第一节　总　论

一、 遗传病的分类

根据遗传物质的结构和功能改变的不同，可将遗传病分为三大类，即基因病、染色体病和体细胞遗传病。

遗传物质的改变仅涉及基因水平，称为基因病，分为几种情况：

指一对等位基因所控制的遗传性疾病，其遗传符合孟德尔定律。根据遗传方式的不同，单基因病又分为常染色体显性遗传性疾病、常染色体隐性遗传性疾病及性连锁遗传性疾病。

线粒体中所含的DNA，含多个环状双链结构的DNA分子（mtDNA），编码多种转运RNA（tRNA）、核糖体RNA（rRNA）及与细胞氧化磷酸化有关的酶，是独立于细胞核染色体外的遗传物质，称线粒体基因组，这些基因突变所导致的疾病，称线粒体基因病。由于精子不含mtDNA，其表达是经母系遗传的。现发现100余种疾病与线粒体基因突变或结构异常有关，如帕金森病、母系遗传性糖尿病等。

是调控生物大分子（如蛋白质分子）合成的基因突变导致生物大分子结构或数量改变所致的疾病，可涉及血红蛋白（如血红蛋白病、地中海病）、血浆蛋白（血友病、肝豆状核变性等）、细胞受体蛋白（遗传性高脂蛋白血症等），膜转运蛋白（先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良综合征、胱氨酸尿症等）和酶蛋白（半乳糖血症、苯丙酮尿症等）。

由多对基因与环境因素共同作用产生的遗传病。这些基因单独对遗传性状的作用较小，称为微效基因，几种微效基因累加起来，就产生明显的表型效应，如高血压、糖尿病等。

又称染色体畸变综合征，是由于染色体数目异常或结构畸变所致，如染色体数目的增多或减少，染色体部分断裂后重排时出现易位、缺失、倒位、插入、重复或环状染色体等。染色体的各种畸变，使所载基因发生数量上或排列顺序上的改变，使遗传物质失去正常状态而引起疾病，可分为常染色体病和性染色体病两大类。

是体细胞中的遗传物质改变所引起的疾病。如各种肿瘤的发病都涉及特定组织细胞中的染色体和癌基因或抑癌基因的变化，故属于体细胞遗传病。某些先天性畸形亦属此范畴领域。

二、 遗传病的传递方式

致病基因位于常染色体上，且在杂合子情况下即可发病。

（1） 在系谱中表现为垂直传播，每代均有患者。

（2） 父母中至少有一方患病（多数为杂合子），其子女约有1/2为患者，而且子代发病几率也为1/2。父母双方均患病，其子女有3/4风险。表型正常的家庭成员不会将疾病传递给后代。

（3） 男女患病机会均等。

致病基因位于常染色体，且只有在纯合子情况下才能发病。

（1） 一般不连代出现。

（2） 只有父母都带有致病基因（隐性），才能有纯合子患儿出生的可能（多见近亲婚配）。子女中约有1/4患病。

（3） 男女患病机会均等。

致病基因位于X染色体，仅女性纯合子或男性半合子（男性的性染色体为XY，其性细胞中只有一条X染色体，因此只有连锁在X染色体上的各对等位基因的1/2，而不是一对，故称半合子）才能发病。

（1） 一般情况下，女性携带者与正常男性婚配，子代男性1/2发病，女性1/2为携带者。呈交叉遗传，即男性发病，女性遗传。

（2） 正常女性与男性患者婚配，男孩正常，女孩全部为携带者。

（3） 女性患者与正常男性婚配，男孩都发病，女孩为携带者。

此类疾病少见，致病基因位于X染色体。

（1） 女性杂合子（只有一条X染色体携带显性基因）也发病，纯合子罕见。男性患儿是半合子发病；女性有2条X，男性只有一条，因此，女性获得显性基因的可能性比男性多1倍，但其临床症状较男性轻。

（2） 女性杂合子患者的儿子、女儿中，各有1/2发病。

（3） 男性患者与正常女性婚配，女儿100%发病，儿子正常。

致病基因位于Y染色体上，随男性遗传，女性不患，又称限雄遗传。

由两对以上的许多基因共同作用，每对基因彼此没有显性和隐性的关系（等效）、作用比较微小（微效），各对基因有累积效应。这类遗传病既受遗传因素的制约，也受环境因素的影响，故称多因子遗传病。遗传因素所产生的影响程度叫做遗传度，一般用%表示。环境因素的影响越大，遗传度越低；反之遗传度越高。

在受精卵中，由于精子不带胞质中的细胞器，故胚胎只含有母体的线粒体，表现为单纯的母系遗传。

三、 遗传病的诊断

强调早诊断、早治疗，避免严重症状的发生，同时要在患者亲属中及早进行检查，以发现携带者及轻型患者。

获得完整病史及家族史，查询三代以内亲属的患病情况。

多数遗传病有发育落后、生长迟缓、智能落后、面容异常、四肢或脏器畸形、皮肤、毛发或五官改变。在新生儿科出现黄疸不退、长期腹泻、持续呕吐、肝脾大、呼吸困难、低血糖、酸中毒、高氨血症、电解质紊乱、癫痫、昏迷、身体或尿液出现特殊臭味等，提示代谢异常的表现。常染色体畸变疾病的共同特征是多发性畸形，常有体格和智能发育障碍。性染色体畸变疾病则有性器官发育障碍，缺乏第二性征等。在单基因遗传病中亦各有其临床特征可作为诊断的线索，如婴儿早期出现肝硬化、白内障、伴有智能障碍者，提示半乳糖血症。在多基因遗传病中畸形及其他临床表现的特异性甚强，有助于诊断。

胚胎 6个月左右皮肤纹理完全形成，以后经历一生基本不变。在皮肤纹理形成过程中，遗传因素、先天性甚至一些后天性疾病都可以改变其形态与结构，因此，皮肤纹理的检查已成为遗传性疾病诊断的重要方法之一。通常观察部位为手指和足趾远节掌面、手掌以及跖部前端。

染色体病的确诊主要依据核型分析，观察有无染色体数目异常或结构畸变。

是单基因遗传病确诊的主要依据，包括血糖、电解质、肝肾功能、胆红素、血氨、血气分析、血、尿液氨基酸分析、有机酸分析等以及血、组织、羊水、绒毛膜细胞、成纤维细胞或骨髓细胞中酶活性测定。如苯丙酮尿症可测得血中苯丙氨酸增高，黏多糖Ⅰ型可测得皮肤成纤维细胞中α左旋艾杜糖醛酸酶缺乏等。

是近年来迅速发展的一种诊断方法，采用分子生物学技术对遗传病作出诊断。不仅用于直接对患者作出准确诊断，还可用于产前诊断、检查杂合子携带者及判断预后等。常用的基因诊断方法如下：

1） Southern印迹法。

2） 聚合酶链反应（PCR）。

3） 扩增片段长度多态性连锁分析。

4） 等位基因的特异寡核苷酸探针诊断法。

5） 单链构象多态性诊断法。

6） 基因芯片等。

也可用肌电图、X线、脑电图、心电图、超声波、红外线热像、微量元素测定、组织活检等方法进行辅助诊断。

四、 遗传病的预防

目的在于早期发现、早期治疗。少数遗传代谢病若能在新生儿早期开始治疗，可预防临床症状的出现及智能低下等严重后果的发生。目前在遗传代谢性病中能在新生儿期普查者已有十余种，如先天性甲状腺功能减退、苯丙酮尿症、半乳糖血症、枫糖尿病、胱氨酸尿症、α₁-抗胰蛋白酶缺乏症、先天性肾上腺皮质增生症、肝豆状核变性、维生素D依赖性佝偻病等。

携带者是指带有隐性致病基因的杂合子或带有平衡易位染色体（断裂的片段形成易位后，基因没有缺失或增加的称平衡易位，临床无症状，但这种平衡易位染色体携带者的子代易患染色体病）的个体，其表型正常，但能将致病基因或异常染色体传给子代，使部分子代发病。通过系谱的分析及实验室方法及早检出携带者，将有利于婚姻指导及生育指导。携带者检出方法如下：

如21-三体易位型患者，其双亲之一可能为平衡易位的携带者，应对父母做染色体检查，若检出携带者，还应根据系谱分析对父方或母方近亲做染色体检查，以便发现有无携带者。

（1） 了解家庭表型，观察有无病态特征。

（2） 酶活性测定：如半乳糖血症携带者，其红细胞中半乳糖Ⅰ磷酸尿磷酸尿苷转移酶活性仅为正常的50%。

（3） 测定生化改变：蓄积物质量常介于正常人与患者之间。

（4） 负荷试验：对氨基酸代谢异常及某些糖代谢异常的携带者可用负荷试验检出。

（5） 基因技术检测：如血友病A和B、假性肥大型肌营养不良、地中海贫血等对于一般酶和生化方法不能准确检出携带者的单基因遗传病，可用基因技术检出其杂合子。

1. 临床医师首先应对遗传病患者作出确诊，并对遗传病的发病规律、子女再发风险、疾病的处理及预后等有关问题对患者家属作出详细的解答并进行指导。

2. 遗传病再发风险的预测及生育指导。

（1） 确定诊断后按系谱分析可推算出子代的患病风险。

（2） 若预测子代将为遗传病患儿，应提出具体建议与措施，避免患儿的出生。首先要进行产前诊断，便于及早终止妊娠。如对性连锁隐性遗传病，可进行选择性流产。例如血友病及假性肥大性肌营养不良蛋白等，其遗传规律为男性发病，女性为表型正常的携带者，可在孕期做胎儿性别鉴定，选择保留女胎，流产男胎。

（3） 婚姻指导：通过系谱分析及携带者检测，若发现未婚男女双方均为同一隐性致病基因的携带者则不宜结婚。避免近亲婚配。进行婚前检查，指导生育。

（4） 提倡适龄生育：先天性愚型的发病率与母亲年龄有关，这是由于卵子老化，引起染色体不分离的结果。因此，母亲生第一胎较适当的年龄为25～35岁。

对胎儿在宫内即行B超检查、细胞遗传学和生化检查，确诊是否患有某种遗传病，以便进行选择性流产，防止患儿出生，同时可使有遗传病的父母可能得到一个无病的子代。

凡生育过一例遗传病患儿的孕妇都应进行产前诊断。此外，孕妇年龄在35岁以上、双亲中任何一方有先天性代谢病的患者、双亲中任何一方为染色体平衡易位与非平衡易位的患者或携带者、嵌合型的患者、母血中甲胎蛋白过高（生育脊柱裂或无脑儿的危险性为75%）、孕妇曾有多次流产、早产或死胎者应作胎儿染色体检查，父母有接触致癌变和致畸因子史者，近亲结婚者，都应作产前诊断。凡父母双方为同一种隐性遗传病的携带者或孕妇为X 连锁隐性遗传病的携带者或患者，可能生育单基因遗传病患儿，应对胎儿作生化及酶学检查。

母血检查，取孕早期绒毛细胞或孕中期羊水细胞进行染色体分析、酶学检查或基因分析，B 超可诊断神经管缺陷及肢体和内脏畸形，胎儿镜可直接观察胎儿体表有无畸形，并可取胎儿皮肤、肌肉、血液或其他组织标本进行检查，预测胎儿性别可对伴性隐性遗传疾病进行胎儿性别选择，降低患儿出生率。

包括早期诊断、早期和定期产前检查，治疗各种孕妇并发症，防止对各种诱变剂的接触，如放射线、化学致癌致畸物及各类引起胎儿基因突变和染色体畸变的病毒等。禁止酗酒、吸烟，注意孕期营养和精神卫生。

五、 遗传病的治疗

如血友病A、B可分别输给Ⅷ和Ⅸ因子；先天性甲状腺功能减退患者给予甲状腺素；先天性无丙种球蛋白血症患者可给予丙种球蛋白制剂；先天性肾上腺皮质增生症补充皮质激素等。

包括避免摄入或摄入后在体内代谢作用产生过多的无用的或有害产物的物质。如苯丙酮尿症患儿，应及早限制富含苯丙氨酸的食物；半乳糖血症患儿应在生后早期禁食含半乳糖、乳糖的人乳或牛乳；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷的患儿，应禁食蚕豆及豆制品，并禁用氯喹、阿司匹林等药物，以防止溶血性贫血的发生等。

如肝豆状核变性，给予D-青霉胺或二巯基丙醇，以加速铜离子排出；在家族性高胆固醇血症、脂质沉积病、黏多糖病等以及某些溶血性贫血可以输血浆、进行血浆置换，以减少血中过多蓄积物质。

利用药物或其他方法增强体内酶的活性或增加其合成，如用苯巴比妥可使肝中葡萄糖醛酸转移酶活性增强，治疗Gilbert综合征、Crigler-najjar综合征等新生儿黄疸；肾上腺皮质激素可使三羧酸循环中5种酶活性增高，促进尿素合成，排出体外，控制尿素循环障碍所产生的高氨血症等。

α-葡萄糖苷酶治疗糖原累积病；补充胰蛋白酶治疗胰蛋白酶缺乏症；输正常人血浆或白细胞补充α-半乳糖苷酶治疗Fabry综合征，黏多糖病Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，重组人α-L艾杜糖苷酶治疗黏多糖病Ⅰ型等。

移植的脏器可代替该脏器的作用，产生酶和基因产物如激素、免疫物质、凝血因子等以维持正常代谢，或将蓄积物质分解排泄，起到治疗作用。如肾移植可治疗胱氨酸尿症、肾性尿崩症、葡糖脑苷脂沉积病（戈谢病）、Fabry综合征等；肝移植可治疗肝豆状核变性、尼曼匹克病、α₁-抗胰蛋白酶缺乏症等。

主要是针对某些畸形，如唇裂、腭裂、并指（趾）、多指（趾）、多囊肾、先天性肥大性幽门狭窄等均可手术治疗。遗传性球形红细胞增多症患者经脾切除可使溶血症状缓解。由先天性代谢疾病引起的白内障、晶体脱位、多发性肠息肉等，也可进行手术摘除。

应用基因工程技术将功能正常的基因转入患者体细胞内，以替代异常基因或补充其功能之不足，从而达到治疗的目的，目前单基因病多数已获得较好的治疗效果，如血友病、α₁-抗胰蛋白酶缺乏症、葡糖脑苷脂沉积病（戈谢病）等。