重症肌无力的年发病率约为30/10万，年龄0～19岁的儿童及青少年的年发病率为1.0～5.0/10万。重症肌无力可见于任何年龄，女性略多于男性，男女之比约为1∶1.5。重症肌无力总体上有两个发病高峰年龄，第一个高峰为20～30岁，以女性为多；第二个高峰为50～60岁，以男性伴发胸腺瘤居多；10岁以下儿童发病约占本病的10%，但在亚洲儿童中重症肌无力的患者较多，中国15岁以下儿童重症肌无力约占50%，以眼肌型重症肌无力为主。

1.重症肌无力通常呈慢性或亚急性起病，主要特征为受累骨骼肌易疲劳性和肌无力，肌无力常表现为晨轻暮重的特点，活动后症状加重，休息后减轻，或在服用胆碱酯酶抑制剂后肌无力暂时缓解；感冒、过劳、月经、妊娠、疫苗接种、手术、高热及精神刺激等也常可使病情加重。全身型重症肌无力常是由眼肌型患者的面肌、咀嚼肌、咽喉肌、颈肌等相继受累进展而来。

2.眼外肌无力为本病最常见的首发症状，约占70%～80%；表现为眼睑下垂、睁眼无力、斜视及复视等，重则眼球固定不动，可伴闭眼无力；眼内肌一般不受影响，瞳孔光反射多为正常。一侧眼睑下垂而无其他眼外肌麻痹通常是重症肌无力的表现，儿童患者的眼睑下垂可以左右交替或自行缓解，多数儿童可仅有眼睑下垂或眼球运动障碍，持续数年或数十年而出现眼球固定，可不累及其他肌群。成年患者自眼外肌受累后约40%的病例在数月至数年内逐步累及延髓支配肌或躯干肌，并可转化为全身型肌无力。眼肌型重症肌无力患者在白种人的重症肌无力中约占17%，在亚洲重症肌无力患者多见，可高达58%，眼肌型在儿童重症肌无力中较常见。如果发病2年后仍仅为眼肌受累，90%的可能为眼肌型。约50%的眼肌型重症肌无力患者抗AChR-Ab阳性，而抗MuSK抗体阳性罕见。

3.面肌、咀嚼肌、咽喉肌、颈肌亦易受累，作为首发症状者约占5%～15%，表现为闭眼不全、表情淡漠、苦笑面容、鼓腮或吹气不能、咀嚼无力、吞咽困难、饮水呛咳等，严重时可见下颌下垂，常以手托腮部，伸舌困难，发音不清，重者不能伸舌、软腭不能上提、咽反射消失、头前倾。在进展性病例中，全身均可出现无力，包括膈肌、腹壁肌、肋间肌，甚至膀胱和直肠外括约肌等。影响躯干及四肢肌的重症肌无力患者也以近端肌受累较重，上肢梳头困难，不能举手过头，可有行走困难，骑自行车刚开始时能上车，但骑片刻后下车困难而跌倒于地，或走一段路后上台阶或上公共汽车困难。

4.重症肌无力的病程变化较大，有些患者从某个肌群无力很快进展至其他肌群，而另一些患者肌无力可固定在某一肌群。少数患者在某一时期无明显原因可自行缓解，但缓解期多不超过2个月，缓解期多发生在疾病早期。如果患者缓解1年以上，其再发后通常表现为进展性。重症肌无力多因肌无力危象死亡，多发生在患病后1年内，而进展性患者多发生在发病后4～7年。此后患者的病情趋于稳定，严重复发的概率降低。晚期患者主要因呼吸道感染而导致死亡。由于胸腺切除及呼吸机的广泛应用，患病1年的重症肌无力患者的死亡率从先前的30%降至5%以下，经治疗大多数患者可以生活自理。胸腺切除可能显著改善患者的病程。

依据850例重症肌无力患者资料分析（表5-3），起病年龄为（26.1±24.34）岁（年龄范围为刚出生至85岁）；14岁以下患儿占43%，14岁以上占57%。女性较多（1.6∶1）。另据报道，晚发型重症肌无力（＞50岁发病）也较多，占66%；抗AChR-Ab阳性在早发型重症肌无力为65%，晚发型为85%（ P＝0.003），但抗MuSK抗体阳性率在早发型与晚发型相似（38%）。肌无力危象的发生率在晚发全身型与早发全身型重症肌无力中也相似（13%）。眼肌型晚发型（40%）高于早发型（18%， P＝0.021），糖尿病在晚发型中较常见（27%vs5%， P＝0.0002）。

重症肌无力患者的首发临床表现见表5-3。

中山大学附属第一医院神经科回顾性分析中国南方2154例重症肌无力患者（Huang X 2012），男女比例为1∶1.15，中位数发病年龄为18岁，儿童期发病（≤14岁）占44.8%。在1766例患者（82.0%）中发病时仅有眼外肌症状，1451例患者（67.4%）为OssermanⅠ型。抗AChR-Ab阳性率为51.2%。1354例患者行胸腺CT或MRI检查，其中899例患者（66.4%）发现胸腺增生，201例（14.8%）为胸腺瘤，150例重症肌无力患者（7.0%）合并其他自身免疫性疾病，其中以甲状腺功能亢进最常见（84%）；189例（8.8%）重症肌无力患者发生过267次危象。家族性重症肌无力占1.6%（35个家系/2154）。

5.据报道抗AChR-Ab阳性的重症肌无力患者临床病情较重，以全身性肌无力较多见，发生肌无力危象者也较多，但对溴吡斯的明治疗反应较好。另有报道AChR细胞外末端α亚单位的主要免疫原区（MIR）抗体与重症肌无力患者的临床类型和疾病严重程度有关。采用改良的竞争免疫沉淀法测定MIR抗体，发现47.8%的眼肌型和91.7%的全身型重症肌无力患者MIR抗体阳性，全身型重症肌无力患者MIR抗体滴度（47.9%±19.2%）显著高于眼肌型（16.4%± 8.4%）。以MIR抗体和常规AChR-Ab进行回归分析，显示MIR抗体滴度与全身型重症肌无力严重性、球部症候和伴发胸腺瘤呈正相关，而与眼肌型无相关性。

兰尼碱受体（ryanodine receptor，Ryr）抗体在合并胸腺瘤的重症肌无力患者中阳性率约为50%，Ryr为钙释放通道，参与骨骼肌兴奋-收缩耦联。有报道Ryr抗体阳性的重症肌无力患者症状显著重于Ryr抗体阴性者，随访5年有5例Ryr抗体阳性重症肌无力患者死亡，而Ryr抗体阴性重症肌无力患者无一例死亡。

有学者曾研究重症肌无力患者的味觉障碍，发现371例MG患者中有16例（4.3%）存在味觉障碍，大部分味觉障碍者排除了其他病因，考虑为重症肌无力所致，并均有胸腺瘤和抗AChR-Ab阳性。胸腺瘤多趋向于进展病程，4例味觉障碍的重症肌无力患者Osserman分型为Ⅳa型，5例患者在重症肌无力发病数月前出现味觉障碍，甜味缺失较咸、酸和苦味缺失常见。

6.重症肌无力患者的临床特征见表5-4。

1.全身型MG可分为早发型和晚发型。早发型为40岁以前发病者，以女性较常见，通常抗AChR-Ab阳性，伴胸腺增生。此外，其他自身免疫性抗体可为阳性，可合并其他自身免疫性疾病，以自身免疫性甲状腺疾病最常见。早发型重症肌无力抗非AChR肌肉组分的抗体不常见。晚发型为40岁以后发病，以男性多见，通常胸腺正常或胸腺萎缩，但病理检查较少，因晚发型进行胸腺切除者较少，除非伴发胸腺瘤。晚发型重症肌无力患者可为眼肌型或全身型，通常比早发型患者病情重且很少自然缓解。除了抗AChR-Ab，其他抗骨骼肌蛋白抗体，如抗肌联蛋白titin抗体和抗Ryr受体抗体，特别是抗Ryr受体抗体常与较严重的全身型、口咽肌无力型及易发生肌无力危象的重症肌无力有关。

2.合并胸腺瘤，见于10%～15%的重症肌无力患者，多发生在成人，50岁为发病高峰，临床表现一般较无胸腺瘤的早发型重症肌无力患者重，常表现为进展性全身型或口咽肌无力型，但肌无力长期预后与晚发型无胸腺瘤的重症肌无力相似。伴发胸腺瘤的重症肌无力患者抗AChR-Ab和抗titin抗体多为阳性，某些副肿瘤抗体也可为阳性。

欧洲约15%的全身型重症肌无力患者抗AChR-Ab阴性，其中40%显示抗MuSK抗体阳性，有不典型重症肌无力表现的肌无力发生较多，如选择性面部、球部、颈部和呼吸肌无力，以及明显肌萎缩等，眼肌受累相对较少，肌无力危象通常较抗AChR-Ab阳性者常见；肌无力可发生在重症肌无力罕见的部位，如椎旁肌和食管肌。抗MuSK阳性的重症肌无力患者发病多较早，女性多见，胸腺组织学多为正常；缺乏AChR-Ab和MuSK抗体的重症肌无力患者（抗体阴性的MG）的临床表现多样，可表现为纯眼肌型、轻度全身型及重度全身型等；血清阴性的MG发生率可能相当低，因受到目前检测方法的限制，相当部分微量的抗AChR-Ab难以检出。这些患者与抗AChR-Ab阳性患者在临床表现、药物治疗反应等方面难以鉴别。

3.全身型重症肌无力患者常表现不同部位肌无力

（1）球部肌无力：是指源于脑桥和延髓的运动神经元，如第Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ对脑神经支配肌的肌无力。重症肌无力患者的球部症状以鼻音、发音困难及发音不清晰最常见。情感因素也可诱发呐吃；最初为孤立和波动性症状，可在安静后消失，可伴吞咽和咀嚼困难。如果构音障碍是由软腭功能不全引起，可引起饮水呛咳，液体可经鼻反流，可由钡餐试验证实。吞咽困难的患者常喜冷食，因吞咽肌在冷刺激下能相对改善神经肌肉的传递。咀嚼困难可在餐末发生，也可在嚼口香糖或花生时首先感到咀嚼无力；肌无力严重者可能引起下颌下垂和张口，患者不得不用手托住下颌才能闭嘴；咀嚼无力的患者常可见颈肌无力，长期吞咽困难可引起体重减轻，有球部症状者就诊时可以近几个月体重显著减轻为主诉。

1）颈肌力弱常引起头部平衡困难，特别是在患者屈颈工作时易于诱发，患者常感觉颈后部、枕部僵硬和疼痛，偶有麻木感，常易与颈椎病混淆，应进行伸颈试验以鉴别；胸锁乳突肌无力和颈肌无力可由常规试验检出，如患者仰卧位抬头看自己脚趾60秒。球肌麻痹定量评价较困难，可用B超评价吞咽肌功能；钡餐评价吞咽功能是金标准，但有误吸的风险。

2）面肌无力可突然发生（图5-1），若以面肌无力为首发症状，易与Bell麻痹混淆，但通常隐袭起病，面部发僵、麻木，甚至感觉异常，但不会出现实质性感觉丧失。面部表情类似苦笑面容，常使患者回避社会交往。面肌无力是MG患者最常见的球部体征，易被发现，但轻重不一，静息时面部可无明显变化，查体时易被忽视，但笑时可显示正常功能丧失。经典特征是重症肌无力面容，患者因眼轮匝肌无力而闭目不全（图5-1A），可见眼裂露出白色的巩膜或者睫毛征阳性；同时口轮匝肌无力表现为直线微笑样（图5-1B）。由于面上半部无力，笑时可出现眼睑下垂，但静止时可无眼睑下垂。

a.口轮匝肌力弱可导致不能吹口哨或接吻，不能打喷嚏，用汤勺喝汤或读某些音素困难，如英文字母p、f、s等，在神经系统查体时易被忽视；有的患者感觉舌发厚、不灵活，不能在口腔里搅拌食物，吃肉时耗时较长，进食时说话困难；面肌无力患者鼓腮困难，用手指压腮漏气。闭目可用一手指轻易将眼睑张开，或眼睑不能完全闭合。面肌无力可不对称，但不如眼肌症候明显。

b.眼轮匝肌无力可见闭眼困难，如洗头时不能闭眼导致水流入眼中，睡眠时不能完全闭眼，俗称“看家眼”（图5-1A），导致眼干，醒后易发脾气。由于这些症状不严重，常呈波动性，不是患者就诊的常见原因。

3）最敏感的发音肌肉试验为大声连续讲话，简易试验可让患者数数或大声朗读，患者可有构音不清或鼻音，轻症者仅声音不响亮，无构音不清，部分患者可表现为声音嘶哑，但气流量正常；轻度软腭无力可由捏鼻后气流峰值改善证实。偶有表现双侧声带麻痹的重症肌无力患者，后来出现复视。对怀疑重症肌无力的患者应进行疲劳试验，但疲劳试验需患者很好地配合，以鉴别是真正的肌无力还是非器质性疲劳。

4）吞咽困难可由唇、舌和咽部肌无力引起，患者进食时有时用手托下颌对抗重力，转头可使部分吞咽困难有所改善，因可使增宽的咽喉部变窄。进食液体从鼻腔反流是腭肌无力的表现，吞咽后呛咳也是吞咽功能障碍的症状，研究显示早期球肌无力患者不能快速吞咽20ml水。严重吞咽障碍的患者可出现流涎、气哽和通气不足等。舌肌无力患者不能伸出舌和伸舌至上唇系带，可检查患者能否将舌顶住一侧颊肌并抵抗阻力（图5-2）。咀嚼肌无力可检查患者咬肌，常规检查可让患者咬压舌板，或嘱患者反复有力张闭口直到听到咂嘴音（咀嚼肌无力征），张闭口试验通常是30秒内做100次。

5）发音困难由声带肌无力引起，可以伴发吞咽和构音困难或眼睑下垂，也可以是首发或主要症状。患者表现为第一句话或者第一个单词可以发声，声音逐渐减弱直至消失，通过纤维喉镜直视下新斯的明试验（见彩图5-3）和嗓音学分析可以确诊（刘卫彬，2006）。

6）耳鸣和听力障碍较少单独发生，多与眼睑下垂、吞咽困难伴发，眼睑下垂等症状加重时，耳鸣与听力障碍同时加重，反之亦然，推测与镫骨肌受累无力有关。新斯的明注射后听力增加，耳鸣消失（刘卫彬，2006），近年来类似症状的临床报道增多。

（2）肢体肌、躯干肌和呼吸肌

1）重症肌无力患者肢体肌无力较常见，15%～20%的重症肌无力患者的首发症状是上肢、手或下肢无力，约1/3的30岁以下患者首发症状为肢体无力，特别是下肢无力；可能因年轻患者这些肌群负荷较多，如运动锻炼；患者不能维持上肢位置或不能反复抬举上肢，如洗晾衣服、钉钉子或洗头等动作；偶有患者1个或数个手指伸指无力，以4、5指多见，常常引起诊断困难，甚至误诊为周围神经嵌压综合征。有以呼吸困难为首发和主要症状，眼睑下垂较轻而下肢无力常引起猝倒，有的患者从楼梯摔下后就诊而被诊断为重症肌无力。如果患者首发表现为肢体或躯干无力，大多有易疲劳感和肢体沉重感，患者觉得这种疲劳感和沉重感与劳累后的正常疲劳感不同，但休息后可好转。临床可由疲劳试验证实。

2）一些患者背部和肢带肌疼痛，通常在休息后或治疗后消失；也有误诊为椎间盘脱出、关节炎或者风湿痛，可能与这些肌群的无力和疲劳产生过多乳酸有关。慢性疼痛并非重症肌无力的特征，极少数重症肌无力患者可能有与胆碱酯酶抑制剂和环孢素无关的痛性痉挛，应用苯妥英钠、卡马西平等治疗有效。

3）重症肌无力患者以呼吸肌及其他躯干肌无力首发者较少见，但发病较严重，常需重症监护、机械通气，在患儿可较快进展为全身型，常伴感染或麻醉时箭毒作用，有报道一些患者有短暂的意识改变，伴吸气性喘鸣，提示病情较重，有生命危险。通气障碍常需急诊住院。

（3）有平滑肌受累的报道，表现极似肠梗阻，手术剖腹探查未找到病灶，新斯的明注射后可正常排出大便，患者还伴有味觉丧失、复视和呼吸困难（刘卫彬，2005）。

（4）有全身型MG合并帕金森病（PD）的报道（邱力，2013），该例（图5-4）是在MG基础上并发原发性PD，表现为当增加胆碱酯酶抑制剂剂量时，加重PD；另一方面，加量左旋多巴致MG加重，使得治疗非常棘手。至今全世界共有12例MG与PD共病的报道，其中PD合并MG 10例，MG合并PD 2例，并有3例使用溴吡斯的明加重PD病情及1例苯海索诱发MG的报道。

（5）重症肌无力全身型伴有特发性甲状旁腺功能减退（欧昶毅，2011），有2例伴有非常相似手足搐搦的症状的MG患者（图5-5），最后均诊断为甲状旁腺功能减退（IHP）伴MG，治疗效果良好。两个患者均有反复吞咽困难、言语费力或有呼吸困难、四肢乏力，新斯的明试验（＋）、单纤维肌电图（＋）、肌电图重复电刺激（＋）。均有突发四肢抽搐伴呼之不应，诊断为“癫痫”。在当地医院查血钙低，予补钙处理效果不佳。脑电图提示在过度换气后出现少量尖-慢复合波。予卡马西平、丙戊酸钠、溴吡斯的明等治疗后症状缓解。其中一例伴双手鸡爪样抽搐、智能下降、反应迟缓、理解力下降、双眼视力下降，在眼科中心诊断为“白内障”，行左眼晶体置换术。家族中其外祖母及舅公亦在年轻时就出现“白内障”。影像学检查双侧尾状核、豆状核、丘脑及小脑齿状核钙化。心电图提示Q-T间期延长，甲状旁腺素为0pg/ml。予α-D3、钙尔奇D补钙后血钙回升，未再出现手足抽搐，肌酶逐渐下降至正常。均行胸腺切除术，术后病理为胸腺增生。术后追踪复诊1年，维持服用溴吡斯的明、钙尔奇、丙戊酸钠等药物，临床症状完全缓解，血钙维持在1.9mmol/l以上，一直无抽搐发作。

（6）下列程序可测量肌力和耗竭能力：患者在休息状态下测定相应肌群肌力，可用手提测量计放置在固定位置测定，正常人中等强度劳力后通常不影响肌力。

中等强度劳力标准是：①上肢、手与手指水平前伸，保持3分钟无震颤；应给予患者一些鼓励；无力可引起抖动或上肢逐渐下移，如力弱轻微，3分钟后应再次测定；该试验敏感性高，但特异性不高，其他神经肌肉疾病患者也不能维持上肢前伸1分钟，但试验前后肌力无变化。②可用握力计测定反复收缩前后的握力。③下肢可测定反复下蹲站起，老年患者可从标准椅子上反复从坐位至站起20次，不能用手扶助。④用足尖和足跟走路至少30步。⑤卧位伸直抬腿45°至少1分钟。⑥肺活量和气流峰值测定应给予正常量5次，如果有嘴唇和软腭力弱，则难以完成；大部分全身型重症肌无力患者虽无呼吸困难，但肺活量及其他呼吸参数降低，甚至约40%的眼肌型患者肺活量也降低。对大部分患者，肺活量和气流峰值测定是随访的有效工具，简便易行。

以上试验可定量分析，部分可在家中检测评估，以明确患者症状的日常和周期性波动。根据患者的陈述，其他试验也可选择，以获得休息和劳力后肌力变化，评估对治疗的反应（表5-5）。

（7）肌萎缩：极少数全身型重症肌无力患者可有轻度肌萎缩（图5-6），腱反射多正常，平滑肌和心肌一般不受累。部分患者受累肌可有轻度疼痛，但疼痛并非本病的重要主诉，但是在疾病的过程中疼痛表现在无力的肌肉。然而，重症肌无力患者虽可有肌萎缩，但对重症肌无力的肌萎缩存有争论，有学者认为应将其归类为表现为肌病、神经病或眼肌麻痹的重症肌无力综合征，重症肌无力患者也可能伴肌病、神经病或神经肌病。Osserman报道伴肌萎缩的重症肌无力患者占5%，但伴肌萎缩的重症肌无力患者活检病例，病理组织学变化与多发性肌炎或肌营养不良无法区别。从临床角度看，局部肌萎缩患者可占6%～10%，如果将持久性眼肌麻痹也包括在内，其比例会更高。舌肌萎缩较常见，肢体萎缩主要为肩部肌、前臂肌（伸指肌）和足伸肌，球部肌萎缩也较常见，部分为MuSK抗体阳性的重症肌无力患者。