有机体即使没有外在的损害也有细胞死亡。但在20世纪70年代以前，对于细胞死亡的传统认识是，急性损伤、炎症或毒性物质引起的细胞死亡是坏死。坏死的细胞出现细胞膜溶解、细胞内胞质漏出、细胞器破碎，核内的DNA分子严重损害，坏死产生的毒性物质渗漏至细胞周围组织，进一步使成片的细胞死亡，并产生炎性反应。这种死亡是细胞被动地他杀而死亡。

早在20世纪末，发育生物学家通过对生物由幼虫变成蛾的变化的现象提出了动物在正常发育过程中也存在着细胞消亡的现象。1926年Eranst在脊椎动物神经系统发现发育过程中出现过量的神经元死亡的现象。这些过量的神经元总是按自身的程序在特定的时期主动死亡，称为编程性死亡或程序性死亡，意指在发育过程中自然出现的生理性死亡。

1972年美国病理学家Kerr、Wyille及Currie等在重新详细描述了濒临死亡的细胞的超微结构变化的特征后提出了一种不同于坏死表现的细胞死亡形式——凋亡（apoptosis），并将其与病理情况联系起来。提出凋亡是一个主动的生理过程，它是机体在生理条件下受多因素影响出现的细胞死亡。此后，这一病理变化逐渐引起人们的注意，到20世纪90年代初，细胞凋亡已成为多学科研究的热点。凋亡与坏死的本质区别在于前者是一种主动的死亡过程，伴随基因转录和蛋白质合成。特征性的变化是DNA的寡核小体间裂解，在凝胶电泳时呈现特征性的“DNA梯”。细胞凋亡的形态学特点是：①在大多数情况下影响的是分散的个体细胞。②凋亡的细胞表面皱缩，失去细胞间连接，体积缩小；细胞膜起泡或芽变，胞质浓缩；染色质收缩，浓集于核膜附近，形成新月样结构。③在凋亡发生后的相当长的一段时间内核膜保持完整，细胞器不受影响。④凋亡一旦开始便迅速进展，细胞裂解成小碎片，由膜结构包裹，内含碎裂的染色质、完好的细胞器，此为凋亡小体。凋亡小体很快便被巨噬细胞或组织细胞所吞噬，并被进一步降解、利用。⑤整个过程不伴炎性反应，不伴细胞内容物的释放。溶酶体似乎不参与凋亡过程。

目前大多数作者都结合以下3个条件作出凋亡的判断：①具备凋亡的形态学特点；②3′-OH末端标记法阳性；③电泳时呈现“DNA梯”样模式。若单独采用其中一项指标其可靠性不强。

细胞凋亡可发生于多种情况下，如病毒感染、离子辐射、肿瘤、缺血缺氧以及遗传变性疾病和自身免疫疾病。

细胞凋亡和坏死在定义、形态学及生物化学方面的区别见表3-1。

细胞凋亡的形态变化大致可分为3个阶段。

第一阶段是细胞核的变化，核仁崩解成数个染色较深的斑块，核质固缩、边集、核膜皱折、核膜内陷。此时细胞体积缩小，胞浆细胞器集中，密度增加。细胞表面微绒毛消失，形成光滑的轮廓。

第二阶段是内陷的核膜包被染色质的团块，形成许多细小的膜包被颗粒。此时细胞膜内陷皱缩，并在细胞膜表面产生泡状结构，形成凋亡小体。

第三阶段是凋亡的细胞大部分或全部裂解形成若干个凋亡小体。凋亡小体为细胞质膜包绕一簇细胞器。凋亡细胞和凋亡小体迅速被邻近的巨噬细胞或周围细胞所识别、清除和吞噬。

由于凋亡细胞在凋亡过程中不导致溶酶体及细胞膜的破裂，细胞内容物不外溢，故不引起炎性反应，也不刺激免疫系统，而且凋亡细胞常以单个细胞存在，而不似坏死细胞常聚成团。凋亡细胞不影响局部的微环境，不引起周围组织的继发性损害，凋亡时ATP和某些mRNA和蛋白质合成仍在进行，细胞第二信使系统亦未破坏。因此细胞凋亡又被称为细胞自然死亡或基因指导性死亡或细胞自杀。

细胞凋亡是一种生理性的细胞死亡，但近年的研究发现高温、γ射线、激素、化学物质、营养因子缺乏均可引起细胞凋亡。神经细胞凋亡不仅仅伴随着神经系的发育，亦见于病理过程中，如脑缺血、脑卒中及神经系统退行性疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、运动神经元病，还有癫痫、实验性变态反应性脊髓炎等。

细胞凋亡与细胞程序性死亡是两个不同的概念，凋亡是形态学的概念，而程序性死亡是功能上的概念。细胞程序性死亡是细胞接受某种信号后或受到某种因素刺激后的一种主动的、由一些相关基因相互作用、以细胞DNA早期降解为特征的自杀过程。它与1972年Kerr等提出的凋亡并不是一个概念，但习惯上将两者等同视之。Johnson（1995）则将其区分开，认为凋亡是细胞程序性死亡的一个阶段，用于描述具有特定形态学特征的细胞死亡，而细胞程序性死亡是一个比较完整的细胞死亡过程，可分为激活阶段、传递阶段，最后才是终止点之后的凋亡阶段，在此过程中有特定的基因参与调控，产生致死性蛋白质。

程序性死亡最初来源于昆虫幼虫变形成为蛾时产生了特定的肌细胞的死亡。之后发现神经系统在成熟过程中差不多有50%各种类型的神经细胞死亡，这种在发育过程中细胞的死亡是神经系统结构和功能成熟所必需的。Oppenheim的实验发现，给予蛋白质或RNA合成抑制剂能阻断或降低小鸡脊髓运动神经元在发育期细胞死亡的高峰。切断胚胎肢体而诱导的神经元的死亡可被蛋白质或RNA合成抑制剂阻断。在神经系统发育过程中最早出现程序性死亡的现象是当神经板转化为神经管，在神经管合拢之前，它与体节相连的部位便出现程序性死亡。Homma认为这一现象的出现是由于神经管与外胚层分离所致。在神经系统发育过程中两个发育中的细胞群在建立联系前，调控群中的神经元数多于靶细胞群，那些未能与靶细胞建立联系的神经元便发生程序性死亡。不少研究认为发育中神经元轴突未能及时与靶细胞联系是因神经营养因子被剥夺。一旦和靶细胞取得稳定联系，神经元就能存活。中枢神经系统神经元的凋亡与程序性死亡现象不仅存在于出生前发育阶段，亦出现于生后发育阶段，如哺乳动物在出生后一定时期内视网膜、外侧膝状体、海马、小脑皮质颗粒层、梨形皮质及新皮质等处均有神经元的程序性死亡。程序性神经元死亡是为了神经系统的良好发育。

对于凋亡和程序性死亡的异同尚有争议，它们既相关联，但也有区别，因此把凋亡和程序性死亡完全等同是不恰当的，它们之间的区别还有待进一步研究。

神经细胞凋亡的调控机制比较复杂，调控机制可从两方面进行研究：①诱导细胞凋亡；②抑制细胞凋亡。

研究发现，抑制神经细胞凋亡的基因主要有 Bcl-2、 Ced-9等。但在不同的细胞凋亡中可能也存在着差异。这里主要介绍 Bcl-2基因对凋亡的调控。 Bcl-2是20世纪80年代发现的，是从人滤泡性B淋巴细胞分离出的一个原癌基因，首先在淋巴瘤和白血病中发现，晚近报道在人中枢神经系统表达。实验表明， Bcl-2可抑制许多类型的细胞凋亡，它的作用并不是加速细胞分裂，而是促进细胞生存，是一个公认的凋亡抑制基因。检测阿尔茨海默病患者及对照组Bcl-2蛋白（26kD）表达的水平，结果阿尔茨海默病患者Bcl-2蛋白是对照组的3倍，免疫组化获得同样结论。另有研究用免疫组化法发现Bcl-2蛋白在海马及皮质一些区域神经元上表达，且随阿尔茨海默病症状严重程度的增加而增高，并在形成缠结的神经元上表达。另有研究表明它能对抗β-amyloid所诱导的细胞凋亡，Bcl-2在阿尔茨海默病早期起代偿作用，但其确切机制仍不清楚。近年来有人认为Bcl-2可能通过干扰自由基的产生来抑制凋亡。Wyllie等研究表明Bcl-2家族成员Bax单独作用可加速凋亡的发生，但是Bax与Bcl-2形成Bax-Bcl-2异二聚体时，Bax-Bcl-2在凋亡启动过程中起抑制作用，从而保护细胞不发生凋亡。Bax在海马神经元及小胶质细胞上有高表达。有人提出DNA损伤及Bax上调可加速神经原纤维缠结的形成。另一些和 Bcl-2相关的基因，如 Bcl-x、 Mcl-1等都在神经系统表达并参与凋亡的调节。哪些物质调节 Bcl-2的表达尚不清楚，有报道TGF-β能使培养中海马神经细胞 Bcl-2上调。 Ced-9与 Bcl-2同源，故 Ced-9的上调亦能使应凋亡的细胞存活。

参与神经细胞凋亡的调节因子很多，除Bcl-2外，还有caspase家族及p53等。caspase是一种cysteine蛋白水解酶，目前认为caspases共有10种，本文着重介绍caspasesⅠ，亦即ICE，是白介素1转换酶（interlukin 1 convertingenzyme）。若将白介素1转换酶表达载体注入神经元，能导致神经元发生程序性死亡，故白介素1转换酶具有促进凋亡的作用。若将非选择性caspase抑制剂z-VAD-DMC注入侧脑室，可预防局部脑缺血引起的细胞死亡，并发现 Bcl-2和 Ced-9可拮抗白介素1转换酶的促凋亡作用。

目前的研究发现某些原癌基因，如 p53、 c-myc及 Fas抗原均与凋亡关系密切，如有报道 p53可能是一种死亡基因。此处重点介绍Fas抗原。Fas抗原（CD95）是介导细胞凋亡的表面蛋白。 Fas基因位于第10号染色体长臂上，是43kD的细胞表面的糖蛋白，是典型的Ⅰ型膜蛋白，分为胞外区、跨膜区和胞质区，属于肿瘤坏死因子受体家族，当其被活化后，与Fas配体结合向细胞内传递死亡信号，导致细胞凋亡。Nishumura用免疫组化检测阿尔茨海默病患者脑组织发现有β-amyloid沉淀的老年斑，其周围有许多Fas阳性细胞，这种Fas阳性细胞主要是星形神经细胞，用GFAP抗体免疫组化结果为阴性，并提出Fas抗原阳性的细胞可能是大脑受伤后准备排除的细胞，因此Fas抗原介导的细胞死亡是凋亡。

有报道低亲和力神经生长因子受体p75 ^NGFR也是肿瘤坏死因子受体家族成员，亦可在多种条件下介导凋亡。核因子-κB是一种转录因子，β-amyloid可导致核因子-κB的活化，阿尔茨海默病患者核因子-κB亦活化。可能核因子-κB直接或间接参与阿尔茨海默病细胞的凋亡（Chen 1998）。

细胞凋亡是一种生理性调节机制，参与调节机体的发育、细胞分化及体内正常细胞的更新。目前，人们对细胞凋亡的认识逐步深入，它是基因表达的结果，受细胞内外因素的调节，如果这一调控失调，就会引起细胞增殖及死亡平衡障碍，进而导致许多神经疾病的发生。下文简介神经细胞凋亡在几种神经系统疾病发生中的作用。

神经细胞凋亡的表现与非神经组织相似，即细胞皱缩，失去与周围细胞接触，核染色质聚集成块，核膜破裂，胞质浓缩，接着形成凋亡小体，被巨噬细胞或小胶质细胞吞噬，没有炎症反应。在细胞凋亡过程中，核酸及蛋白质合成参与作用，使用核酸或蛋白质合成抑制剂可阻止细胞死亡。核酸内切酶激活使核酸降解，形成50～300kb大小片段，再被降解成180～200bp的寡聚核小体，在凝胶电泳表现为“梯状”，即所谓的“DNA梯”。

细胞凋亡是受基因编码控制的，被称为“死亡基因”的 ced-3、 ced-4激活能引起细胞死亡，是程序性死亡控制基因。近来发现的白介素-1β转换酶基因激活也可触发程序性死亡。 Bcl-2基因是程序性死亡抑制基因，在神经细胞中有表达，能抑制因营养因子撤除引起培养的交感神经元、中枢感觉神经元和药物导致的嗜铬细胞瘤细胞（Pcl ₂）程序性死亡。这些基因的激活及作用依靠细胞内外因素的调节，如细胞内钙离子、氧自由基、兴奋性氨基酸、β淀粉样肽以及细胞生存因子、细胞间作用、病毒感染、激素均能触发程序性死亡。Raff（1993）提出，细胞生存需要持续不断的来源于其他细胞的信息，否则细胞就会死亡。神经营养理论为理解细胞死亡提供了认识框架，发育中的神经系统有大量细胞死亡，原因是那些细胞未能与其他细胞建立联系而得到靶源性的营养因子。该理论在神经营养因子依赖性交感神经元和感觉神经元得到进一步证实，当在两种细胞培养液撤除神经生长因子时，细胞发生凋亡，此外，神经细胞与胶质细胞联系的中断也可引起细胞死亡。但这些生存因子及其受体激活后是如何调节细胞凋亡的，尚需进行进一步的研究。

一般认为脑缺血缺氧引起细胞坏死，近年日益增多的证据表明程序性死亡也参与缺血性细胞损害，Li等（1995）在大鼠大脑中动脉阻塞引起的局部脑缺血模型中，经缺血2小时，再灌注22小时的脑片上发现［脱氧核苷酸转移酶原位末端标记（ISEL）］阳性细胞，电镜下有程序性死亡表现。Rosenbaum（1994）发现缺氧可导致培养神经元程序性死亡，且可被核酸内切酶和RNA合成酶抑制剂所降低。程序性死亡在迟发性神经元坏死和选择性神经元丢失中的作用已引起人们的重视，Shigeno（1990）应用蛋白合成酶抑制剂能降低迟发性神经元坏死，首先提出程序性死亡参与了这种损害。Beilharz（1995）等研究提示，程序性死亡是缺血引起选择性神经元丢失的一种重要形式。人们还发现损害程度与细胞死亡形式有关，轻度缺血易诱发程序性死亡，中重度缺血产生坏死，如果此观点被证实，对预防轻微缺血或供血不足将有重要指导意义。放线菌酮通过抑制蛋白质合成，阻止细胞程序性死亡而有效减轻缺血后脑梗死的体积，为缺血性脑损伤的治疗提供了新的途径。缺血缺氧引起程序性死亡的机制还不清楚，兴奋性氨基酸、细胞内钙离子增加、氧自由基、一氧化氮和激活的胶质细胞可能在程序性死亡过程中发挥重要作用。

帕金森病患者黑质和纹状体内多巴胺神经元有大量丢失，环境及代谢毒素是帕金森病的病因之一。Walkinshaw等（1994）研究发现6-羟多巴可引起培养的Pcl ₂细胞程序性死亡，提示神经毒素可能通过程序性死亡导致多巴胺能神经元死亡，其他临床及实验资料也表明程序性死亡参与帕金森病的细胞损害（Finch 1993；Thompson 1995）。

近年来很多证据表明神经细胞程序性死亡参与脑老化及阿尔茨海默病的发生。人和动物老化过程中，基底前脑胆碱能神经元和纹状体内多巴胺能神经元均有大量萎缩及丢失，无论何种形式，均可能通过基因调节。Liang Zhang等（1995）采用脱氧核苷酸转移酶原位末端标记（in situend-labeling，ISEL）技术发现，青年大鼠及老龄大鼠纹状体存在阳性神经元，老龄大鼠较青年大鼠阳性神经元增加1倍，认为老化可促进细胞程序性死亡。Lassmann（1995）用ISEL方法在阿尔茨海默病患者尸解标本中见大量阳性细胞，包括神经元和胶质细胞，后者主要为小胶质细胞和少突胶质细胞。程序性死亡神经元和胶质细胞分别较老龄对照组高55倍和23倍。淀粉样β肽在阿尔茨海默病发病中的作用已被广泛认识，于培养的皮质及海马神经元加β1-42和β25-35，可引起程序性死亡，提示β-AP可能是促进阿尔茨海默病神经细胞程序性死亡的原因之一。认识程序性死亡在老化及神经退变性疾病中的作用是十分重要的，确定程序性死亡精确通路和调节物质能够延缓老化及阿尔茨海默病神经退变的发展。

肌萎缩侧索硬化由脑和脊髓大运动神经元退变引起，原因不清楚。研究发现，在家族性和散发性ALS、Cu／Zn超氧歧化酶（SOD）活性降低，超氧化物增多引起程序性死亡。Troy等（1994）在培养Pcl ₂细胞中，用反意SOD mRNA中和细胞mRNA，使SOD合成下降，可导致程序性死亡，这种自由基增多引起程序性死亡对肌萎缩侧索硬化及神经退变性疾病机制的认识提供了依据。

脊肌萎缩症是童年发病的一种神经变性疾病，近年发现该病存在神经凋亡抑制蛋白基因变异，该蛋白与杆状病毒凋亡抑制蛋白同源，已发现后者具有抑制细胞凋亡的作用，神经凋亡抑制蛋白基因变异可能使运动神经元对凋亡敏感性升高。

在EAE中，发现有ISEL标记的阳性细胞，主要为少突胶质细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞，T淋巴细胞程序性死亡可能是一种消除炎性T细胞的非炎性过程，是从炎性损害中消除T细胞的机制，参与炎症反应的终止。细胞死亡的原因可能为皮质激素释放增多，此外细胞毒性因子，如肿瘤坏死因子、淋巴毒素也可能参与程序性死亡的发生。

在HIV（human inmmumodeficiency virus）感染和脑炎，脑萎缩是常见的，Petito等（1995）采用ISEL技术结合免疫组化，首次发现ISEL阳性细胞，这些细胞主要是反应性星形胶质细胞和神经元，与炎症部位一致，提示程序性死亡可能为HIV感染神经元丢失的机制。强调了程序性死亡在艾滋病脑神经元丢失的重要性。程序性死亡产生机制为激活和感染的吞噬细胞产生毒素因子的作用，HIV包膜糖蛋白gp120（HIV envelope glycoproteim，gp120）可导致神经元程序性死亡。

近年人们发现程序性死亡还参与癫痫性损害，Pollard等（1994）首次用兴奋性毒剂Kainate（KA）注入一侧杏仁核引起抽搐发作，在注射区及远离的海马CA ₁区发现ISEL阳性细胞，DNA凝胶电脉有DNA片段。应用地西泮阻止兴奋传播可预防CA ₁区程序性死亡的发生，说明KA本身可引起程序性死亡，癫痫活动沿海马的兴奋性谷氨酸通路传播导致了CA ₁区程序性死亡，其发生的机制有待进一步研究。

通过调节细胞程序性死亡，可达到治疗目的，采用化学治疗剂和放射线可以导致肿瘤细胞程序性死亡。在自身免疫性疾病中，有人正在探索使那些自身免疫细胞选择性死亡的方法，已经表明这种方法在EAE治疗中是有效的。相反，抑制细胞程序性死亡可用于神经退变性疾病的治疗，促进 Bcl-2表达可提高细胞凋亡的阈值。增加细胞抵抗各种凋亡刺激的能力，用转基因使 Bcl-2高表达，能阻止营养因子撤除神经元程序性死亡，反映 Bcl-2有相当的治疗价值。神经生长因子可促进退变疾病神经元生存，使用神经生长因子基因转染延长神经元生存时间在细胞培养和动物实验中已得到证实。所以，随着对于神经细胞程序性死亡调节机制研究的深入，有可能使神经疾病治疗进入新的阶段。