第八节　新生儿TORCH感染

TORCH是专指一类可以导致孕期宫内感染并对胎儿有致畸作用的特殊病原体，1971年由Nahmjas所提出。包括弓形虫（toxoplasma，TOX）、其他微生物（other）、风疹病毒（rubella virus，RV）、巨细胞病毒（cytomegalo virus，CMV）、疱疹病毒（herpes virus，HSV）等，这些病原微生物通过胎盘、分娩时感染胎儿或出生后通过母亲的唾液、乳汁和手的接触导致新生儿感染。可造成流产、死胎、早产、胎儿生长受限、先天畸形、智力低下等，其危害十分严重，因而已经成为围生医学领域研究的重要课题之一。

弓形虫病是由刚地弓形虫（TOX）引起的人兽共患病。该病原广泛存在于自然界。几乎所有哺乳动物和人及某些鸟类都是中间宿主，猫科动物是其唯一的终宿主。成人弓形虫感染大多为亚临床感染。经胎盘传播引起胎儿先天性弓形虫感染者，其孕母几乎均为原发性感染，母亲慢性感染引起的先天性感染罕见。弓形虫病经胎盘传播率约40%，且传播率随胎龄增大而增加，但胎儿感染严重程度随胎龄增大而减轻。弓形虫病是引起小儿中枢神经系统先天畸形及精神发育障碍的重要病因之一。

风疹是一种呼吸道传染病，一般6～9年流行1次，人类对风疹病毒（RV）普遍易感，得过风疹后将终身免疫。孕妇感染风疹病毒后能直接通过胎盘屏障传播给胎儿，在孕8周内感染，先天性风疹综合征的发病率为85%，9～12周为52%，而20周以后就很罕见。

人巨细胞病毒（HCMV）属疱疹病毒属，含双链DNA，是目前公认的宫内感染最常见的病毒。人类对巨细胞病毒有广泛的易感性，多数人一生中都感染过CMV。妊娠期原发感染率为0.17%～4%，胎儿、新生儿感染率约为30%～40%。妊娠期复发性CMV感染远较原发感染多，约1%～14%，复发感染时对胎儿危害较小，胎儿、新生儿感染率约为0.12%～2.00%。

疱疹病毒（HSV）有Ⅰ、Ⅱ型，其中Ⅱ型称生殖器型，占90%，直接由性接触传播。孕妇单纯疱疹病毒型感染率为7%～8%，其传播途径主要经产道感染，而经胎盘感染导致先天异常的情况极其少见。初次感染的孕妇传播给胎儿的危险性大大高于孕期复发的孕妇，母婴传播在孕20周以前<1%，而主要发生于分娩期生殖道有原发感染及病灶者，其传播率为30%～50%。

梅毒螺旋体经胎盘传播多发生在妊娠4个月后。孕早期由于绒毛膜朗格汉斯巨细胞层阻断，螺旋体不能进入胎儿。妊娠4个月后，朗格汉斯巨细胞层退化萎缩，螺旋体得以通过胎盘和脐静脉进入胎儿循环。胎儿感染与母亲梅毒的病程及妊娠期是否治疗有关。孕母早期感染且未经治疗时，无论是原发或继发感染，其胎儿几乎均会受累，其中50%胎儿发生流产、早产、死胎或在新生儿期死亡。

衣原体是必须在活细胞内生活、增殖的一类独立微生物群，包括4个种族，其中与新生儿感染有关的主要是沙眼衣原体。本病主要通过性传播，是发达国家最常见的性传播疾病。新生儿沙眼衣原体感染主要是在分娩时通过产道获得，剖宫产出生的婴儿受染的可能性很小，多由胎膜早破病原体上行而致。

此外，乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、人细小病毒B19、人乳头瘤病毒（HPV），淋球菌、解脉脉原体（UU）等亦是导致围生期胎儿或新生儿感染的常见病原体。

TORCH感染对胎儿发育的影响广泛，可引起反复流产和累及到多个脏器如脑、心、骨骼、肝脏、脾脏等甚至引起胎儿畸形，因感染病原体的种类不同而有不同表现。

中枢神经系统受损和眼症状最为突出。脉络膜视网膜炎、脑积水、脑钙化灶是先天性弓形虫病常见的三联症。主要表现为：

胎儿生长受限、早产、发热或体温不升、黄疸、皮疹、皮肤紫癜、肝脾大、肺炎、肾炎、心肌炎、淋巴结肿大等。

可有前囟隆起、抽搐、角弓反张、昏迷等。脑脊液检查结果多异常：淋巴细胞增多，蛋白质增高，糖减少。头颅CT示脑皮层钙化、阻塞性脑积水等。脑积水有时是先天性弓形虫感染的唯一表现，可发生在出生时，或出生后逐渐发生。

脉络膜视网膜炎最常见，一侧或双侧眼球受累，还可见小眼球、无眼球等，是引起儿童视力障碍的常见病因之一。

仅10%的病例出生时上述症状明显，其中10%左右的患儿死亡，幸存者大部分遗留中枢神经系统后遗症，如智力发育迟缓、惊厥、脑性瘫痪、视力障碍等。出生时有症状者中30%～70%可发现脑钙化，如不治疗，病灶可增大增多；若经治疗，其中75%的钙化灶可在1岁时减小或消失。

孕妇感染风疹病毒后，85%有明显的症状，类似感冒症状，15%无明显临床表现，仅有血清学的支持，为隐性感染。风疹病毒感染后如累及胎儿可致先天性风疹综合征（CRS），有4个主要出生缺陷，其发生频率从高到低的顺序为先天性耳聋、智力障碍、先天性心脏病（室间隔缺损、动脉导管未闭、肺动脉或主动脉狭窄）和眼异常（白内障、青光眼）。

常见的临床表现有黄疸、肝脾大、肝功能损害、呼吸窘迫、间质性肺炎、心肌炎、皮肤瘀斑、血小板减少、贫血、脑膜脑炎、小头畸形、脑室周围钙化、脑室扩大、胚胎生发层基质囊肿、视网膜脉络膜炎等。常见的后遗症有感觉神经性耳聋，智力、运动发育障碍，甚至癫痫、脑性瘫痪、视力障碍、釉质钙化不全、慢性肺疾病等。其中感觉神经性耳聋是最常见的后遗症（出生时无症状者发生率为10%～15%，症状性高达60%），多在1岁左右出现，常为双侧性，并呈进行性加重。

潜伏期为4～12周，多数表现为亚临床感染。新生儿期主要表现为肝炎和间质性肺炎，足月儿常呈自限性经过，预后一般良好。早产儿还可表现为单核细胞增多症、血液系统损害、心肌炎等，死亡率高达20%。

孕早期感染者大约1/3引起流产，妊娠中、晚期感染者，早产、极低体重儿发生率增高。新生儿HSV感染时也可分为播散型或局限型，最常受累的器官为皮肤和黏膜，可有皮肤水疱，结膜炎或口腔溃疡占有症状婴儿的80%。分娩期HSV感染的皮损易发生在头皮、面部或胎先露的身体部位。而播散型HSV感染可影响多个内脏器官和中枢神经系统，如肺炎、多器官衰竭及出血倾向，患有脑炎的患儿预后最差。

大多数患儿出生时无症状，而于生后2～3周后逐渐出现症状。

早期先天性梅毒的常见症状有：皮肤、黏膜损害：发生率为 15%～60%，鼻炎为早期特征，于生后1周出现，可持续3个月左右，表现为鼻塞，分泌物早期清，继之呈脓性、血性，含大量病原体，极具传染性，当鼻黏膜溃疡累及鼻软骨时形成“鞍鼻”，累及喉部引起声嘶。皮疹常于生后 2～3周出现，初为粉红、红色多形性斑丘疹，逐渐变为棕褐色，并有细小脱屑，掌、跖部还可见梅毒性天疱疮。其分布比形态更具特征性，最常见于口周、鼻翼和肛周，皮损数月后呈放射状皲裂。骨损害：约占80%～90%，但多数无临床体征，少数可因剧痛而致“假瘫”。主要为长骨多发性、对称性损害。全身淋巴结肿大：见于50%的患儿，无触痛，滑车上淋巴结肿大有诊断价值。肝脾大，黄疸可持续数月至6个月之久。中枢神经系统症状在新生儿期罕见，多在生后3～6个月时出现脑膜炎症状。其他：肺炎、肾炎、脉络膜视网膜炎、心肌炎、贫血等。

晚期先天性梅毒症状出现在2岁后，主要包括楔状齿、马鞍鼻、间质性角膜炎、神经性耳聋、智力发育迟缓等。

以结膜炎、肺炎最常见，其他包括中耳炎、鼻咽炎及女婴阴道炎。

衣原体结膜炎：分泌物初为浆液性，很快变成脓性，眼睑水肿明显，结膜充血、略增厚。由于新生儿缺乏淋巴样组织，故无沙眼典型的滤泡增生，但可有假膜形成。病变以下穹隆和下睑结膜明显。一般不侵犯角膜，如不治疗，充血逐渐减轻，分泌物逐渐减少，持续数周而愈。角膜也可见微血管翳，但失明罕见。

衣原体肺炎：多在生后 2～4周发病，早期表现为上呼吸道感染症状，不发热或有低热。严重者可见阵发断续性咳嗽、气促或呼吸暂停，肺部可闻及捻发音。如不治疗，病程常迁延数周至数月。

（1） 病原和抗原检测：如为阳性，可确定胎儿感染。某些病毒如HCMV感染，可抽取胎儿脐血进行病毒分离或做羊水DNA分析；弓形虫病原检查可取急性感染的血液及痰等涂片，或淋巴结活检，用瑞特-吉姆萨染色，查见滋养体和包囊有诊断意义。HSV受感染的细胞或组织切片可用荧光抗体染色检出HSV抗原。血液或体液、组织中检出致病微生物的抗原有助诊断。但这些检测因感染的时期、病原体的量及方法学的难度而难以执行，检测的阳性率也不能确定。

（2） 细胞培养技术：组织细胞培养如血、尿HCMV分离需用细胞培养技术，血清或体液弓形虫细胞培养，也可用羊水样本进行细菌、支原体和衣原体的培养。如获阳性即可确诊，但方法操作复杂，有些病原体阳性率较低。

（3） 病原核酸（DNA或RNA）的检测：多采用聚合酶链反应（PCR）方法及其多种PCR衍生技术，检测羊水或血液等标本中的病原DNA，如HCMV、HSV、HBV，如获得预计的DNA，即可诊断。其敏感性和特异性均高，但不适于大规模筛查。需要有条件的医院才能完成。

（4） 特异性抗体检测：目前，调查孕妇和婴儿的感染主要采用特异性抗体的检查。多采用酶联免疫吸附试验（ELISA）技术检测血中特异性IgG和IgM抗体水平，敏感性和特异性较高，但应避免假阴性和假阳性，故必要时需重复测定。检出特异性IgG抗体表明孕妇有既往感染，而检出特异性IgM抗体水平则反应孕妇有活动性感染。如孕妇IgG抗体由阴性转为阳性也有诊断意义。一般认为孕妇的活动性感染易引起胎儿的宫内感染，约40%的活动性感染可造成胎儿的宫内感染，所以孕期筛查主要检测孕妇血中的IgM抗体。脐血测得特异性IgM抗体可诊断先天性感染；IgG抗体由于可通过胎盘传递，IgG抗体测出不一定是婴儿的感染，如果血清中IgG抗体水平随病程滴度增高4倍以上有诊断意义。

（5） B超动态观察胎儿发育情况：孕妇证实为活动性感染时，如HCMV感染，若羊水或脐血显示HCMV-DNA或HCMV-IgM抗体阳性时，则需密切观察胎儿发育情况，了解有无胎儿发育受阻、小头畸形、脑室扩大、脑室周围钙化、胎儿水肿、肝脾大和羊水过少等，并进行相应处理。

（6） 必要时行新生儿头颅影像学检查、听力筛查、智力行为测定等评估预后。

①螺旋霉素（spiramycin）：在胎盘组织中浓度高，且不影响胎儿，适用于弓形虫感染的孕妇及先天性弓形虫病患者。成人每天2～4g，儿童每天100mg/kg，分2～4次服用。②磺胺嘧啶（sulfadiazine）：每天100mg/kg，分4次口服，疗程4～6周。③乙胺嘧啶（pyrimethamine）：每天 1mg/kg，每12小时1次，2～4天后减半，疗程 4～6周，用3～4个疗程，每疗程间隔1个月。多数专家推荐两药联合应用至1岁。但可引起骨髓抑制和叶酸缺乏，因此用药期间应定期观察血象并服用叶酸5mg，每天3次。④皮质激素：适用于脉络膜视网膜炎及脑脊液蛋白水平≥10g/L者，可选用泼尼松0.5mg/kg，每天2次。乙胺嘧啶为二氢叶酸还原酶抑制剂，该药可能有潜在的致畸性，在孕早期不宜服用。

更昔洛韦（丙氧鸟苷，ganciclovir）是治疗症状性先天性CMV感染的首选药物。报道的剂量为诱导治疗每天12mg/kg，分2次给药，静脉滴注，疗程2周。后续维持治疗5mg/kg，每天1次，每周5次，总疗程2～3个月。药物主要副作用有粒细胞和血小板减少，肝肾功能损害、胃肠道及神经系统并发症等，用药期间注意定期监测，出现副作用及时停药观察并行对症治疗。无症状性CMV感染，或轻症，尤其是生后感染，可暂不应用该药，动态监测感染指标再决定治疗方案。有听力障碍者应早期干预，必要时可应用人工耳蜗。

目前无特效治疗，在妊娠早期，孕妇首次感染病毒者，应告知孕妇有畸胎风险，使其在知情基础上决定继续妊娠观察或终止妊娠；中晚期感染者，在排除胎儿感染或畸形后继续观察。

孕妇疱疹病毒感染时，应给予阿昔洛韦或其同类药物抗病毒外用。在孕中、晚期应用这类药物是安全的，所以不必因为胎儿因素延迟或不敢用药，但在孕早期使用的安全性还有待研究。孕妇原发与复发性生殖道HSV感染可在分娩前4周用阿昔洛韦治疗。新生儿HSV感染在出生后可继续用阿昔洛韦治疗。

首选青霉素，每次5万U/kg，每12小时1次，静脉滴注，7天后改为每8小时1次，共 10～14天。或用普鲁卡因青霉素，每天5万U/kg，肌内注射，共 10～14天。青霉素过敏者可用红霉素，每天 15mg/kg，连用 12～15天，口服或注射。疗程结束后应在2个月、4个月、6个月、9个月、12个月时追踪监测VDRL试验，直至其滴度持续下降或阴性。及时、正规治疗孕妇梅毒，是减少先天性梅毒发病率的最有效的措施。

衣原体结膜炎和肺炎治疗均首选红霉素，每天20～50mg/kg，分3～4次口服，疗程14天；阿奇霉素（azithromycin）具有吸收好、易进入细胞内、不良反应少等优点，剂量为每天 10mg/kg，每天1次服用，连服3天。衣原体结膜炎局部用0.1%利福平眼药水或10%磺胺醋酰钠眼药水滴眼，每天4次，也可用0.5%红霉素眼膏，共2周，但均不能肃清鼻咽部衣原体，故仍可能发生衣原体结膜炎或肺炎。

（陈平洋）