生后均可致机体内环境失衡，并出现任何一个器官功能衰竭，如继续发展可致MSOF。

SIRS多由感染所致，而由感染所致的SIRS，可称为脓毒症（sepsis）。临床上可有或无病灶存在，细菌培养也不一定都是阳性的，其临床特征为：全身高代谢状态、高动力循环状态以及过度炎症反应。高代谢状态表现为：高耗氧量、通气量增加、高血糖、蛋白分解增加、负氮平衡及高乳酸血症。高动力循环状态为：高血排出量、低外周阻力、组织氧传输障碍。过度炎症反应为：血中CK与炎症介质失控性的浓度增加。其临床状况多表现有心率、呼吸加快、体温与血白细胞总数分类异常、脏器血液低灌注、低氧血症，有神志改变及高乳酸血症等。

诊断标准仍在不断的修改和充实中，1994 年Hayden根据成人SIRS的诊断标准，提出小儿SIRS的诊断标准为体温＞38℃或＜36℃；心率＞正常年龄值加两个标准差；呼吸＞正常年龄值加两个标准差：白细胞＞12×10 ⁹/L或＜4×10 ⁹/L或杆状核＞10%，符合上述四项中的两项（白细胞计数增加、降低或分类异常中任意一项）即可诊断，至1996年第二届世界儿科ICU大会上，根据小儿的解剖生理特点又提出小儿SIRS的诊断标准（表1-9），仍认为具备上述四项中的两项即可诊断SIRS。后来经Bone等修订了小儿SIRS的诊断标准，符合上述四项标准中的两项，其中一项必须包括体温或白细胞计数异常才能诊断，仅心率和呼吸增快不能诊断SIRS。

控制原发病，清除对机体的打击因素，是重要的治疗措施。因为感染是引起SIRS最常见的原因，故抗感染应首选，其次为抗炎症介质治疗及保护脏器功能的支持疗法等综合性治疗措施。

（1） 抗生素疗法：一般应选用2种或2种以上抗生素，以三代头孢菌素为主，常合用大剂量青霉素或氨苄西林，剂量要充足，静脉途径给药。有的病例经治疗后，因细菌迅速被杀死，大量内毒素释放入血，而使内毒素血症加重，应予注意。

（2） 清洁肠道疗法（selective decontamination of digestive tract） 以防止肠道细菌移位，而降低肠道感染的发生率，常口服不吸收的抗生素如多黏菌素B、甲硝唑、新霉素等。

（3） 清除病灶，切开排脓，彻底引流。

（1） 使用抗细胞因子抗体或抗受体抗体，如抗TNF-α抗体，抗IL-1、2、4、6、8等抗体，以及受体拮抗物如IL-1受体拮抗剂、PAF受体拮抗剂等，理论上应起到缓解过度炎症反应、减轻器官损害的作用，但实践证明效果并不令人满意，目前临床已少使用。

（2） 抑制或减少炎症介质的生成：非甾体类药物如布洛芬，可抑制PG及TXA ₂产生，进而抑制炎症介质的产生，是目前具有治疗前景的药物之一。

（3） 清除炎症介质：采用血液净化疗法，研究证明持续血液净化可清除过多的炎症介质及内毒素，从而改善脏器功能，提高生存率。

确保气道畅通，防止呼吸衰竭及ARDS发生，必要时供氧或进行机械通气，及时监测血气变化。

及时补液，保持有效循环血量，纠正酸碱失衡，合理选用血管活性药物，防止发生心衰，尤其注意防止发生感染性休克。

使用抗生素时尽量选用对肾脏毒性小的药物，密切观察肾衰竭，及早发现并及早采取血液滤过或透析治疗。

如出现腹胀、肠鸣音减弱或消失，呕吐咖啡色样液体即表示胃肠功能不全，系肠黏膜屏障功能遭受破坏所致，应给予抑制胃酸、保护胃黏膜药物，并及早恢复肠道内营养，以促进肠黏膜屏障功能的恢复。

危重症时常出现高血糖影响患者预后，应及时监测，根据血糖结果调整胰岛素剂量。

危重症时机体能量消耗过多，蛋白分解易致负氮平衡，常需肠道外营养（parenteral nutrition，PN）补充热卡，氨基酸是全静脉营养（total parenteral nutrition，TPN）时氮的主要来源，婴儿需要量为2～3g/（kg•d），年长儿为1～2.5g/（kg•d），开始小剂量后逐步增加。葡萄糖为3～4mg/（kg•min），逐步加至5～7mg/（kg•min），脂肪乳剂最后加，开始为0.5～1g/（kg•d），逐步增加至3.5～4g/（kg•d），并争取及早恢复胃肠道内供给营养。