第八节　星形细胞瘤侵袭和细胞骨架的调节因子

对于脑胶质瘤来说，局部治疗，如手术或放射治疗的主要障碍是胶质瘤固有的侵袭。这种侵袭性即使在低级别肿瘤仍然存在。肿瘤侵袭需要细胞外基质(ECM)被肿瘤细胞表达的蛋白水解酶所降解。基质金属蛋白酶(MMP，包括胶原酶、溶基质素和明胶)和丝氨酸蛋白酶(包括尿激酶型纤溶酶原激活剂，uPA及其受体，uPAR)，在侵袭过程中发挥着重要作用。基质金属蛋白酶及其内源性组织抑制因子(TIMP)的表达和(或)活性之间的不平衡，也对肿瘤细胞的侵袭有一部分作用。这种作用和促血管生成因子和内源性抗血管生成因子通过相互平衡调节“血管生成开关”的作用是类似的(Folkman，1992)。事实上，这些调节肿瘤侵袭的因素也是血管生成级联反应中是一个不可或缺的重要组成部分。

星形细胞瘤中MMP- 2、MMP- 9和MMP- 12的表达水平与肿瘤分级存在正相关(Kachra等，1999)。MMP- 2和MMP- 9在增殖的血管周围存在共定位，这表明它们在血管生成和肿瘤侵袭中都发挥了作用(Kachra等，1999)。因此MMP- 2和MMP- 9引起了人们更多的兴趣。血管生成因子直接调节MMP的表达，例如血管内皮生长因子可以诱导MMP- 1，- 3 和- 9在血管平滑肌细胞的表达(Webb等，1997)。而肿瘤细胞的侵袭和新的血管的萌发都需要破坏ECM。MMP的内源性负性组织调节因子或TIMP对于星形细胞瘤的侵袭和血管生成也很重要。关于TIMP- 1和TIMP- 2在星形细胞瘤中的表达的报告仍然没有定论。大多数的早期研究表明降低的TIMP水平伴随着胶质瘤分级的增高。但最近的研究显示，与低级别星形细胞瘤和正常的的大脑相比，GBM 中TIMP- 1增加(Kachra等，1999)。通过对过表达和低表达TIMP细胞和转基因模型进行临床前研究，可能会帮助我们破译的TIMP的何种亚型与星形细胞瘤中的入侵存在功能的相关性。金属蛋白酶抑制剂的治疗试验还没有反映出临床前期研究的前景，这可能归因于侵袭和血管生成的调节分子复杂的种类。