第二章　神经毒理学发展简史

一、国外神经毒理学的发展历程

各种神经毒物进入人类的生活已经有几千年的历史。 在英国博物馆里藏有在埃及阿拜多斯清真寺发现的公元前3000 年的铅制塑像。 在公元前1792 年至公元前1750 年巴比伦皇帝汉穆拉比统治时期，已经有了大规模铅的生产。 不过，古代西方人对铅和锡的分别并不是十分明确。 罗马人称铅为黑铅，称锡为白铅，以致后来它的元素符号定为Pb。 从古希腊、古罗马时代一直到16 世纪石墨制造的铅笔出现以前，欧洲人手握夹在木棍里的铅条写字，这正是今天“铅笔”这一名称的来源。 公元前2 世纪，随着希腊先进酿酒及烹饪技术的引入，铅制的酒器成为罗马贵族阶层的珍贵日用器具。 它光亮闪烁，不会像铜器那样产生绿锈。贵族们还发现如果葡萄汁中加入铅粉可以除掉酸味，并可使酒醇香甘甜；有轻泻作用的蜂蜜在铅制容器中加热，会产生奇妙的化学作用而成为止泻剂。 除此之外，铅还被当作贵重金属蔓延在罗马贵族生活的其他各个方面，被大量用以制作各种玩具、铸像、戒指、钱币、化妆品、药品和颜料。 各种餐具、厨具也大量使用铅质材料，就连供应城市生活用水的送水渡槽也由陶器和铅管组成。

然而，人类对神经毒物的最早认识来自于动植物中的天然毒素，如箭毒、蛇毒。 公元前370 年，古希腊的希波克拉底开始认识到昏迷、惊厥和严重腹绞痛与接触高浓度铅有关。 19世纪工业革命以后，随着工业的发展，环境化学物引起的神经系统损伤事件也越来越多。1837 年Couper 报道了焊接工人的慢性锰暴露症状（焊接过程中可接触到高浓度的锰尘）。1955 年，摩洛哥国立卫生院的Rodier J 报告了150 例锰矿工人由于职业接触造成的锰中毒，他详细记录了锰中毒的临床表现和易患因素，并且将锰中毒与职业环境中粉尘污染程度联系起来，提出了锰中毒诊断方法和预防职业性锰中毒的措施，该项研究引起了人们对职业锰中毒的高度重视。

仅从1900 年到2000 年的一百年间，由于环境化学物引起的神经系统损伤的大规模中毒事件就达30 余起（不包括战争使用的战争毒剂），最严重的一起是发生在1930 年北美洲的三邻甲苯磷酸酯（TOCP）中毒，导致约10 万人患周围神经病，5000 余人瘫痪。1920 年至1933 年，美国政府通过法令，在全国范围内禁止含酒精饮品的生产和销售。“Ginger-Jake”是一种医用植物提取物，含有70%～80%的酒精，当时被作为酒精饮料的替代品私下销售，为了应付警方的检查，业余化学家Harry Gross 发明了向Ginger-Jake 中添加TOCP 以改变该饮料性状，但不影响口感。 TOCP 最初认为是无毒的，但是后来被发现会造成迟发性的神经病变。 随着这种“假酒”的销售，最终导致了上述的5000 余人瘫痪的重大事件。 1933 年，美国总统罗斯福签署法令，废除了“禁酒令”。 但是时至今日，TOCP 仍应用在生产、生活中，可作为润滑剂、航空汽油的添加剂。 TOCP 中毒事件被认为是现代神经毒理学研究的开始。

伴随着科技、工业的发展，可引起神经系统损伤的化学物质的种类越来越多，目前已知的神经毒性化学物质达数千种。 这些物质不仅可损伤中枢神经系统，产生头痛、头晕、惊厥、震颤、痴呆、共济失调等症状；还可累及周围神经系统产生四肢感觉和运动障碍。

1940—1950 年是“杀虫剂时代”（pesticide era）的开始，农药的广泛使用带来了严重的环境问题。 1948 年，瑞典科学家Paul Muller 由于发现DDT 对昆虫的神经毒性而获得诺贝尔奖。 1971 年，一批谷物从美国和墨西哥运抵遭受饥荒的伊拉克，这批谷物原本作为种粮，使用了甲基汞拌种杀菌，并染成了粉红色，由于这批谷物到达伊拉克时已经过了播种季节，再加上包装袋上的标识以英文和西班牙文书写，农民将其水洗后作为口粮，虽然粉红色染料被洗掉，但是甲基汞残留在谷物上造成了严重的汞中毒。 据统计，这一事件造成6530 人住院，院内死亡459 例，一些研究者认为这一数字只占实际人数的十分之一，因为依照中东地区的风俗，人们更愿意死在自己家中。 许多儿童中毒，出现了“安静宝宝综合征”（quiet baby syndrome）。 本次事件没有留下更多的关于神经毒性的资料，但是它极大地推动了公共政策领域对外源物质神经毒性的关注。 1974 年，联合国粮食与农业组织和世界卫生组织召开联合会议，讨论汞中毒的预防和治疗措施，以预防类似事故的发生。 进入20 世纪70 年代，美国等发达国家相继报告杀虫剂导致的神经毒性。 1974—1975 年，美国弗吉尼亚州开蓬（一种有机氯农药）导致化工厂20 名工人出现严重神经症状，另有40 人出现稍轻神经症状。 1976 年，美国德克萨斯州溴苯磷（一种有机磷农药）导致9 名工人出现严重神经症状。 1977 年，美国加利福尼亚州由于交通事故导致24 人接触1，3-二氯丙烯并入院治疗。

杀虫剂和重金属等的神经毒性引起了人们的重视，美国环境保护署建立了环境污染物对健康损伤的每周报告制度，而研究者们也开始探讨环境毒物的神经毒性机制。 对神经毒物机制的研究不仅有助于人们预防和控制环境污染物对人体的健康危害，而且帮助人们了解复杂的神经系统，这在MPTP（1-甲基-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶）与帕金森病关系的研究中得到体现。 1976 年，马里兰州化学专业23 岁研究生Barry Kidston 在实验室非法合成麻醉剂，其中产生了副产物MPTP，注射该制剂后，Barry Kidston 表现出帕金森症状。 虽然得到成功救治，但18 个月后，他因可卡因过量而死亡。 尸检结果显示，黑质多巴胺能神经元受损。MPTP 本身并不是实际的毒素，但它起着毒素前体的作用，作为亲脂分子，MPTP 容易通过血脑屏幕，特异地沉积于黑质并产生细胞毒性，最终导致神经元死亡。 该发现大大推动了帕金森病病因学的环境因素理论，虽然后来的研究证实环境因素在帕金森发病中只起到一部分作用，但MPTP 仍被广泛用于制备帕金森病动物模型。

从20 世纪30 年代到80 年代，一系列特殊的环境污染事件促使人们去深入研究环境和职业污染物的神经毒性。 病理、生化、药理、分子生物学等手段越来越多地被应用于研究神经毒物在机体内的代谢特点以及毒效应发生的特征及机制，为中毒防治提供科学依据。 进入20 世纪80 年代后，神经毒理学成为毒理学的一个分支学科，神经毒理领域的研究者们组织起来成立了学会组织，这大大推动了世界范围内神经毒理学研究者的交流与合作。 其中，最有影响力的包括：国际神经毒理学会（International Neurotoxicology Association）、神经毒理协会（Neurotoxicity Society）、神经行为畸变协会（Neurobehavioral Teratology Society）、美国毒理学会神经毒理专业组（Neurotoxicology Specialty Section of the Society of Toxicology）等。 同时Neurotoxicity Research、Neurotoxicology、Neurotoxicology and Teratology、Journal of Neurochemistry 等神经毒理学专业期刊，在促进神经毒理学最新研究成果的传播以及神经毒理学研究的深入方面起到了重要的推动作用。

二、国内神经毒理学的发展状况

神经毒物在我国的应用历史可以追溯到公元前3000 年。 1975 年，在甘肃出土了一把产于公元前3000 年左右的青铜剑。 从那时候到唐朝，青铜器在中国得到了广泛应用，并常常作为烹饪和盛放食物的器具。 1969 年，美国弗利尔美术馆对30 件商代青铜酒器进行了化验，发现青铜三种主要金属成分的平均比例为铜占77.2%，锡占12.5%，铅占7.2%。 通过青铜器的使用，铅广泛进入到了人们的生活。

我国古代医学典籍对一些神经毒物及其治疗手段做过详细描述。 公元200 年，张仲景在《金匮要略方论》中描述了毒蘑菇诱导的神经毒性症状及其治疗方法。 公元610 年，隋巢方在《诸病源候论》进一步描述了毒蘑菇的神经毒性。 1593 年，明朝李时珍在其《本草纲目》中描述了铅和河豚毒素的神经毒性，并描述了利用中草药治疗毒蘑菇神经毒性的方法。

我国神经毒理的研究起步于20 世纪80 年代，如“八五”和“九五”期间开展了常用农药的神经毒作用机制研究。 80 年代初，原上海医科大学（现复旦大学上海医学院）劳动卫生教研室开始应用神经行为方法评价环境有害因素接触的神经毒作用。 神经行为毒理学（neurobehavioral toxicology）是神经毒理学的重要分支，1975 年美国国家研究委员会首次正式应用行为毒理学的概念。 1986 年，世界卫生组织向全世界推荐了一套标准化的神经行为核心测试组合（neurobehavioral core test battery，NCTB）。 20 世纪80 年代中期美国神经毒理学家Baker 等推出计算机化神经行为评价系统（neurobehavioral evaluating system，NES）。 它们都被同步引入我国。 在此基础上，国内学者进一步研制了NES 系统的中文版本（NES-C1）。 1992—1993 年发展了信度、效度以及灵敏度更高的NES-C2 系统，并在1998 年推出了测试项目完整、操作简便、性能优良的NES-C3 系统。 进入20 世纪90 年代以后，实验室研究、流行病学研究蓬勃发展，围绕主要神经毒物如铅、锰、农药等的神经毒性开展了系统深入的研究。

进入21 世纪以来，我国神经毒理学发展迅速。 主要研究对象涵盖重金属、农药、有机溶剂等主要环境神经毒物，研究方法涵盖流行病学、形态学、生理学、细胞和分子生物学、生物信息学等主流技术。 一些新的模式生物如斑马鱼、线虫等也越来越多地被应用于神经毒理学研究。 与此同时，SCI 收录经同行评议的中国学者神经毒理学论文数从2001 年的17 篇增加到2014 年的488 篇，占国际同类论文数的比重从2001 年的1.4%增加到了2014 年的22.7%，表明我国的神经毒理学研究工作正逐渐得到国际同行的认可。 2010 年，中国毒理学会神经毒理学专业委员会正式成立。 2011 年，第十三届国际神经毒理学大会在我国西安举行，来自20 多个国家和地区的300 余名神经毒理学工作者齐聚古城西安。 本次会议汇集了国际神经毒理学领域的权威人士，针对国际神经毒理学研究的热点问题进行了研讨和交流，介绍了相关领域研究的新技术、新成果和新进展，展望了神经毒理学的发展前景，促进了我国神经毒理学工作者与国外神经毒理学界的交流与合作，推动了我国神经毒理学研究事业发展的步伐。