第三节 血-眼屏障
一、概念和发展历史
血液中的各种物质建立并维持恒定水平时，细胞外液的浓度达到血浆浓度的速率因身体的不同部位而异。 当从血管内到达血管外间隙的渗透率很低时，生理学家们假设存在着一种屏障，这种屏障阻止了溶质从血液向组织间隙或某一器官腔隙的自由扩散。 1885 年，Paul Ehrlich 首次在文献中提出血-脑屏障这一概念。 1913 年，Goldmann 在用台盼蓝（trypan blue）作为指示剂给动物静脉内注射时，发现动物的内脏器官都被染成蓝色，而脑组织未被蓝染；而以少量台盼蓝注射到蛛网膜下腔后，脑组织则出现显著的蓝染。 同时Goldmann 在实验中还发现，静脉注射后，动物不产生毒性反应，而在蛛网膜下腔注射后，动物会出现抽搐、中枢神经麻痹，并于数分钟内死亡。 后续研究进一步证实，血液循环系统内溶质在与脑组织液进行交换时，和在机体其他器官内的物质交换显著不同。 这一差别反映了在血-脑的界面上，存在独特的选择性通透特性，而类似的屏障也见于眼前部，即在血-房水之间渗透性也受到了一定程度的限制，这就是血-房水屏障。 而在眼后部，特别是视网膜，只有Schnaudigel（1913）和Palm（1947）重复了Goldmann 的经典实验，但这些报道在当时几乎没有产生影响。 直到1965 年，多数研究者才认识到视网膜血管的通透性和身体其他组织器官的血管有所不同。 1965 年，Ashton 和Cunha-Vaz 以血管示踪技术研究了组胺对血管通透性的影响，研究发现组胺能显著增加眼各部位组织的血管通透性，但视网膜血管例外。 视网膜血管是唯一和脑部血管相类似的。 这一研究指出了，在视网膜上可能存在着类似于血-脑屏障的屏障，即血-视网膜屏障。
目前，有关血-眼屏障（blood-ocular barrier）这一系统的概念是指循环系统内的血液与眼球内的组织液之间的屏障。 血-眼屏障包括血-房水屏障（blood-aqueous barrier）、血-视网膜屏障（blood-retinal barrier）等结构，它们联合作用使得眼部成为机体的一个特殊部位，而这种特殊屏障结构也是维持眼部感光功能所必需的。 如果将某些物质注入血液并使其在血液中维持恒定浓度，这些物质在房水内达到血浆中浓度所需要的时间远比其在组织液中达到血浆中浓度所需的时间要长。 而其中有些物质在房水中的浓度可能永远要比血浆中低。 这就是血-房水屏障的阻抑作用及对某些物质的选择性筛选作用。 在房水的形成及循环过程中，血-房水屏障选择性的允许一部分物质通过，而阻止另一些物质通过，以维持正常的房水成分及房水循环。 另一方面，血-视网膜屏障这一概念如今也已被日益广泛应用的眼底荧光血管造影术所支持，这一方法已证明了血-视网膜屏障在视网膜疾患时的重要性。 而通过定量的玻璃体荧光光度测量法（quantitative vitreous fluorophotometry），可以评估血-视网膜屏障的破坏程度。 目前，血-视网膜屏障功能的异常，已被认为是引起视网膜血管病变以及黄斑部病理改变的重要原因之一。
二、血-眼屏障（血-房水屏障、血-视网膜屏障）
（一）血-房水屏障
调节血液和眼内液之间的液体交换，主要与睫状体有关。 这一屏障以从血液到眼部的向内运动占优势。 房水从睫状体分泌到后房，经过瞳孔进入前房，主要通过前房角小梁网或葡萄膜-巩膜途径流出眼外。 在房水和其周围组织（后房、玻璃体腔）之间，有扩散性溶质（diffusional solute）进行交换。
血-房水屏障的具体结构包括睫状上皮细胞间的紧密连接及基底膜、虹膜血管内皮细胞间连接丛的毛细血管等比较复杂的结构，睫状上皮细胞间的紧密连接及基底膜是此屏障最重要的解剖结构。 虹膜血管特别是有内皮细胞间连接丛的毛细血管和视网膜血管的内皮细胞连接丛相似。 这些细胞间的紧密连接丛是虹膜中血-房水屏障的解剖相关结构。 相反，睫状突毛细血管与脉络膜毛细血管类似，只有少量紧密连接，可能是许多物质从血浆到睫状突基质的转运通道。 血-房水屏障对不同物质的透过率不同。 中等大的分子和水溶性物质能以不同的速率通过屏障，但都较之透过毛细血管壁慢。 这些物质包括血浆高渗剂，如尿素、肌酐和某些糖类；而脂溶性物质则较容易通过毛细血管壁进入房水。
（二）血-视网膜屏障
以从眼部到血液的向外运动占优势。 它功能严密，可容许很少的重要代谢产物通过，使神经视网膜部处于持续的稳定状态。
目前，多数研究者认为血-视网膜屏障主要位于视网膜毛细血管内皮和视网膜色素上皮。 但这二型细胞截然不同，从胚胎上看，血管内皮来自中胚层细胞，与血液直接接触。 视网膜色素上皮则来自神经外胚层，不与血液接触。 血-视网膜屏障由内屏障和外屏障组成。视网膜毛细血管内皮及其连接形成血-视网膜内屏障，视网膜毛细血管分布在视网膜内六层，属连续型毛细血管，由内皮细胞、周细胞和基膜构成，内皮细胞间的紧密连接为紧密的封闭小带型连接，称终端闩（粘连小带、闭锁小带）。 细胞质膜无孔洞，细胞外有一层基膜包绕。内皮细胞外是周细胞。 视网膜毛细血管内皮细胞具有单向主动运输功能。 色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）形成血-视网膜外屏障。 RPE 使视网膜组织液与脉络膜组织液分离，RPE 除了有选择性通透性外，也能够主动运输。
三、血-眼屏障的解剖部位及临床意义
（一）血-房水屏障的部位
涉及这一屏障的主要结构是睫状体和虹膜。
1.睫状体
（1）睫状体的血管：
在睫状上皮下面质中小血管的直径很大，与静脉类似而不像毛细血管。 血管壁上有开口，血浆蛋白和同样大小的血液运输示踪物容易通过这些血管的可渗透的管壁，弥散到睫状体基质中。
（2）睫状上皮：
包括无色素上皮和色素上皮。 无色素上皮的基部衬于后房，色素上皮的基部在睫状体基质上。 色素上皮向后和视网膜色素上皮相连，向前和虹膜的前上皮层相连。无色素上皮在锯齿缘部和视网膜的神经部相连，向前和虹膜后上皮合并。 许多研究者指出，循环中的辣根过氧化物酶（horseradish peroxidase）通过睫状体基质内的血管壁溢出后，渗透到睫状上皮色素层的细胞间隙，后被睫状上皮的无色素层阻挡。 无色素上皮的紧密连接，是血-房水屏障中阻挡循环中的大分子的主要部位。 紧密连接是细胞间接触的区域，由相邻细胞结合在一起的质膜（plasma membrane）所组成，可产生一种不可渗透的封闭作用。 这种起封闭作用的紧密连接的数目以及该膜穿越上皮的阻值，为细胞间封闭部位的紧密程度提供了一个粗略指标。
2.虹膜
（1）虹膜的血管：
虹膜血管的内皮细胞缺乏小孔，通过紧密连接结合在一起。 猴的实验证明，虹膜血管内皮间的裂隙，是由透不过辣根过氧化物酶的结合连接起来的。 虽然虹膜血管对辣根过氧化物酶的通透性和视网膜血管一样，但其间存在着显著的差异。 Shakib 和Cunha-Vaz 研究指出，虹膜血管的结合结构，仅仅占内皮间隙的很小一部分，并没有完全包绕邻近的内皮细胞。 虹膜血管内皮细胞的紧密结合较不坚固，在前房穿刺，局部应用组胺或前列腺素后较易开放，这和视网膜血管更为坚固的紧密结合的特征形成鲜明对比。
（2）虹膜上皮和虹膜前衬：
覆于虹膜后面的上皮，是睫状上皮的延续，也包含着两层细胞。 虹膜基质的前表面，衬有一层类似包埋在虹膜基质中的细胞。 在细胞体和细胞突之间，存在着较大开口，使虹膜前衬出现中断。 因此这一部位不存在屏障的功能。 在示踪剂注射到血液后，血液中的示踪剂就可以从睫状体基质的渗漏性血管中弥散到虹膜的根部，经过一段时间以后，可以侵及虹膜基质，从而到达前房。 另外，某些血浆中的成分也有可能通过同样的途径进入前房。 总之，血-房水屏障有两大部分：一是上皮屏障，位于睫状体的无色素上皮和虹膜后上皮层；二是内皮屏障，这个屏障能够限制分子自由运动透过虹膜血管壁。
（二）血-房水屏障的临床意义
由于血液、眼组织及眼内液之间不断地进行着弥散性交换，几乎所有影响眼部和血液成分或其流量的任何因素，都会对血-眼屏障及眼内组分产生某种影响。 角膜中央部必须通过有高度通透性的内皮细胞从房水中取得大部分营养。 角膜内皮的正常性和它的泵吸功能，以及角膜的透明性，直接取决于浸洗角膜内皮的媒质的化学组分。 动物实验证明，晶状体中的代谢物，如各种氨基酸的浓度，直接取决于它们在房水中的浓度。 睫状突在调节各种眼内液、供给无血管的晶状体和中央角膜的营养等方面起着主要作用；并通过后房和玻璃体间的交换，给予视网膜神经外胚层以化学环境。 此外，房水的产生率必须保持适当水平，以便维持正常眼压。 在虹膜炎、外伤等病变时，常伴有血-房水屏障的破坏。
（三）血-视网膜屏障的部位
视网膜存在两个与血流直接有关的区域，即在视网膜血管的水平和在脉络膜上皮的界面上。
1.视网膜血管
1966 年，Shakib 和Cunha-Vaz 研究发现，视网膜血管的内皮间连接存在有特别广泛的带状闭锁小带（zonulae occludente）封闭细胞间空隙，完全包围了内皮细胞的界面，这和身体其他血管的内皮间连接不同。 这种相邻细胞膜外层（outer leaflet）的广泛融合区显得十分坚固，较虹膜血管更为牢固。 经前房穿刺或将组胺直接作用于视网膜上，这种连接复合结构仍然保持紧密。 管腔内的颗粒常被阻止在内皮细胞管腔面的一边。 相反，局部应用组胺或经前房穿刺降低眼压后，虹膜血管内皮间的连接开放，容许颗粒很容易地通过内皮间隙。 因此Cunha-Vaz 等提议，内皮细胞和它们的连接复合结构是血-视网膜屏障的主要部位，至少对诸如二氧化钍、台盼蓝和荧光素等物质是这样。 这些发现自从用过氧化物酶作为示踪剂以及用分子直径大约为2nm 的微过氧化物酶（micro-peroxidase）以来，已在脑和视网膜组织中得到验证。 视网膜和脑的血管的紧密结合表现得特别坚固，显示了“非渗漏性”紧密结合的特征。 在视网膜血管中，不仅阻止大分子从管腔向基质间隙运动，还阻止示踪剂向反方向弥散，也即颗粒被阻止从玻璃体和视网膜的细胞外间隙到达管腔内。 视网膜和脑血管的内皮细胞在组织化学上显现出和身体其他的血管内皮细胞有所不同。 脑和视网膜毛细血管的内皮细胞具有特别丰富的碱性磷酸酶活性，而在脑中，也已被记录到了强烈的丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase）和乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase）活性。
2.脉络膜视网膜界面
（1）脉络膜毛细血管：
脉络膜毛细血管结构上的特点和视网膜血管完全不同。 它们的内皮有许多小孔，这些小孔特别见于接近脉络膜玻璃膜的血管壁区域。 以电子显微镜和各种示踪剂研究，发现脉络膜血管与睫状体基质血管相似，允许大分子通过。 台盼蓝、荧光素以及类似物质可以自由地通过脉络膜的这一层血管。 总之，脉络膜毛细血管并未显示出有十分显著的屏障功能。
（2）脉络膜玻璃膜：
该膜位于脉络膜毛细血管和视网膜色素上皮之间，这一结构并不妨碍荧光素的通过，也不妨碍诸如辣根过氧化物酶或铁蛋白（ferritin）这样的示踪剂通过。 玻璃膜像多数其他的血管基底膜那样，只是对大分子量分子具有弥散性屏障作用。
（3）视网膜色素上皮：
是阻止从脉络膜来的任何物质穿透到视网膜的第一细胞层。 光学显微镜研究证明，视网膜色素上皮细胞层能阻止碳、台盼蓝和荧光素从脉络膜进入视网膜。 电子显微镜研究显示，相邻的色素上皮细胞是被广泛的带状闭锁连接起来的，与前述的视网膜血管内皮细胞间的情况类似。 这种连接复合结构表现出了非渗漏性紧密结合的所有形态学和通透性能上的特征。 在分离后的蛙色素上皮上所作的离子流量（ion flow）和微电极试验证明了在上皮细胞的顶部和基部的质膜上，对“细胞内离子”（K+）有高度渗透性，而对细胞外离子（Na+和Cl-）的渗透性较低。 因此可以得出结论：视网膜色素上皮的细胞间隙是紧密且闭合的，大多数的分子运动需通过更有选择性的经细胞途径来实现。
3.胶质组织以及细胞外间隙
脑的胶质组织主要是星形胶质细胞。 由于它们和毛细血管的紧密接触，曾被认为具有屏障作用。 在更精确的电子显微镜技术和应用示踪剂所进行的一系列生理学研究证明，当示踪颗粒绕越了屏障（例如通过玻璃体腔内注射），到达视网膜外间隙时，可以在细胞外间隙内自由运动，并不受内、外界膜所限制。 用电子显微镜研究兔的视网膜，进一步提供了胶质细胞不产生屏障作用的证据。 这种动物的视网膜血管位于视网膜表面，在玻璃体中和胶质组织没有任何接触，但是血-视网膜屏障仍然存在。 因此可以得出结论：视网膜的细胞外间隙不起屏障作用。 胶质细胞可能在毛细血管和神经细胞之间起着一种代谢性的中介作用（intermediary）。 血-视网膜屏障位于两个平面上：外层血-视网膜屏障和内层血-视网膜屏障。 前者的相关结构是视网膜色素上皮，后者的相关结构是视网膜血管内皮细胞。 这两种膜都具有“非渗漏型”紧密结合的特征。
（四）血-视网膜屏障的临床意义
几乎每种视网膜疾病，特别是血管性视网膜病变和色素上皮病变，都有血-视网膜屏障的破坏。
1.方法和评价
临床上，研究血-视网膜屏障的破坏有两种方法：荧光素血管造影和玻璃体荧光光度测量（vitreous fluorophotometry）。 这两种方法中，前者是定性的，后者是定量的。 荧光眼底血管造影可根据荧光素通过屏障扩散增加，来证明血-视网膜屏障受到了破坏。 这种现象通常称为“渗漏”。 玻璃体荧光光度测量是一种玻璃体内荧光素定量分析法，它可以检查检眼镜下和血管造影出现改变之前的任何变化，这些变化是可逆的。 另外两种技术，可以进一步提供有关血-视网膜屏障的信息，即动态玻璃体荧光光度测量（kinetic vitreous fluorophotometry）和分区的（topographic）玻璃体荧光光度测量。 玻璃体荧光光度测量特别适用于有关屏障损害的早期诊断和有关屏障的药理学研究。
（1）内层血-视网膜屏障的破坏：
几乎在每一种视网膜血管病变中均可见到。 至少有6种原因：①血管壁急性扩张；②缺血-缺氧；③生物化学的影响；④炎症；⑤内皮细胞缺陷；⑥运输过程失调。 急性血管扩张和在高血压性视网膜病变、视网膜静脉阻塞中所见的局灶性渗漏有关。 同样，具有血液黏稠度高的全身疾病，也可导致某种程度的视网膜静脉扩张和血-视网膜屏障破坏。 血-视网膜屏障破坏在静脉的一侧表现得最为明显。 电子显微镜下，显示血管扩张、血管壁的牵伸和核扁平。 另外也有内皮细胞破裂的报道。 但紧密结合仍保持完整。 此外，严重缺血，特别是暂时性动脉阻塞之后可引起急性血-视网膜屏障完整性的丧失。 缺血是最为严重的且是导致不可逆转的血-视网膜屏障损害的原因之一。较轻度的缺血可使血管内皮对其他的干扰（如前列腺素）更为易感，从而在视网膜血管病变中起着主要作用。 前列腺素对健康人几乎不受影响。 血-视网膜屏障的变化可以是后虹膜炎、平部睫状体炎和导致视网膜血管炎的每种情况下的共有表现。 内皮细胞的损害与外伤、热或冷的损害、光的损伤和某种化学药物有关，也可由于发育上的缺陷，如Coats 病和视网膜血管瘤病。而视网膜母细胞瘤的新生血管总是存在着血-视网膜屏障的破坏。 视网膜血管病（如糖尿病）中的新生血管，在电镜下显示有开口和发育不良的连接复合结构。 血-视网膜屏障向外运输过程的变化，可能是糖尿病性视网膜病变和各种黄斑水肿的发病机制之一。
（2）外层血-视网膜屏障的改变：
下列情况可以引起视网膜色素上皮的改变而导致血-视网膜屏障的破坏：视网膜色素上皮的变化；脉络膜缺血；机械性损伤；生化及代谢影响；上皮细胞缺损；主动运输过程的失调；炎症。 特别是视网膜色素上皮细胞基底膜的改变更为重要。 因为该层是向无血管的视网膜外层输送营养物质的通道，是血-视网膜屏障的主要部分。 脉络膜缺血必须广泛才能导致视网膜色素上皮改变和外层血-视网膜屏障的破坏。 节段性的脉络膜阻滞后，视网膜色素上皮不受影响，也未能证实有渗漏。 但当缺血显著时，就会产生急性色素上皮“失代偿”区，并伴有色素上皮水肿和外层血-视网膜屏障的破坏。 临床上在荧光血管造影时，可在急性弥散性血管内凝血、进行性颞动脉炎和镰状细胞病时见到严重的荧光素渗漏现象。 持久性色素上皮脱离、脉络膜新生血管形成和脉络膜黑色素瘤的迅速生长，都可引起视网膜色素上皮的机械性损害及外层血-视网膜屏障的破坏。 有机阴离子的竞争性抑制剂如青霉素等，可能产生可逆性的屏障改变。 在视网膜脱离过程中，可能涉及到阴离子运输活力的失调，并在视网膜水肿时起着重要作用。 外伤、热或冷和光凝固可在一定程度上引起色素上皮的改变。 荧光血管造影已显示了视网膜色素上皮急性水肿、炎症和坏死等情况时，都可伴随外层血-视网膜屏障的变化，例如中心性浆液性脉络膜病变、多灶性内层脉络膜炎以及急性后部多发性鳞状色素上皮病变等。
2.治疗方法
通过血-视网膜屏障进行化学治疗时，首先关注的是抗生素进入视网膜和玻璃体的通透性。 其通透性直接与药物的脂溶性质有关。 使不易弥散的抗生素能在眼后部获得较高浓度的方法之一是绕过血-视网膜屏障，即把抗生素直接注射到玻璃体中。 另一种方法是选择一种从前路而不是从视网膜经过玻璃体的抗生素，即不是在血-视网膜屏障平面上输送抗生素。 用这样的方法可使药物的治疗作用延长，并使在眼内液中的浓度更为均匀一致。 炎症、视网膜肿瘤、光凝和激光治疗都可能产生局部暂时性的血-视网膜屏障改变，从而改善药物的渗透情况。 Rapoport 及Laties 研究提出了增加药物浓度来增加眼内液中药物浓度的可能性。 其研究发现，颈内动脉内注射高渗溶液，可能引起一种可逆性的血-脑和血-视网膜屏障的变化，如果这一机制能够阐明，可能是一种在“屏障治疗”方面的有用方法。
四、血-眼屏障的渗透性特征
研究膜的渗透性特征，涉及到对越过膜表面的各种不同的分子运动的分析。 有两种主要的越过细胞膜的运输方式：主动运输和被动运输。 主动运输是一种逆电化学梯度（against an electrochemical gradient）的运输；被动运输是按照通常的电化学梯度（prevailing electrochemical gradient）以从高到低的方式进行的运输。
（一）血-房水屏障的通透性
许多水溶性物质穿透到眼前部，并达到0.2～0.3 的稳态房水/血浆浓度比率。 脂溶性物质包括氯霉素和某些四环素类，甚至可以达到更高的浓度。 因为它们能更快的通过血-房水屏障的细胞膜而进行弥散。 大部分蛋白质是被排斥在房水之外的，但仍可达到血浆浓度的0.5%。 另外一些物质从浓度较高的血浆中进入房水，是借助存在于睫状上皮内的立体构型特异性帮助运输系统（stereospecific facilitated transport system）来进行的。
1.虹膜血管的通透性
在评估兔虹膜血管的毛细血管通透系数值时提示，虹膜毛细血管比脑和视网膜毛细血管更易渗漏，其值是脑和视网膜毛细血管渗漏值的十倍，但只是肌肉毛细血管渗漏率的1/10。这和电子显微镜下显示具有“斑状闭锁”（macular occlude）的连接复合结构相符合，它只有少许连接带，外观上和“渗漏型”的紧密结合相符。 静脉注射荧光素后，通过测定前房和血浆的荧光素浓度所得到的虹膜通透系数值，也恰好和在其他“渗漏型”上皮中所得到的数值结果一致。
2.睫状上皮的通透性
睫状上皮对小的非电解质有明显的渗漏性；而大分子物质如蛋白质和菊糖（inulin，Φ=3nm）在通过睫状上皮时是受到限制的。
3.睫状体运输系统
睫状上皮像脑的脉络丛一样能积聚和运输许多酶解物（substrate）。 有关房水形成的研究显示，这主要依靠主动运输钠和氯离子进入后房。 超微结构和组织化学的研究提示，这种运输系统位于睫状体上皮的无色素细胞层。 虽然，由于无色素上皮的渗漏性紧密结合，也可能包含着某种程度的压控流量（pressure-dependent flow）。
（二）血-视网膜屏障的渗透性
1.被动扩散
通常在静脉注射后，试剂穿透到玻璃体中的量很少。 从后房或睫状循环进入到前玻璃体内的量，往往较通过血-视网膜屏障的量为高。 可以认为，在血-视网膜屏障水平上的被动运输是非常有限的。 其被动扩散值要较身体的大多数其他血管低50 倍左右，要较虹膜血管低10 倍左右。 脂溶性物质较容易透过血-视网膜屏障。 Bleeker 和Maas 在全身应用不同抗生素后检测眼内的溶度，证明其穿透到玻璃体内的比率和油/水分布系数直接相关。 这和超微结构所见到的内、外两层血-视网膜屏障水平上的“非渗漏”型紧密结合相符合。
2.运输过程
裂隙灯荧光光度测量法的应用，使荧光素（有机阴离子）通过血-视网膜屏障进出眼部的研究成为可能。 荧光素注入血液后，进入到正常眼玻璃体内的量无法测出，而当把它注入到正常眼的玻璃体内时，其浓度从晶状体向后到视网膜表面依次递减，到达视网膜表面的量已极低。 这种分布情况即使在血液中维持着高浓度的荧光素时，也不受影响。但当用代谢抑制剂或用干扰身体其他器官有机阴离子运输的竞争性抑制剂治疗时，荧光素在玻璃体内运动的整个形式就沿着越过视网膜表面自由交换的方向变化了。 荧光素越过血-视网膜屏障的运输，显示与有机阴离子在肾脏和肝脏中的运输相似，这可能使视网膜的神经成分免受某些代谢废物的毒性作用的影响。
（刘明朝）
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