病例7　显微镜下多血管炎并重症肺炎

［典型病例］

苏某，女，49岁，2011年2月7日入院。

主诉：咳嗽2个月，活动后气促12天伴发热1天。

现病史：患者2个月前出现咳嗽，咳白色稀泡沫痰，后痰中带血，血色鲜红量少，赴医院就诊，胸片示双下肺炎症，予抗感染等治疗后无好转，出现右侧背部疼痛，活动后气促，发热，体温38℃，于2月7日至我院呼吸科住院。查血常规：WBC 11.4×10⁹/L，NEUT% 82.7%，HGB 88g/L，PLT 524×10⁹/L；CRP 140mmol/L；ESR 138mm/h；肺炎支原体抗体：阳性1∶80；肝功能：PA 78mg/L，TP 59.5g/L，ALB 25.7g/L；尿常规：BLD（++++），PRO（+），尿红细胞计数518个/μl；肾功能、大便常规、贫血三项、网织红细胞计数、甲免正常；痰涂片未发现抗酸杆菌；痰培养：白色假丝酵母菌；血培养无菌生长；胸部CT：考虑双肺重症肺炎，纵隔淋巴结肿大（1个），并多发小淋巴结钙化，左肺下叶肺大泡形成（图2-7-1）。治疗上先后予头孢地嗪钠2g、每日2次联合莫西沙星注射液400mg、每日1次，氟康唑注射液0.2g、每日1次联合左氧氟沙星0.4g、每日1次抗感染，并予化痰止咳、平喘、营养支持等处理。至2月12日患者咳嗽加剧，呼吸窘迫，仍咯血，色鲜红，量15~30ml不等，双肺满布湿啰音，血气分析：pH 7.51，PCO₂ 24.8mmHg，PO₂ 47.8mmHg，SaO₂ 86.2%；生命体征不平稳，转入ICU治疗。

既往史：体健，发病前曾大扫除。

入科查体：T 39℃，HR 125次/分，R 35次/分，BP 123/80mmHg，SpO₂ 88%；双肺呼吸音增粗，双肺满布湿啰音；心界不大，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音；双肾区无叩击痛。舌黯红，苔黄腻，脉滑数。

入科诊断：

中医：①喘证（痰热郁肺）；②肺热病（痰热郁肺）。

西医：①急性呼吸窘迫综合征；②重症肺炎；③咯血查因（血管炎？结核？）；④低蛋白血症；⑤贫血；⑥肺大泡（左肺下叶）；⑦血尿查因。

辅助检查：复查血常规：WBC 13.9×10⁹/L，NEUT% 92.3%，HGB 59g/L，PLT 472×10⁹/L；凝血：APTT 34.1s，PT 15.2s，AT 50%，INR 1.31R，FIB 7.11g/L；D-二聚体1903μg/L；尿红细胞位相：正形红细胞数32000个/ml，畸形红细胞数544000个/ml；肾功能：Urea 5.36mmol/L，Cr 120µmol/L；血气分析：pH 7.254，PCO₂ 45.9mmHg，PO₂ 99.7mmHg，BE-b 6.5mmol/L；PCT 0.39ng/ml；自身免疫：ANA阳性（+），抗核抗体核型　均质型，抗核抗体效价1∶320；BNP、LAC、免疫六项正常；痰培养检出少量酵母样真菌；深部痰培养未发现致病菌。心脏彩超：EF 73%，二、三尖瓣少量反流，中度肺动脉高压。

诊治过程：入科后立即予无创呼吸机辅助通气，西药予亚胺培南-西司他丁钠1g每8小时1次、利奈唑胺注射液0.6g每12小时1次、氟康唑注射液0.4g每日1次抗感染，乌司他丁抗炎，肾上腺色腙止血，维生素K₁改善凝血功能，输血、化痰、护胃、营养支持等对症治疗。无创通气1小时后患者仍气促明显，氧合无改善，遂立即行纤维支气管镜治疗及经鼻气管插管、呼吸机辅助通气（模式：IPPV，TV 360ml，f 16次/分，FiO₂ 80%，PEEP 10cmH₂O），气管镜下可见大量血性分泌物，予注射用白眉蛇毒血凝酶、垂体后叶注射液加强止血。胸部CT提示病变为双肺门成毛玻璃样改变，尿红细胞位相提示肾小球性血尿，不排除风湿、结缔组织疾病，予甲泼尼龙80mg、每日2次静脉滴注，免疫球蛋白5g、每日2次，并完善血管炎相关检查。

经处理后，患者仍呼吸窘迫，气道内渗血明显，考虑侵袭性真菌病可能，2月12日床边胸片：双肺重症肺炎，以右肺为著（图2-7-2）。2月14日改用卡泊芬净50mg、每日1次覆盖曲霉菌等侵袭性真菌。2月15日，患者左前臂可见一硬结，大小约2cm×2cm，局部瘀斑，表面可见水疱（图2-7-3）；血管炎相关抗体检查回复：抗中性粒细胞胞浆抗体MPO-ANCA阳性（+），抗中性粒细胞胞浆抗体P-ANCA阳性（+），抗中性粒细胞胞浆抗体PR3-ANCA阴性，抗肾小球基底膜抗体GBM阴性；诊断为显微镜下多血管炎，予调整注射用甲泼尼龙琥珀酸钠为200mg、每日1次冲击，抗炎3天后减量至40mg、每日2次维持。2月17日，复查胸片提示肺部渗出灶有所吸收、减少（图2-7-4）；2月19日，病情进一步好转，停用卡泊芬净，改用伏立康唑片50mg、每日1次口服继续抗真菌治疗，并于21日拔除气管插管改无创呼吸机序贯治疗，2月23日改面罩中流量吸氧。

中医辨证，患者发热，关节痛，肌痛，皮疹，乏力，食欲减退，咯血，血尿，舌红，苔黄腻，脉弦数；为邪热内蕴，热入营血，迫血妄行；治疗当以清泻为原则，以清热凉营、祛瘀止血为法；方以犀角地黄汤加减（水牛角20g^先煎，生地黄15g，牡丹皮10g，赤芍10g，白芍10g，紫草根20g，青黛6g^包煎，茜草15g，牛膝10g，大黄10g，金荞麦15g，甘草10g）。上方加减治疗6天，期间曾加减使用田七、白及等祛瘀止血药物。经治疗后患者发热、关节痛、咯血等情况逐渐好转。

至2月18日，患者仍有发热，热重寒轻，血痰较前明显减少，口干不欲饮，表示胸胁胀痛不适，尿色黄，舌红，苔腻微黄，脉滑偏弱，肾脉尤弱；考虑血热较前缓解，目前主要为痰湿热毒，痹阻脉络；治疗以清热化湿、凉血止血为法，调整为蒿芩清胆汤酌加清热凉血止血之品（青蒿10g，黄芩10g，枳实10g，竹茹10g，陈皮10g，半夏10g，茯苓15g，青黛6g^包煎，滑石20g，丹皮10g，仙鹤草15g，田七末2包^冲服，金荞麦15g，小蓟15g，侧柏炭10g，橘络6g），每日1剂，分3次鼻饲。

经治疗后，至2月20日，患者发热退，未再咳血，胸胁胀满缓解，脉诊两侧寸关尺细弱；考虑火热耗气伤津，津血同源，故脉管不充；治以益气养阴生津为法，兼以清透虚热；选方青蒿鳖甲汤加减（青蒿15g^后下，鳖甲粉10g^冲服，知母10g，生地15g，丹皮10g，党参10g，麦冬15g，玄参10g），另以西洋参20g炖服益气养阴扶正。

经治疗后，患者病情明显好转，热退，未再咯血，气促改善，氧合改善，复查胸片提示肺部炎性渗出吸收良好，情况稳定，遂于2月24日转普通病房继续治疗，3月10日出院。

出院西医诊断：①显微镜下多血管炎；②重症肺炎；③急性呼吸窘迫综合征；④肺大泡（左肺下叶）。

［诊治评析］

感染性？非感染性？

患者中年女性，亚急性起病，以发热、咳嗽、咯血痰为主症，伴有血尿、蛋白尿，经抗感染治疗后效果欠佳，病情迅速进展为呼吸窘迫，氧合指数<200mmHg，肺部病灶进展迅速，多肺叶受累，转入后主要从常见病出发，考虑重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征，治疗上采取了重锤出击策略，联合亚胺培南+利奈唑胺+氟康唑注射液抗感染，覆盖革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌及真菌，配合进行机械通气治疗。但经过积极的抗感染治疗后，患者病情改善并不明显，此时考虑患者肺部、泌尿道多部位出血，警惕风湿性、结缔组织疾病，如肺出血肾炎综合征等可能，在完善相关检查的同时给予了糖皮质激素治疗。其后根据血管炎四项检测，确诊为显微镜下多血管炎。按照显微镜下多血管炎，继续使用糖皮质激素治疗，患者病情得到逆转。当然，肺部感染同样客观存在，考虑患者为显微镜下多血管合并重症肺炎致ARDS。可见，对于一些临床上表现复杂的危重症患者，医师必须注意观察其是否存在与常见疾病有所不同的特点，必要时尽快完善相关检查，避免漏诊、误诊，因为只有准确的疾病诊断才能带来准确的治疗方案。

本案例早期仅仅考虑为重症肺炎引起的ARDS，故治疗主要采取广覆盖的积极抗感染治疗方案。而当后期显微镜下多血管炎诊断明确后，治疗的难点在于严重感染合并自身免疫性疾病的患者，如何把握糖皮质激素及免疫抑制剂的使用。患者自身免疫性疾病急性发作，首选糖皮质激素+环磷酰胺进行治疗，使用激素一可以减轻免疫损伤，二可以抑制炎性反应，减少肺部渗出，改善氧合，减轻肺实质机化，但会加重感染的风险；同理，环磷酰胺亦存在免疫抑制等副作用。考虑患者肺功能严重受损，一般状况差，且经过早期糖皮质激素治疗后已好转，因此在抗感染的前提下继续使用糖皮质激素治疗，环磷酰胺暂缓。同时考虑患者合并严重感染，未予糖皮质激素冲击治疗，综合权衡，最终获得满意的效果。

［现代医学进展］

本病是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管和微小静脉。目前认为，MPA为一独立的系统性坏死性血管炎，很少或无免疫复合物沉积，常见坏死性肾小球肾炎以及肺的毛细血管炎。MPA可呈急性起病，表现为快速进展性肾小球肾炎和肺出血，有些也可非常隐匿起病数年，以间断紫癜、轻度肾脏损害、间歇的咯血等为表现。典型病例多具有皮肤-肺-肾的临床表现。

可有不规则发热、乏力、厌食、肌痛、关节痛和体重减轻。

约30%的患者有肾-皮肤血管炎综合征，可出现各种皮疹，以紫癜及可触及的充血性斑丘疹多见。还可有网状青斑、皮肤溃疡、皮肤坏死、坏疽，以及肢端缺血、坏死性结节、荨麻疹；血管炎相关的荨麻疹常持续24小时以上。

是本病最常见的临床表现，约70%~80%的患者出现肾脏受累，多数患者出现蛋白尿、血尿、各种管型、水肿和肾性高血压等，部分患者出现肾功能不全，可进行性恶化致肾衰竭。但是极少数患者可无肾脏病变。

有一半的患者有肺部损害发生肺泡壁毛细血管炎，12%~29%的患者有弥漫性肺泡出血。约1/3的患者出现咳嗽、咯血、贫血，大量的肺出血导致呼吸困难，甚至死亡。部分患者可在弥漫性肺泡出血的基础上出现肺间质纤维化。

表现为消化道出血、胰腺炎及由肠道缺血引起的腹痛，严重者可出现穿孔等，这是由于胃肠道的小血管炎和血栓形成造成缺血所致。

部分患者还有胸痛和心力衰竭症状，临床可见高血压、心肌梗死及心包炎。

部分患者有神经系统损害的症状，出现多发性单神经炎或多神经病，还可有中枢神经系统受累，常表现为癫痫发作。

急进型肾小球肾炎；肺出血；其他器官的症状：紫癜、皮下出血、胃肠道出血和多发性神经病。

小动脉、毛细血管和小静脉，以及血管周围炎性细胞浸润。

MPO-ANCA阳性；CRP阳性；蛋白尿、血尿、血尿素氮和肌酐增加。

确诊：2项或2项以上症状，阳性的组织学发现；2项或2项以上症状，MPO-ANCA阳性。可能诊断：3项症状阳性；1项症状阳性和MPO-ANCA阳性。此外，还应结合影像学资料，胸部高分辨率CT以间质性炎症为主，包括网状改变和囊状改变，其中树冠征和囊内小叶核心征阳性较具特点，其他伴随征象中结节状叶间胸膜增厚较具特点。

即诱导期、维持缓解期和治疗复发。诱导期和维持缓解期的治疗主要如下：

泼尼松龙1mg/（kg·d）晨顿服或分次服用，一般服用4~8周后减量，等病情缓解后以维持量治疗，维持量有个体差异。建议小剂量泼尼松龙（10~20mg/d）维持2年或更长。对于重症患者和肾功能进行性恶化的患者，可采用甲泼尼龙冲击治疗，每次0.5~1.0g静脉滴注，每日或隔日1次，3次为1个疗程，1周后视病情需要可重复。激素治疗期间注意防治不良反应。不宜单用泼尼松治疗，因缓解率下降，复发率升高。

可采用口服，剂量一般2~3mg/（kg·d），持续12周。亦可采用环磷酰胺静脉冲击疗法，剂量0.5~l.0g/m²体表面积，每月1次，连续6个月，严重者用药间隔可缩短为2~3周，以后每3个月1次，至病情稳定l~2年（或更长时间）可停药观察。口服不良反应高于冲击治疗。用药期间需监测血常规和肝功能、肾功能。

由于环磷酰胺长期使用不良反应多，诱导治疗一旦达到缓解（通常4~6个月后）也可以改用硫唑嘌呤1~2mg/（kg·d）口服，维持至少1年。应注意不良反应。

1.0~1.5g/d，用于维持缓解期和治疗复发的MPA，有一定疗效，但资料较少，且停药可能引起复发。

有报告甲氨蝶呤5~25mg，每周1次，口服或静脉注射治疗有效，应注意不良反应。

采用大剂量静脉用免疫球蛋白0.4g/（kg·d），3~5天为1个疗程，部分患者有效。在合并感染、体弱、病重等原因导致无法使用糖皮质激素和细胞毒药物时可单用或合用。

对于就诊时即已需透析的患者可能有益。由于目前资料尚不充分，应用血浆置换主要根据临床经验，需要谨慎权衡血浆置换可能带来的风险（如深静脉置管相关并发症、感染等）与其潜在获益之间的利弊。

总之，MPA治疗的关键在于早期识别与诊断，在开始治疗前应考虑原发与继发、鉴别活动性病变与慢性病变、初发与复发，治疗中则需考虑治疗方案的规范性与个体化，以减少并发症。对于难治性病例，可试用新的治疗药物，包括新的免疫抑制剂、生物制剂及血浆置换等。临床数据显示，环磷酰胺与激素联合使用仍为治疗首选方法，虽然其治疗效果让人满意，但伴随而来的严重并发症使治疗的远期效果不尽如人意。一些新的治疗方案显示出较好的前景，如免疫吸附联合免疫抑制剂治疗。

经治疗，90%的MPA患者能得到改善，75%的患者能完全缓解，约30%的患者在1~2年后复发。本病治疗后的2年、5年生存率大约为75%。本病的主要死亡原因是不能控制的病情活动、肾衰竭和继发感染及肺脏受累。疾病过程中应密切监测ESR水平，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）的滴度与病情活动相关性较差。

MPA的临床表现复杂多样，无特异性，诊断难度相对较大，常常误诊为其他疾病，造成治疗延误。尤其在仅有尿常规改变及肺部表现，而无肾衰竭之前，及时诊断，及时治疗，可明显提高生存率。作为以肺部表现为首发症状时，不应仅仅考虑肺部感染性疾病，特别是长期抗感染无效或抗结核治疗无效时，应高度怀疑血管炎的诊断，完善ANCA检查。对于不明原因胸部CT显示肺部多发性斑片状影，毛玻璃样或两肺弥漫性网格状改变，多发性肿块或结节影，进行ANCA、尿常规、肾功能等长期追踪观察。早期诊断、合理治疗，成为改善MPA预后的关键。

［中医切入点］

中医学中并无与血管炎相对应的病名，对该病的症状、病因病机的论述似散见于“肌衄”、“血痹”、“咳血”等的论述中。近年来，也有学者认为该病可能属中医的“伏气温病”范畴，并认为根据发病的具体情况、疾病的不同阶段，急性发作期可能与中医的“血证”、“癃闭”等病相似，缓解期可能与中医的“血痹”相似。针对出血的证候，应根据病因病机及损伤脏腑的不同，结合证候虚实及病情轻重辨证论治。正如《景岳全书》说：“凡治血证，须知其要，而血动之由，唯火唯气尔。故察其有火无火……则治血之法无余义矣”，有治火、治气、治血三大原则。此外，缪希雍的“治吐血三要法”及唐容川的“治血四法”亦值得重视。缪希雍强调行血、补肝、降气在治疗血证中有重要作用，提出“宜行血不宜止血”、“宜补肝不宜伐肝”、“宜补气不宜降气”的三要法。清代唐容川在《血证论》中提出止血、消瘀、宁血、补虚的治血四法。唐容川认为，治血“唯以止血为第一要法”。血止之后，其离经之血是为瘀血，与好血不相合，必须予以消除，故以消瘀为第二法。血止消瘀之后，又恐再潮动，故以宁血为第三法。邪之所凑，其气必虚，去血即多，阴无有不虚者也，阴者阳之守，阴虚阳无所附，久则阳随而亡，故又以补虚为收功之法。止、消、宁、补实乃治血之大纲，对于指导临床意义重大。

王丽等认为，本病多因素体禀赋不足，或年老体弱，导致脏腑功能失调，内生伏邪（如湿、痰、瘀等），邪伏血络，脉络瘀滞。主要病位在血络，基本病理改变是络脉阻滞。病机特点是正虚邪实，即虚、瘀、湿、热、毒。正虚主要有气虚和阴血不足两方面，而邪实主要有热（热毒）、瘀、痰（痰热、痰湿）和湿（湿热、湿浊和水湿）等。“邪盛谓之毒”，诸邪之间均可为毒，毒邪弥漫三焦，则出现发热、咯血、喘息气促、恶心呕吐、尿少浮肿等急危重症。

临证根据“急则治其标，缓则治其本”的原则，如热伤血络，出现大量咯血或其他部位出血时，应先止血为要；热扰清窍或浊邪上蒙时，应开窍醒神；在疾病活动期，清热解毒、凉血化瘀应是治疗的基本原则，以图缓解临床症状，减轻全身性的炎症反应，预防多系统脏器功能不全的出现；在疾病缓解期，应该重在益气养血和血，积极防治外感，减少复发。辨证分型为：①外邪侵袭，热毒壅盛：治以清热解毒；方以银翘散合五味消毒饮加减。②热毒侵淫，血热妄行：治以解毒祛湿，凉血化瘀；方以清瘟败毒饮加减。③湿热蕴毒，血脉瘀阻：治以清热化湿，凉血活血；方以甘露消毒饮合四妙勇安汤加减。④脾肾衰败，湿浊弥漫：治以健脾补肾，和胃降浊；方用香砂六君子汤合旋覆代赭汤加冬虫夏草、淫羊藿。⑤气阴两虚，余邪未清：治以益气养阴，清利湿热；方以参芪地黄汤合二妙丸加减。

米杰认为，本病肾虚为发病之本，热毒为致病之标，瘀血阻络贯穿于病程的始终。在病程的演变中又可变生出水湿、湿热、浊毒等病理，并可阴损及阳，致气阴两虚、脾肾阳虚之证候。其认为应分阶段治疗：①诱导阶段：病机表现常为阳热有余，阴津相对不足，故中药可采用清热解毒、凉血散瘀的方法，辅以生津药物；②维持缓解阶段：病机以阴虚内热、余热未清为主要矛盾，中药治疗以滋阴清热为治则，同时出现白细胞减少者，中药可加用补气养血药；③维持阶段：病机则以气阴两虚为主，中药治疗以益气养阴、活血化瘀为主要治疗原则。

中医治疗方面，患者症状复杂，存在发热、咳嗽、咯血、气促、关节痛、皮疹、尿血等诸多症状，从定位来看，肺脾肝肾均有累及，如何在纷繁复杂的症状中抓住主症、理清病机是关键。在患者诸多症状中，出血应该是其核心症状，结合患者急性起病，热重寒轻、痰色鲜红、口干、舌红苔黄腻、脉弦等，当属血热出血，从温病卫气营血角度进行辨证，当属热入营血，因此使用犀角地黄汤进行加减治疗。情况好转后，热病后期不少患者多出现神疲倦怠、口干、纳差，舌红少津苔黄，脉滑数等气阴两伤的表现，常使用生脉散等益气养阴。该患者虽有低热、口干等，但表现为口干不欲饮，同时伴有胸胁胀痛、尿色黄、舌红苔腻微黄、脉滑。查房时考虑血热减退，而存在湿热蕴结，且根据患者存在较明显的胸胁胀痛，考虑湿热蕴结以中焦为主，故改予蒿芩清胆汤。蒿芩清胆汤用于治疗少阳湿热痰浊证，症见寒热如疟、寒轻热重、口苦膈闷、吐酸苦水或呕黄涎而黏、胸胁胀痛、舌红苔白腻、脉濡数。从患者当时的表现来看，亦有医师提出三焦均存在湿热蕴结表现，上焦仍有咳嗽、咯痰症状，中焦有胸胁胀痛，下焦表现为尿黄，因此提议三仁汤，亦当属合拍。南方地处湿地，不少热病患者好转过程中容易出现湿热蕴结表现，需多加辨识。

［刘伟胜教授点评］

MPA易漏诊误诊，该案例告诫我们，以咳嗽、咯血、气促等肺部表现为主，按常见病治疗无效时应警惕ANCA相关性血管炎肺部损害可能，及早行ANCA检查；重视肺部表现以外的多系统受累表现及非特异性表现，尽量用一元论解释。用药上，糖皮质激素、环磷酰胺等均属免疫抑制剂，长期使用要慎重，或可用免疫增强剂对抗之。

本病中医中药治疗的文献报道少，各家对风、热、湿、瘀、毒诸邪致病的观点逐步趋于统一，临床施治当随其证而变，不能拘泥于一方一法，要融会贯通，辨证论治，方能奏效。在疾病维持阶段采用扶正原则，如健脾益气、补肾阴之药，可能会减少疾病复发及并发症的发生。

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