第二节　药物代谢

药物进入人体后，不仅可对人体产生一系列的药理作用，同时机体也对药物这种外源性物质产生作用，包括对其进行吸收、分布、代谢和排泄。其中发生化学变化的阶段主要在代谢阶段。药物代谢主要分为Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢是通过氧化、还原、水解等反应，使药物的化学结构发生改变，主要使药物的结构中增加或者暴露出水溶性基团，如羧基、羟基、氨基、巯基等，有助于下一步的排泄。Ⅱ相代谢是基于药物经过Ⅰ相代谢后，进一步与体内的一些内源性物质，包括谷胱甘肽、硫酸、葡萄糖醛酸或某些氨基酸发生结合反应，进一步增加其水溶性，从而通过尿液、粪便或胆汁等渠道排出体外。因而在药物代谢中主要的反应种类为氧化、还原、水解和结合反应。

一、氧化反应

大部分的药物都在肝脏中代谢，以此降低毒性。肝脏中含有肝微粒体非特异性酶系，主要以细胞色素P-450为主体的双功能氧化酶系，是药物发生氧化反应主要代谢酶系。发生氧化反应的底物往往具有芳环结构、烯烃结构、含氧（硫）或环烷烃结构、氨基结构。

1.对芳环结构的氧化

含芳环类药物发生氧化反应后，往往生成含羟基的衍生物。当药物含有一个芳环时，氧化的位置往往发生于芳环的对位；如果有多个芳环时，则一般发生于电子云密度较大的芳环上。如抗癫痫药苯妥因（Phenytoin）代谢后的产物主要是苯环对位羟基化产物。

而含有两个苯环的氯丙嗪（Chlorpromazine）则发生氧化位置主要位于其结构的7位，即在电子云密度较大的苯环上。

2.对烯烃结构的氧化

烯烃的氧化首先较为稳定地生成环氧化物中间体，然后进一步代谢生成二醇化合物。如抗癫痫药卡马西平（Carbamazepine）。

3.对含氧（硫）或环状烷烃结构的氧化

含氧（硫）烷烃包括醚、硫醚和醇类。其中醚类主要发生O-去烃或S-去烃反应生成醇；醇类主要发生氧化反应生成醛和酸。如非那西汀能够脱乙基生成扑热息痛。

环状烷烃一般在环烷烃上氧化生成羟基化产物。如口服降糖药醋磺己脲主要代谢产物是反式羟基化合物。

4.对氨基结构的氧化

氨基的氧化包括N-脱烃氧化、氧化脱氨反应。

N-脱烃反应主要是将与N原子相连的烷基脱掉的过程。发生这个反应有个前提，就是N连接的烷烃碳上含有氢原子。如全身麻醉药氯胺酮（Ketamine）进行发生N-脱甲基反应生成含伯胺的氯胺酮衍生物。

伯胺和仲胺容易发生氧化脱氨反应。如肾上腺素（Adrenaline）容易脱掉甲氨基，并氧化成相应的苯乙酸衍生物。

二、还原反应

还原反应也是药物代谢反应中的重要代谢途径。主要还原药物结构中的羰基、硝基、偶氮基等结构。

1.羰基的还原

羰基是药物结构中常见的基团，一般经过体内代谢后还原成羟基，然后与体内的内源性物质，如硫酸或葡萄糖醛酸等结合排出体外，此过程的代谢产物中往往会引入手性碳，因而具有立体选择性。如萘丁美酮（Nabumetone）代谢后生成具有立体选择性的羟基衍生物。

2.硝基的还原

硝基化合物一般还原成氨基化合物。如氟硝西泮（Flunitrazepam）能够代谢成为7-氨基氟硝西泮。

3.偶氮基的还原

偶氮化合物一般是偶氮键断裂分解为两分子氨基化合物。如柳氮磺吡啶（Sulfasalazine）还原分解为磺胺吡啶（Sulfapyridine）和5-氨基水杨酸（5-Aminosalicylic acid）。

三、水解反应

水解反应主要作用于药物结构中的酯基和酰胺基。如局麻药普鲁卡因（Procaine）中的酯基就容易水解而失活；局麻药R-（-）-丙胺卡因（Prilocaine）的酰胺基水解后生成具有潜在毒性的邻甲苯胺。

四、结合反应

结合反应是在酶的催化作用下将内源性的极性小分子结合到药物分子中或Ⅰ相代谢产物中，生成水溶性大，无生物活性的产物，从尿液或胆汁排出体外。按照内源性小分子种类的不同，将结合反应分为如下几种类型。

1.与葡萄糖醛酸结合

药物或Ⅰ相代谢产物与葡萄糖醛酸结合是Ⅱ相代谢中最为常见的反应。通常与药物分子或Ⅰ相代谢物中的羟基、氨基、巯基进行结合反应，形成无活性的水溶性O-葡萄糖苷酸、N-葡萄糖苷酸和S-葡萄糖苷酸而排出体外。如镇痛药吗啡（Morphine）与葡萄糖醛酸结合反应部位就在酚羟基的位置。

2.与硫酸结合

药物与硫酸的结合反应较葡萄糖醛酸少，因为体内硫酸含量远少于葡萄糖醛酸。一般含有羟基、芳氨基和羟胺基的药物能够与硫酸发生结合反应。而含有这些基团的药物一般也能与葡萄糖醛酸发生结合。如婴儿在缺乏葡萄糖醛酸酸化机制时，对扑热息痛的代谢主要采用硫酸化结合反应；而成人主要为葡萄糖醛酸酸化。

3.与氨基酸结合

含有芳香羧基和芳香烷酸的药物能够与氨基酸（如甘氨酸、谷氨酰胺等）结合，结合物增加了水溶性。如水杨酸在乙酰合成酶和N-酰基转移酶的作用下与甘氨酸缩合。

4.与谷胱甘肽（GSH，γ-Glutamylcysteinylglycine）结合

谷胱甘肽广泛存在于肝细胞溶质、肾、肠等组织中。它是一个含硫醇基的三肽，可以作为一个亲核物质与亲电性代谢物（环氧化物、苯醌系列、酰卤、卤代烯烃等）发生结合反应，从而降低代谢物的毒性，增加代谢物的水溶性。除此之外，谷胱甘肽还具有很好的抗氧化作用，可以消除体内自由基，起到延缓人体衰老的作用。

除了上述常见的Ⅱ相代谢方式外，还有甲基化反应（组胺、5-羟色胺和儿茶酚胺主要代谢方式）和乙酰化反应（含伯氨基药物主要代谢方式）。需要指出的是，一个药物代谢过程是极为复杂的，往往多种代谢方式同时或先后进行，因而一般产生较多的代谢产物。药物的生物转化一般在肝脏中进行，因而肝也被称为“解毒器官”，但也有些代谢在肝外进行，如胰岛素和维生素D就在肾中进行代谢。