CA是目前人类的主要死亡原因之一，在美国每年死于CA的患者大于40万人，欧洲大约是70万人，而在我们中国是约54万人 ^［1～2］。近半个世纪以来，随着心肺复苏（cardiac pulmonary resuscitation，CPR）技术的不断进步，复苏后患者自主循环恢复（resumption of spontaneous circulation，ROSC）率已显著提高（40%～60%） ^［1］，然而心搏骤停（cardiac arrest，CA）患者的院内死亡率并未减低，即使恢复自主循环的患者的死亡率仍高达67%，主要是因为最后往往死于心搏骤停后综合征。心搏骤停后自主循环恢复是机体经历长时间的、完全和全身性缺血后的一个非自然的病理生理学状态，这种状态被称为心搏骤停后综合征，是导致患者死亡的独立危险因素 ^［3］。目前认为心搏骤停后综合征的病理生理机制主要包括心搏骤停后脑损伤、心搏骤停后心肌功能障碍、全身缺血-再灌注损伤和持续的致病因素 ^［3］。心搏骤停复苏后ROSC患者的高死亡率与其特有的病理生理特征密切相关。在上述30%～40%ROSC的患者中，最终只有10%左右存活出院，据分析，ROSC后死亡原因大约为心脏性占50%、脑性30%、其他20% ^［4～5］。

目前国内、外有关心肺复苏的研究主要是集中在院前急救和ROSC后的高级生命支持，后者实际上就是心搏骤停后综合征的治疗。当前的许多研究主要是集中在有关心脑损害的研究，特别是针对ROSC后特有的病理生理机制与重要脏器损害的关系。但是有关心搏骤停后有关缺血再灌注损失导致的全身炎性反应综合征和免疫抑制的研究却甚少。我们最近的动物研究发现在ROSC后的早期，机体存在严重的免疫抑制和炎症反应的过度激活 ^［6～7］。这在许多方面与脓毒血症是十分相似的，这提示心搏骤停后的免疫抑制机制可能与脓毒血症的免疫机制之间存在着某些必然的联系，这些机制可能是ROSC后机体并发严重感染可能原因之一，也是增加复苏后综合征死亡率的机制之一。

心搏骤停、心肺复苏是一种应激反应，与全身炎症反应（SIRS）一样，都可理解成一种超常的应激反应。CA后出现呼吸、循环停止，全身组织严重缺血、缺氧，CPR前存在的灌注衰竭和CPR后的再灌注时均会导致多种自由基和炎性细胞因子的大量释放。同时CA后机体启动了炎症反应系统，激活中性粒细胞巨噬细胞，从而引起花生四烯酸和前列腺素等产物的释放和氧自由基的产生，并刺激单核细胞释放炎性因子（INF-α、IL-l等）。有研究证明存活7天的患者血中IL-6和INF-α水平较非存活者低，IL-6和TNF-α水平与血乳酸浓度密切相关，表明缺血再灌注损伤与炎症反应密切相关，也说明组织的缺血性缺氧是全身炎症反应的启动因素 ^［8］。也有研究表明心搏骤停后3分钟，血液中细胞因子IL-6、IL-8、IL-10和可溶性肿瘤坏死因子受体水平会迅速升高，直到复苏后7天仍然明显升高，死亡组IL-6和肿瘤坏死因子α的水平明显都高于存活组。同时，CPR成功后2天机体血浆内毒素水平也显著的增高，这是由于肠壁缺血和再灌注损伤导致的内毒素移位，同时肠道的缺血缺氧，致使内毒素移位导致远隔器官的受损。张茜等也在研究中也发现复苏后的机体会出现明显的全身炎症反应，表现为明显的补体系统（C3、C4和C5b-9），全身炎症反应因子（IL-6、IL-8和TNF-α）以及抗炎因子（IL-4和IL-10）的激活 ^［9］。

ROSC以后，机体为了保证促炎反应不具有破坏性，很快会出现抗炎反应，导致促炎介质（TNF-α、IL-1、IL-8等）和抗炎介质（IL-10等）均会在循环中大量出现，它们的出现提示微环境或许不能控制早期的损害，因为促炎介质可补充嗜中性粒细胞、淋巴细胞、血小板以及凝血因子，最后刺激产生一个代偿性的炎性反应，此时的临床症状体征很少，器官功能较好，内环境稳态维持。如果炎症系统进一步激活和发展，细胞因子IL-1、IL-6，IL-8和TNF-α等大量释放，促炎反应强于抗炎反应，SIRS便会产生。我们先前的研究发现在ROSC后的2小时，机体就会出现TNF-α的大量释放，在6～12小时达到高峰，然后随着抗炎反应的增强，炎症反应才逐渐减弱 ^［10］。也有研究认为，中性粒细胞可通过释放氧自由基和某些酶类致损伤组织存在大量中性粒细胞的聚积，粒细胞高黏附状态与粒细胞CD11/CDl8表达调节有关，ICAM-1为白细胞CD11/CDl8系统的配体，其表达量的升高可介导白细胞的活化及与血管壁的紧密黏附，为白细胞进一步跨内皮游出提供条件，即中性粒细胞趋化移行至损伤组织，血管内皮细胞严重损伤，引起微血管通透性增加和血栓形成，导致免疫抑制和全身炎症反应 ^［11］。

在心肺复苏期间及恢复ROSC以后，机体经历了应激反应过程，不仅神经、内分泌、血管活性物质发生了改变，而且在强烈的病理刺激下会产生细胞因子及黏附分子，诱发全身炎症反应综合征（SIRS），出现类脓毒症样反应。主要表现为内皮细胞损伤，凝血功能的异常，血清细胞因子的升高伴有细胞因子的调节障碍，血清内毒素的升高以及肾上腺皮质功能的紊乱等。

CA代表着最严重的休克状态，在此期间氧合代谢产物的输送完全停止，代谢产物不能移除。CPR仅能部分的逆转此过程，它所能达到的心输出量和氧供比正常要低很多，因此CPR期间，全身的氧摄取代偿性增加，导致中心或混合静脉的血氧饱和度明显降低。ROSC后，由于心肌功能障碍，压力依赖性的血流动力学的不稳定和微循环的障碍，导致氧债的持续存在，累积的氧债导致内皮细胞的活化和全身性的炎症 ^［12］，预示着随之发生的多器官衰竭和死亡。心搏骤停后的全身缺血再灌注伴随着相关的氧债，引起广泛的免疫机制的活化，进一步增加了多器官衰竭和感染的风险 ^［13］，这种情况在脓毒症中有着较为普遍的表现 ^［11］。在CPR期间或者之后，可溶性细胞间黏附分子-1（SICAM-1）、可溶性血管细胞黏附分子-1 （SVCAM-1）、选择素P和E（sP和E-selectin）的明显升高，这些都提示白细胞的活化和内皮的损伤 ^［14］。国内张页的研究也发现心肺复苏后存活48h以上患者血清sICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin均出现明显的升高，这提示心肺复苏后恢复自主循环使组织得到一定灌注，但血管内皮的损伤依然未终止，组织器官的功能将进一步衰化 ^［15］。在ROSC的早期升高，可溶性组织细胞黏附分子1与白细胞配体结合，介导其流动并将其锚在血管内皮细胞上，同时血小板活化因子与细胞表面受体结合，使白细胞活化，活化的中性粒细胞会释放花生四烯酸产物和蛋白水解酶，特别是弹力蛋白酶直接损伤内皮细胞，这些都是炎症反应进展的标志。

心搏骤停后的全身缺血再灌注会引起广泛的凝血途径的活化，是促进微循环灌注障碍的重要病理生理血机制 ^［16］。ROSC后的患者，凝血/抗凝和纤溶/抗纤溶系统是活跃的，血管内纤维蛋白的形成和微小血栓遍布于整个微循环。ROSC后不久，抗凝因子蛋白S，蛋白C是降低的，并伴随着内源性活化蛋白C的瞬间的极速增高，继之很快发生内皮功能障碍阶段 ^［16］。此外上面提到的“内毒素耐受”，因为内毒素耐受性可以保护汹涌而至的促炎症反应过程，但是它可以诱导免疫抑制，使医院内的感染机会大大增加 ^［17］。Adrie等证实了心搏骤停后综合征是缺血性低氧血症和再灌注损伤共同导致器官损害的特殊的病理生理状态，这可能与早期“内毒素耐受”有关的全身炎症反应失衡相关 ^［14］。最后，全身的缺血再灌注应激也会影响到肾上腺功能，有研究证明复苏后患者血清皮质激素的持续降低与难以纠正的顽固性休克有关，表明复苏后机体存在肾上腺皮质功能不全 ^［18］。

单核细胞在抗细菌感染的免疫应答中起关键作用，它不仅可以释放趋化因子、细胞因子、还可表达MHC-Ⅱ类抗原，单核细胞诱导抗原特异性淋巴细胞活化的能力下降将削弱机体清除外来抗原的能力。HLA-DR抗原在人类单核细胞是最常见的表达区域，HLA-DR与单核巨噬细胞处理抗原后向淋巴细胞提呈抗原的能力有直接关系。CD14不仅是成熟单核细胞的标志，也是重要的内毒素/脂多糖受体，作为脂多糖受体，它在免疫系统中发挥非常重要的作用。HLA-DR/CD14细胞水平过低可能导致免疫功能低下，甚至出现免疫麻痹状态。复苏后的早期，机体经历了缺血再灌注过程，复苏后全身各脏器的再灌注损伤产生大量氧自由基、乳酸、花生四烯酸的代谢产物等炎性介质，从而会导致全身的炎症反应，如机体合并严重的细菌如革兰阴性菌感染，必将引起的内毒素（LPS）释放及肠源性LPS易位。LPS通过与单核巨噬细胞膜上的受体CD14结合，进而与受体TLR-4结合将信号转入胞内，导致细胞活化、释放各种炎症介质，引起HLA-DR/CD14细胞水平的降低，导致机体出现失控的炎症反应，进一步并发严重的重要脏器的感染，导致MODS的发生。

心搏骤停后综合征可以作为多器官功能障碍综合征的一个特例，同样遵循MODS发病的共同通路这一规律。心搏骤停ROSC后患者的表现与脓毒症有许多相似之处，都可导致多器官功能障碍（MODS） ^［4］。ROSC以后常首先出现血流动力学的紊乱，表现为休克，休克的原因主要是心源性的，可能并存有低血容量及血管舒缩功能的失常。其始动环节是心脏整体缺血导致的心肌顿抑，在这一系列的变化中，组织的缺血性缺氧是最基本的病理生理改变，而再灌注损伤会加重这个损害过程，进而会导致大脑、心脏、肺脏的器官功能障碍。ROSC后出现细胞因子的调节紊乱，并通过细胞因子、凝血系统和补体系统相互作用，刺激代偿性的全身炎症反应的发生，进一步出现多器官功能损害，即发生心搏骤停后综合征。

早在1993年，Yokoyama就证明TNF-α可通过干扰心肌收缩-舒张周期中钙偶联的自身平衡过程，而抑制心肌收缩舒张功能 ^［19］。Nemann等也发现TNF-α及IL-1β的合成及释放是对心搏骤停后全身缺血的应激反应，组织的缺血性缺氧会诱导前炎性细胞因子，如TNF-α、IL-1β等的合成与释放，从而对心肌功能产生抑制作用，使心室舒张末压升高，每搏输出量降低，射血分数降低；同时炎性因子本身也使全身血管阻力降低，血管壁的通透性增加，渗出增加，有效循环血量减少，最终造成心源性休克及低血容量性休克 ^［20］，使组织缺血性低氧血症不能纠正，反过来再次诱导前炎性细胞因子的合成与释放，而它们的合成与释放又加剧了复苏后的血流动力学的不稳定，从而进一步加剧炎症介质的反应，形成恶性循环。在国内李海峰的一项大鼠心搏骤停的研究中发现心搏骤停复苏后大鼠心、脑组织内IL-1β和TNF-α等炎症细胞因子含量增多，提示心脑内存在着炎症介质泛滥，失控，并加重心脑损伤 ^［21］。此外，顾伟等最近的研究也发现复苏后的小猪的心肌和肺脏细胞的TNF-α也同时出现明显的升高，并出现了心肌和肺脏细胞的Th1和Th2细胞的失衡以及GATA-3/T-bet基因的表达失衡，这些均与复苏后的心肺器官的功能损害密切相关 ^{［10～22］}。肖敏等研究发现心搏骤停发生时，心肺组织存在PAR-1的过度激活，与复苏后的心肺功能障碍密切相关 ^［23］。

心搏骤停患者CPR后出现复苏后综合征，中枢神经系统损伤明显，全脑缺血/再灌注后脑内系列血流动力学、病理形态学以及代谢紊乱形成脑组织的炎症反应。心搏骤停后的脑组织的炎症反应也参与到复苏后的脑损害的机制之中。在我们先前的研究也发现心搏骤停以后，小猪的脑组织也发生了明显的炎症反应，出现了脑组织的水肿和炎症介质TNF-α的升高，并与脑损害的严重程度密切相关 ^［24］。顾伟的研究也发现心搏骤停以后，脑组织的炎症反应也与脑组织水肿的严重程度密切相关，表现为脑组织的NSE和S100B都出现明显的升高 ^［25］。也有研究表明在心搏骤停以后，脑组织发生了严重的炎症反应和免疫抑制，出现了sE-selectins、sVCAM-1、sICAM-1、TNF-α和IL-10的明显升高，并与脑损害呈正相关 ^［26］。

CD4+细胞为辅助T淋巴细胞，在细胞免疫的效应阶段和变态反应中能产生多种淋巴因子，导致炎症反应，从而加速消除抗原物质。CD8+细胞可对靶细胞产生细胞介导的细胞毒作用，对CD4+细胞具有调节性抑制作用，CD4+/CD8+比值可反映机体的免疫功能状态，CD4+/CD8+比值降低反映机体细胞免疫功能的抑制。ROSC后，淋巴细胞亚群表现为CD3，CD4和CD4+/CD8+表达的淋巴细胞比例明显下调 ^［6］，这可能与抗炎细胞因子的升高，抑制淋巴细胞的增殖以及诱导T淋巴细胞发生FAS和FAS-L的结合，通过Caspase级联反应，导致T淋巴细胞彼此杀伤或直接“自杀”，使T细胞总数和活化的T细胞数量下降 ^［27］。反映在心肺复苏后机体存在严重的免疫失调和抑制，这种过度的免疫失调和全身炎症反应往往可造成MODS。

ROSC后，由于CPR过程是一个炎性反应过程，不仅释放促炎因子引起SIRS，同时机体也释放抗炎因子，多种过量炎性信号的同时作用可导致瀑布样的凋亡，发生淋巴细胞凋亡可能是调控致炎和代偿性抗炎因素之间平衡的重要因素，此时淋巴细胞数量急剧下降。淋巴细胞等免疫细胞是机体对抗入侵病原体的关键效应细胞，其大量凋亡不仅导致淋巴细胞数目减少，且凋亡细胞可通过造成免疫细胞无反应或抗炎细胞因子分泌等抑制机体免疫防御机能，从而使机体抗感染的能力遭受损害，易继发感染，最终将导致全身炎性反应和代偿性抗炎反应之间的失衡，也可以引起MODS，成为CA患者病情加重或死亡的主要原因。并且巨噬细胞对凋亡淋巴细胞的吞噬可刺激其产生抗炎介质（如IL-10），从而进一步加重免疫抑制。免疫抑制状态的出现和加重都将使机体的抗感染能力下降，易继发感染，因此淋巴细胞异常凋亡增加，是CA后机体出现免疫抑制状态的重要机制，在PCAS的发病中具有重要作用。

脾脏是人体最大的淋巴器官，包含着许多淋巴细胞核巨噬细胞，发挥着重要的免疫功能，它也是细胞免疫和体液免疫的中心，为免疫细胞的分化和增生提供必要的条件。因此脾脏细胞的凋亡必然会导致T淋巴细胞的数量减少，导致细胞免疫功能的减弱，从而导致机体抗感染能力的下降。在顾伟的一项小猪心搏骤停的动物实验中发现，在心搏骤停以后，小猪的脾脏启动了caspase-3介导的线粒体凋亡途径，导致脾脏细胞的大量凋亡，进而导致外周血T淋巴细胞的数量减少，引起细胞免疫功能的降低 ^［28］。

总之，心搏骤停后综合征的免疫抑制和脓毒血症一样，它们的发生发展是一个复杂的网络体系，炎症、凝血、抗凝、内皮损伤等因素互相影响，其具体的机制尚需进一步的证实，其有效治疗也有待进一步研究。CA作为复苏后综合征唯一的病因也已经被广大的临床工作者所接受，其作为影响复苏生存率的独立危险因素也已被证实，但是其发病机制及病理生理过程尚不完全清楚，研究其病理生理机制是为临床提供新的治疗理念及途径的必由之路，新的研究应该从建立与人体病理生理变化类似的动物模型开始，以便在可控的条件下研究其发病过程，病理生理机制，受损器官的病理解剖改变，为今后分子生物学及基因水平的研究打下基础，又能为最终提高复苏生存率的研究提供一种可行的方法学。

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