在MG中由于针对突触后膜的自身免疫反应，导致NMJ结构与功能异常，主要包括：①AChRs数目减少所致的突触后膜长度变短；②由于终端扩张所致的突触褶皱深度减少；③由于突触褶皱缩短所致的突触间隙增宽；④阻碍ACh与突触后膜受体结合的功能封闭作用。这些异常均导致动作电位安全系数降低，终板电位幅度进行性下降，最终导致MG患者肌无力症状。

目前研究认为，重症肌无力是由一种自身抗体介导的、细胞免疫依赖、补体参与的、累及神经肌肉接头的自身免疫性疾病。研究表明，自身抗体在重症肌无力发病机制中发挥重要作用（Vincent A，2002）：①约80%～90%的全身型重症肌无力（generalized myasthenia gravis，gMG）患者体内有AChR自身抗体（Vincent A，2002）；②在母亲患MG的新生儿MG患者中检测到抗AChR自身抗体，并且该抗体滴度随患者症状恢复而降低（Vernet-der Garabedian B et al，1994）；③血浆置换能降低AChR抗体水平，改善肌无力症状（Dau PC et al，1977）；④研究发现，将MG患者体内AChR抗体或EAMG动物的AChR抗体被动转移至小鼠体内，可以诱发肌无力症状（Lindstrom JM et al，1976）；⑤向不同的动物接种纯化的AChR同样能够复制出MG动物模型（Berman PW et al，1980）；⑥有学者发现，MG时NMJ突触后膜上AChR显著缺乏，通过免疫荧光法发现，在突触后膜有AChR与AChR抗体及补体的免疫复合物沉积（Kim JY et al，2011）。

AChR抗体是一种多克隆抗体，主要成分为IgG，10%为IgM。骨骼肌烟碱型AChR是重症肌无力的主要免疫抗原，是由5个亚基围绕一个中心通道排列组成的跨膜糖蛋白：2α亚基和β、γ（或ε）和δ，其中α亚基是ACh结合位点的重要结构分子，而抗AChR抗体的主要靶点，即主要免疫原区（main immunogenic region，MIR）位于α亚基上，是不同于ACh结合位点的胞外区域。

应用加利福尼亚电鳗提取AChR（torpedo californica acetylcholine receptor，tAChR）和完全福氏佐剂（complete Freund’s adjuvant，CFA）免疫C57BL/6（B6）小鼠，能够制备出实验性自身免疫性重症肌无力（experimental autoimmune myasthenia gravis，EAMG）小鼠，该模型已被应用于MG的实验研究（Berman PW et al，1980）。

研究发现，抗AChR抗体至少通过以下3种机制影响神经肌肉传递：①与NMJ的补体结合并使之活化；②通过抗体交联（称为抗原调节）加速AChR分子降解；③功能性AChR阻滞（图2-3，Conti-Fine BM et al，2006）。

抗原的调节作用是指一个抗体交联两个抗原分子，并触发细胞信号，加速细胞内吞作用，进而促进交联分子的降解（图2-3B）。在体内和体外的研究发现，MG患者的IgG均能引起肌肉AChR抗原调节作用。如果AChR的合成不能有效代偿受体的降解，那么NMJ中可用的AChR分子将明显减少，从而出现肌无力症状，此为MG胆碱酯酶抑制剂诊断性试验的理论基础。当然，也不是所有抗AChR抗体都具有抗原调节作用，其原因为IgG抗体有两个抗原结合部位，而AChR表面表位的空间构象可能限制抗体与第二个AChR分子的交联。

虽然自身抗体与ACh结合位点结合所引起的功能性AChR阻断（图2-3C）不是MG的常见发病机制，但其在临床上可能很重要。研究发现，自身抗体与ACh结合，虽然不引起NMJ炎症或坏死，但仍可使啮齿类动物出现严重的重症肌无力症状。大多数MG患者体内都存在少量能识别ACh结合位点的封闭抗体，尽管这些抗体滴度非常低，但其仍可能阻断ACh受体，促发急性肌无力危象。

此外有研究发现，不同MG患者的血清AChR抗体滴度与其临床症状并不相关，这提示抗体所致重症肌无力的能力并不相同。肌无力程度可能与抗体功能活性（如加速AChR降解或阻断ACh与其受体结合，以及其与补体结合的能力等）以及不同患者间（或同一患者不同肌肉）NMJ存在变异有关。

研究发现，约20%的MG患者血清中检测不到AChR抗体，称之为血清阴性MG（seronegative MG，SNMG）。一些血清阴性MG患者可能合成少量高致病性抗体，在血清中快速消失，并与NMJ快速结合。另外，一些血清阴性MG患者可能产生针对其他肌肉抗原的抗体，干扰神经肌肉传递（Vincent A et al，2004）。研究发现，肌肉特异性酪氨酸激酶（muscle-specific tyrosine kinase，MuSK）是血清阴性MG患者的主要自身抗原（Hoch W et al，2001）。MuSK是一种跨膜糖蛋白，在发育中和成熟肌肉中均有表达，但在成熟的肌细胞中，MuSK只表达在NMJ突触后膜。MuSK是人集聚蛋白（Agrin）的部分受体。MuSK对于AChR的聚集很重要。Agrin是运动神经元释放的集聚蛋白。Agrin与低密度脂蛋白受体相关蛋白4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，Lrp4）结合，激活MuSK，触发胞内信号途径，从而引起Dok-7募集及非受体酪氨酸激酶和GTP酶活化，导致AChR聚集到突触后膜。此外，MuSK与乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）的胶原蛋白［胶原Q（collagen Q，Col Q）］结合，锚定AChE，并引起其在突触间隙积累（图2-4，Sigoillot SM et al，2010）。

研究发现，约30%～40%的血清阴性MG患者体内有抗MuSK抗体（Vincent A et al，2005）。抗MuSK抗体阳性MG患者体内不会产生抗AChR抗体，但只有一组日本患者的调查研究例外（Vincent A et al，2005；Ohta K et al，2004）。一些抗MuSK抗体阳性的MG患者NMJ中并无AChR丢失，可能原因为该抗MuSK抗体主要为IgG4，不能与补体结合。此外，抗MuSK抗体不引起AChR大量丢失、补体沉积或者NMJ形态破坏；相反，在MuSK-MG动物模型中，AChR和MuSK的数目及突触面积均减少，AChE RNA表达下调，且纵隔、胸锁乳突肌、咬肌的这种改变要比肋间肌和胫骨前肌明显。

近来发现，AChE在NMJ处多以非对称形式存在，其由胶原蛋白Q（ColQ）亚基将AChE 4个亚基连接起来，并与肌细胞膜MuSK结合，引起AChE聚集。另外，有研究发现，将MuSK-IgG被动转移至小鼠，小鼠NMJ处Col-Q和AChE含量显著减少，而MuSK和AChR则轻度下降，提示MuSK抗体的作用靶点为阻断MuSK-ColQ相互作用，而不是grin-Lrp4-MuSK复合物，这也就解释了为什么大多数MuSK-MG患者用AChE抑制剂无效，并且易于出现胆碱能副作用的原因（Sigoillot SM et al，2010）。此外，一些研究发现，含有抗MuSK抗体的MG患者血清能够抑制细胞增殖，抑制AChR亚单位、缔合蛋白以及其他一些肌蛋白合成。目前，虽然学者们已证实了抗MuSK抗体在动物模型中的致病作用，但其在人类中的致病机制尚不明确。

此外，某些血清阴性MG患者体内既不含有抗AChR抗体，也不含有抗MuSK抗体，其发病机制可能通过一种血浆因子激活肌肉中的第二信使，进而导致AChR磷酸化并失活。MG患者也可能合成抗非肌肉特异性蛋白抗体，如抗肌球蛋白抗体和抗快速肌钙蛋白抗体，这些抗体可能与AChR发生交叉反应，合并胸腺瘤的MG患者体内多含有抗titin和抗ryanodine受体抗体。

ACh受体缔合蛋白（acetylcholine receptor-associated protein at synapse，Rapsyn）位于突触后膜胞质表面，它在体内以等摩尔数与神经肌肉接头nAChR存在，参与共同定位。Rapsyn能引起AChR及MuSK聚集。在Agrin或MuSK缺乏的小鼠中，虽然AChR和其他突触蛋白能够沿肌纤维均匀表达，但它们不能形成NMJ，这些小鼠常在出生时死于严重的肌无力（Glass DJ et al，1996）。另外，JoAChim Piguet等用单分子示踪的方法发现在缺乏rapsyn的肌原细胞中，可移动的nAChR比例显著增加，在表达rapsyn的肌原细胞中，不移动的nAChR的数目明显减少（JoAChim Piguet et al，2011）。由此可见，Rapsyn在诱导AChR在终板膜聚集的过程中发挥重要作用。

MG患者和EAMG动物模型的NMJ含有补体C3活化片段、可溶性补体C9和膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）。许多证据都提示NMJ补体活化可能是引起AChR丢失的首要原因，从而引起神经肌肉传递失败：①动物清除补体后不发生EAMG症状；②小鼠注射阻断补体C6的抗体（抗C6抗体）或补体C6抑制剂（可溶性CR1）不发生EAMG症状（Piddlesden SJ et al，1996）；③与野生型小鼠（补体功能正常）相比，补体基因缺陷小鼠不能诱导EAMG症状或易感性降低；④IL-12 ^-/-小鼠合成Th1细胞及补体结合抗体很弱，在AChR免疫后小鼠很少出现EAMG症状，但抗AChR抗体合成很多，该抗体与NMJ突触结合，但是无补体，提示不能结合补体的抗AChR抗体不能诱导EAMG症状（KarAChunski PI et al，2000）。

体内存在许多内在补体调节因子，如衰变加速因子（decay-accelerating factor，DAF或CD55）（Feng L et al，2002）、膜辅酶蛋白（membrane cofactor protein，MCP或CD46）（Liszewski MK et al，1991）、膜反应性溶解抑制物（membrane inhibitor of reactive lysis，MIRL或CD59）（Meri S et al，1991），这些内在补体调节因子能保护细胞表面而不被自身补体激活，从而抑制自身免疫反应。研究发现，把EAMG中抗AChR抗体被动转运至Daf ^-/-小鼠，其NMJ处突触后膜C3b沉积增加，AChR水平显著减少，NMJ破坏显著，肌无力症状也比野生型小鼠严重，提示补体在EAMG发病机制中发挥重要作用，而补体抑制剂可能有治疗作用（Kaminski HJ et al，2004）。

MG是抗体介导的自身免疫性疾病，自身抗体攻击NMJ的烟碱型乙酰胆碱受体（AChR），从而引起肌无力症状。研究发现，MG患者的血液和胸腺内存在AChR特异性CD4 ^＋T细胞，在胸腺切除或用抗CD4抗体治疗后其症状会有所改善，而体外AChR诱导的T细胞应答减少（Hohlfeld R et al，1984；Morgutti M et al，1979；Ahlberg R et al，1994）。动物实验表明，把MG患者胸腺组织或血单核细胞（blood mononuclear cells，BMCs）移植到重症联合免疫缺陷（severe combined immunodeficient，SCID）小鼠后（该小鼠无功能性B细胞和T细胞，能耐受异种移植），SCID小鼠能产生抗人AChR抗体，但其只有在AChR特异性CD4 ^＋T细胞存在时才会产生MG症状（Wang ZY，1999）；此外，有研究发现，CD4 ^＋T细胞基因缺陷小鼠不能被诱导出EAMG（Kaul R et al，1994）。这些研究都提示AChR特异性CD4 ^＋T细胞在MG发病机制中发挥着重要作用。

MG患者血清中的抗AChR抗体大多数是高亲和力IgGs，其能结合补体，但是其只有当AChR特异性CD4 ^＋辅助性T细胞（CD4 ^＋helper T cells，CD4 ^＋Th）分泌细胞因子激活B细胞后，体内才能合成致病性抗AChR抗体。AChR经抗原呈递细胞（APC）处理后，通过MHCⅡ与CD4 ^＋Th细胞结合，CD4 ^＋Th细胞活化，分泌细胞因子促进B细胞增殖，促发Ig基因体细胞突变及IgG类型转换，并分泌致病性抗AChR抗体。通常B细胞可分泌低亲和力的抗AChR抗体，如多发性骨髓瘤患者中有大约10%的可与AChR结合的单克隆IgG。但多发性骨髓瘤患者却极少合并MG，这可能与其分泌的抗AChR抗体为低亲和力抗体有关（Eng H et al，1987）。

体外研究发现，全身型MG（gMG）患者的CD4 ^＋T细胞对所有AChR亚基都有应答（Wang ZY et al，1998），并且其抗原决定簇会随病情的进展而扩展（Wang ZY et al，2000）。一些AChR序列能被大多数gMG患者的CD4 ^＋T细胞所识别（Protti MP et al，1990）。当把能特异性识别这些“共同”AChR表位的CD4 ^＋T细胞移植到SCID小鼠后，B细胞能够产生抗AChR抗体，使小鼠出现MG症状（Wang ZY，1999）。但是，眼肌型MG（oMG）患者的CD4 ^＋T细胞对AChR及其抗原表位的应答反应比较弱，并且随时间推移而不稳定（Wang ZY et al，2000）。即便病程已经持续数年，oMG患者的CD4 ^＋T细胞很少能识别所有AChR亚基（Wang ZY et al，2000）。目前仍不清楚oMG患者的CD4 ^＋T细胞是只识别胚胎期γ亚基还是成人ε亚基，或两者都有（Wang ZY et al，2000）。

另外有研究发现，健康人外周血中也含有肌肉AChR特异性CD4 ^＋T细胞，但却并不引起肌无力，这可能与免疫耐受机制有关；而在自身免疫性疾病中，机体免疫耐受机制常被破坏。

AChR反应性CD4 ^＋T细胞在MG和EAMG发病中的致病作用间接地证明了MHCⅡ分子在MG中的重要作用。抗原呈递细胞（APC）识别并结合AChR抗原，加工处理后与MHCⅡ分子结合并表达于细胞表面，呈递给T细胞，此为激活T细胞的第一信号。APC与T细胞表面协同刺激分子相互作用，提供第二信号，即协同刺激信号，使T细胞活化成AChR特异性CD4 ^＋T细胞。研究表明，小鼠EAMG易感性与MHCⅡ分子表达的等位基因相关（Kaul R et al，1994）；一些学者发现，编码I-A ^b分子β亚基的基因突变会使易感性高的C57BL/6小鼠转变为耐EAMG的BM12小鼠（Christadoss P et al，1985）。MG与其他自身免疫性疾病一样，某些MHC（HLA）等位基因的表达频率比普通人群高。MG患者体内常发现的HLA基因表达产物，包括：B8和A1Ⅰ类分子、DR3/DW3Ⅱ类分子和某些DQ等位基因的表达产物。有学者应用表达DR或DQ等位基因的转基因小鼠进行研究发现，DQ8和DR3分子的表达与EAMG易感性相关，DQ6分子则与耐受性相关（Poussin MA et al，2001；Yang H et al，2003）。

根据分泌细胞因子不同，CD4 ^＋T细胞可以分为不同亚型，Th1细胞主要分泌IL-12、IL-2、IFN-γ、TNF-α等；Th1细胞主要分泌IL-4、IL-10和IL-13；Th17细胞主要分泌IL-17等。不同亚型的Th细胞具有不同甚至相反的作用。Th1细胞分泌的细胞因子IL-4可以刺激Th3细胞分化并分泌TGF-β，抑制免疫应答（Weiner H.L，2001）。在小鼠中Th1和Th1细胞因子都可能诱导抗体合成，但这些免疫球蛋白的类型却大不相同。比如，Th1细胞诱导合成的IgG亚型能结合并激活补体，而Th1细胞诱导合成的IgG亚型结合补体的能力却很弱甚至完全不与补体结合（Saoudi A et al，1999）。Th17细胞在促进免疫应答中发挥重要作用，研究发现，EAMG后期CD4 ^＋Th细胞亚群的平衡改变，Th1和Th17细胞增多，而Th1和Treg细胞减少。APC分泌的IL-18通过直接或间接作用于NK细胞促进Th1细胞分化。CD1d限制性NKT细胞能激活调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs），抑制自身免疫反应（图2-5，Yates A et al，2000）。

MG患者外周血中存在大量识别AChR不同表位的Th1细胞，其能够刺激AChR抗体的产生。将同一位MG患者的Th1细胞、B细胞和巨噬细胞共同移植到SCID鼠体内能够诱导产生致病性AChR抗体（Wang ZY，1999）。此外研究表明，Th1细胞能诱导与补体结合的致病性抗AChR抗体表达，这在EAMG诱导中发挥着重要作用（Im SH et al，2001）。

Th1细胞分泌的促炎症因子，如IL-12、IL-2、TNF-α和IFN-γ等，同样在细胞介导的免疫反应中发挥重要作用。研究发现，AChR免疫的B6小鼠，注射IL-12能加重EAMG症状，可能与IL-12能够促进AChR抗体产生有关（Christadoss P et al，2002）。另外，雌激素能刺激AChR特异性Th1细胞合成IL-12，加重EAMG，这提示雌激素通过Th1介导参与了MG的致病机制，这也可能解释了自身免疫性疾病的性别差异现象（Delpy L et al，2005）。此外，研究表明，Th1促炎性细胞因子能诱导肌肉中MHCⅡ分子表达，易化肌肉AChR呈递，促进活化的AChR特异性CD4 ^＋T细胞进一步扩增（Hohlfeld R et al，1990）。

另外，有研究发现，抗TNF-α抗体可抑制EAMG进展，可溶性重组人TNF受体可以竞争抑制小鼠TNF-α与体内受体结合，明显改善EAMG症状（Goluszko E et al，2002）。TNF-α或TNF受体基因缺陷小鼠存在EAMG抵抗，而IL-12可诱导这些小鼠出现EAMG症状，这提示Th1细胞的分化在EAMG中发挥重要作用（Wang HB et al，2000）。

另一主要的Th1细胞因子IFN-γ在EAMG发病机制中的作用尚有争议。在MG患者和EAMG小鼠的肌肉、胸腺和淋巴结内，IFN-γ诱导的趋化因子及其受体均增多，并且此趋化因子含量的降低与肌无力症状减轻程度密切相关。此外，有些研究发现，IFN-γ基因敲除（knockout，KO）小鼠和野生型小鼠同样易感EAMG，但有学者却发现，IFN-γ和IFN-γ受体基因敲除小鼠表现为EAMG抵抗（Feferman T et al，2005；Ostlie N et al，2003）。

Th1细胞在EAMG发病机制中的作用复杂。Th1细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13等抑炎因子，是体液免疫应答的重要诱导因子。其中部分细胞因子（IL-4）具有保护作用，而一些细胞因子（IL-5、IL-6、IL-10）却能加重MG的症状（Ostlie N et al，2003）。

研究表明，IL-4能抑制抗体介导的AChR自身免疫反应。用AChR免疫后，IL-4基因敲除（KO）小鼠发生EAMG比WT小鼠早且病程更长（IL-4KO小鼠6个月以上，WT小鼠病程2～3个月），IL-4KO小鼠体内比WT小鼠更容易产生抗AChR抗体且抗体存在时间长，IL-4KO小鼠EAMG症状比WT小鼠更严重（Balasa B et al，1998）。进一步研究发现，信号转导与转录活化因子6（signal transducers and activators of transcription 6，STAT6）是IL-4介导的Th1细胞分化的重要细胞内因子，STAT6缺陷小鼠的EAMG易感性增加，且血清中抗AChR抗体水平显著增高（Akira S，1999）。这都表明IL-4能抑制AChR免疫应答，从而抑制EAMG进展。

研究显示，IL-5KO小鼠和IL-10KO小鼠EAMG发病率较低，且EAMG症状轻，肌肉AChR丢失较少。用AChR免疫IL-10KO小鼠，AChR特异性增殖反应明显增加，MHCⅡ分子表达减少，产生抗体的B细胞减少，而CD5 ^＋CD19 ^＋B细胞增加。尽管EAMG抵抗增加，在AChR免疫后IL-5KO小鼠表现为完整的二次抗体和淋巴细胞增殖应答，而其EAMG抵抗可能与AChR的淋巴细胞应答减少、肌肉中C3水平降低有关。此外研究发现，IL-6缺陷小鼠对EAMG抵抗（Sun Y et al，2004）。上述均表明IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子能加重MG的症状。

目前有学者发现，CD4 ^＋Th细胞亚型——Th17细胞及其细胞因子IL-17在MG自身免疫和促进炎症反应中起重要作用（Wang W et al，2007）。研究发现，用tAChR免疫IL-12/IL-23p40亚基和IFN-γ双基因敲除B6小鼠，能诱导EAMG症状，其AChR抗体、CD4 ^＋T细胞免疫应答与野生型（WT）小鼠相似，从这两种小鼠分离的TAChR特异性CD4 ^＋T细胞在体外用TAChR刺激后分泌相似水平的IL-17提示，除Th1细胞外，Th17细胞在MG免疫应答中有重要作用（Wang W et al，2007）。还有研究发现，EAMG次级淋巴器官中的自身反应性Th17细胞受CD11b（＋）细胞（分泌IL-6）调节，其通过CC族趋化因子（chemokine ligand 2，CCL2）发挥作用。IL-17缺陷小鼠不能诱导EAMG症状，提示AChR反应性Th17细胞辅助B细胞产生抗AChR抗体，产生神经肌肉接头传递障碍，从而产生肌无力症状（Bai Y et al，2008）。

调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）为表达CD25和转录因子Foxp3的CD4 ^＋T细胞，称为CD4 ^＋CD25 ^＋Foxp3 ^＋Tregs，其在维持外周耐受机制中发挥重要作用。CD4 ^＋CD25 ^＋Treg细胞能够下调Th1细胞因子，上调免疫抑制性细胞因子IL-10和TGF-β（Sun Y et al，2004；Balandina A et al，2005）。

研究表明，MG患者CD4 ^＋CD25 ^＋Treg细胞水平较健康对照组明显降低，且在MG患者接受免疫抑制剂或胸腺手术治疗后，其数量增多（Sun Y et al，2004）。另有学者把IL-2/抗IL-2单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）复合物注入EAMG小鼠扩增CD4 ^＋CD25 ^＋Treg细胞，结果发现其能明显抑制自身反应性AChR特异性T细胞和B细胞应答，改善肌无力症状（Liu R et al，2010）。

另外，EAMG小鼠中CD4 ^＋CD25 ^＋T细胞的功能发生了改变。研究发现，尽管在EAMG鼠和健康鼠的脾和淋巴结中CD4 ^＋CD25 ^＋和CD4 ^＋CD25 ^highT细胞出现频率相似，但是体外实验已证实从正常小鼠脾中分离的CD4 ^＋CD25 ^＋T细胞能抑制抗原诱导的AChR特异性T细胞增殖，而从EAMG鼠脾中分离的CD4 ^＋CD25 ^＋T细胞却不能抑制AChR特异性T细胞增殖。此外，有学者发现，从EAMG鼠中分离的CD4 ^＋CD25 ^＋T细胞表面Foxp3 ^＋表达减少，而CTLA-4表达增多，其提示EAMG小鼠免疫耐受被破坏（Balandina A et al，2005）。

已有研究发现，从naive小鼠分离的CD4 ^＋CD25 ^＋Treg细胞能保护小鼠不产生EAMG症状，并抑制疾病进展，当AChR免疫动物预防性注射从正常小鼠体内分离出的CD4 ^＋CD25 ^＋T细胞时，其能减轻EAMG症状，但如果在发病4周后注射CD4 ^＋CD25 ^＋T细胞，却不能改善肌无力症状，这表明CD4 ^＋CD25 ^＋T细胞能抑制EAMG早期发病，其可能与T细胞系（抗原识别、表位扩散和T细胞增殖）有关，但如果抗体介导的补体已攻击NMJ AChR时，注射CD4 ^＋CD25 ^＋T细胞则不能改善EAMG症状（Nessi V et al，2010）。

CD1-d限制性NKT细胞可能参与自身免疫耐受的维持过程。在EAMG和MG中，NKT细胞和Tregs可能协同调节对AChR的免疫应答（Liu R et al，2005）。通过人工合成的糖脂协同剂来激活AChR免疫接种的小鼠的NKT细胞，可以阻止EAMG病情的进展；这些治疗效果很可能也与糖脂分子能够刺激诱导Tregs数目增多及其调节功能增强有关。

NK细胞也会影响EAMG和MG病情的进展。在小鼠中，NK细胞是EAMG发生发展所必要的。NK细胞分泌的IFN-γ能够增强Th1细胞的敏感性，并在EAMG中发挥“允许”作用（Shi FD et al，2000；Shi FD et al，2011）。对NK细胞和Th1细胞，IL-18是一种重要的生长和分化因子，而当其与IL-12协同作用时，这种效应尤甚（Im SH et al，2001）。有学者发现，IL-18缺陷小鼠不能诱导出EAMG，用药物阻断IL-18能够缓解EAMG的症状（Im SH et al，2001；Shi FD et al，2000）。研究发现，MG患者血清IL-18水平升高，而且gMG患者高于oMG患者，随着临床症状改善，IL-18水平降低。这些均提示IL-18在MG和EAMG发病机制中有重要作用（Jander S et al，2002）。

树突状细胞（dendritic cells，DC）是机体功能最强的专职抗原呈递细胞（antigen presenting cells，APC），它能高效摄取、加工处理和呈递抗原。未成熟DC具有较强的迁移能力，成熟DC能有效激活初始T细胞。树突状细胞处于启动、调控并维持免疫应答的中心环节。

研究发现，从健康大鼠中提取DC，在体外应用IFN-γ和TGF-β处理后，皮下注入EAMG鼠中，能有效抑制EAMG病情进展（Adikari SB et al，2004），而从EAMG鼠提取的DC应用IL-10处理后，腹腔注入EAMG鼠体内同样能改善EAMG症状（Duan RS et al，2004）。

核转录因子κB是DC分化过程中重要的转录因子。EAMG B6小鼠静脉注射κB基因沉默DC，肌无力症状减轻，这可能与体内T细胞由Th1/Th17为主向Th1和调节性T细胞转变有关（Yang H et al，2010）。

另外，有学者发现在EAMG诱导前注射粒细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF），EAMG发病率降低；而在EAMG诱导后注射，其能够缓解EAMG症状，这主要与抗AChR IgG减少及淋巴细胞对AChR应答被抑制有关。这提示通过细胞因子调节DC，并将该DC注入小鼠体内，机体能对AChR产生免疫耐受，这可能是治疗MG的有效方法（Meriggioli MN et al，2008）。但是最近研究发现，小鼠皮下注射经IL-10调节的DC，EAMG症状却没有改善，如何给予处理过的DC及其具体剂量仍需进一步研究（Xiao BG et al，2006）。

调查显示，约70%的MG患者有胸腺异常，其中50%～60%的MG患者胸腺肥大，胸腺滤泡增生，10%～15%合并胸腺瘤。胸腺切除后70%的患者临床症状改善（Kim JY et al，2011）。MG患者胸腺中含有针对AChR自身免疫所需的所有条件，是AChR特异性抗体的来源。研究发现，用MG患者胸腺组织移植到免疫缺陷小鼠肾被膜下1～2周后，在小鼠血清中可检测到抗人AChR抗体，提示MG患者胸腺组织能诱导和维持自身抗体产生。由此，有学者推测诱发免疫反应的起始部位在胸腺（Cavalcante P et al，2011）。

胸腺是诱导T细胞分化和成熟的场所，T细胞在胸腺发育过程中形成对自身抗原的耐受性以免机体发生自身免疫反应。若胸腺结构和功能异常，T细胞受体（T cell receptor，TCR）基因重排不能消除或抑制对自身抗原的T细胞克隆，对自身抗原的免疫耐受出现障碍，则出现自身免疫反应。

胸腺对AChR免疫耐受的破坏是激活和维持MG自身免疫反应的重要因素。胸腺中AChR结构的变异可能会导致AChR自身耐受和免疫调节的破坏，从而启动MG的异常免疫应答，最终导致NMJ免疫病理变化。MG患者胸腺富含AChR特异性CD4 ^＋Th细胞，其激活周围淋巴器官、骨髓及胸腺中的浆细胞，使其产生AChR IgG抗体。但胸腺不是AChR抗体的唯一来源，胸腺全部切除后MG患者仍长期存在AChR抗体，其可能通过AChR特异性Th细胞刺激外周淋巴细胞产生AChR抗体（Cavalcante P et al，2011）。

正常及增生的胸腺中均含有肌样细胞（myoid cells），该细胞类似横纹肌并载有AChR。近来有研究表明，胸腺上皮细胞、胸腺细胞、肌样细胞及胸腺基质细胞均存在AChR mRNA表达，胸腺组织中可见骨骼肌AChR或α亚单位mRNA表达，推测在特定遗传素质个体中，由于某种病毒感染后，肌样细胞AChR构型改变，其分子结构与NMJ突触后膜上AChR结构相似，刺激产生AChR抗体。胸腺淋巴增生B细胞产生的AChR抗体进入体循环，到达NMJ突触后膜与AChR产生抗原抗体反应。

综上所述，抗体、抗原特异性T细胞、免疫细胞及细胞因子、胸腺等在重症肌无力发病机制中有重要作用，但研究数据多在特定的EAMG模型中所得，其各因素间相互作用尚不十分明确，而且其在人体内的具体作用机制亦不明确，需要进一步研究。