3.3　DNA的发现和艾弗利的审慎

20世纪30年代后期，防治肺炎双球菌引发的肺炎是采用磺胺药物，到40年代则用青霉素。在当时，一方面免疫化学刚刚起步，所以这类研究不怎么迫切；另一方面，格里菲斯的发现确实威胁到他所从事的免疫特异性这个学科的存在。因此，艾弗利铁下心来要把这个问题弄明白，集中精力于分离、纯化与肺炎双球菌菌落类型转化有关的物质。他和格里菲斯素未谋面，亦没有书信往来，艾弗利只是从格里菲斯发表过的文章中了解到其人其事。他对格里菲斯早先的有关肺炎双球菌的描述，以及将它们分类成为I、II、III型极表赞同，并证明与自己的研究结果十分一致。可是，对格里菲斯认为肺炎双球菌自身能改变其免疫学特异性这一点，艾弗利认为这简直是不可能的事。在科学界，只有那些对某一领域，诸如免疫学的一成不变的教义有过多年的深入研究，并且具备了相当判断能力的人，才会产生这种属于科学家本能的怀疑态度，艾弗利就属于这种类型的人。

不仅如此，艾弗利也是一位十分谨慎又十分细心的人，他对格里菲斯的转化实验并没止步于简单怀疑、一说了事，而是耐心地检验实验的每一步。例如，格里菲斯本人实验中采用了60℃的高温，当时的许多对照实验虽然一再证明，在这一高温条件下足以杀灭S型肺炎双球菌。尽管他的实验证明可以彻底杀菌，但他仍然怀疑在这一温度条件下，在试验动物体内适宜的环境中，仍可能有少量有毒力的细胞或许会起死回生，继续充当动物体内致病因子的角色。艾弗利因而极其谨慎地一步步重复格里菲斯的实验，发现温度从60℃提高到80℃时，肺炎双球菌S型菌液即丧失其诱导转化能力，由此证明格里菲斯的结论是可信的。同时，他自己又将这项实验向更深层次推进，他推测使肺炎双球菌R型转化成为S型的遗传因子可能存在于被灭活的S型菌液里，这样便又向生命本质DNA分子的研究逼近了一步。艾弗利实验室的同事中，一些人认为，引起肺炎双球菌遗传转化的因子是完整细胞内的以荚膜抗原形式出现的一种蛋白质——多糖复合物。艾弗利则认为，引起转化的因子既不是蛋白质，也不是碳水化合物，而可能是核酸。但是，当时人们总是把核酸和RNA联系在一起。为了验证这一论断，唯一的途径就是要获得有转化活性的纯物质。

于是，艾弗利和同事们采用了一系列化学的和酶学的方法，结合运用数学中的“筛法”，将实验系统内一切可能涉及遗传转化的因子一一过筛，稳扎稳打，从肺炎双球菌S型无细胞提取液中依次提取出各类物质，包括蛋白质、脂类、多糖、DNA、RNA等，再逐一实验，看其在反应系统中是否还发生遗传转化现象。他们先后提取出了蛋白质、脂类、多糖、RNA，结果仍发生肺炎双球菌从R型转化成为S型的事件。他们最后发现，唯有把S型无细胞提取液中的DNA分离出来后，这种提取液才不会再发生肺炎双球菌从R型转化成为S型。

然而，艾弗利并不就此止步，他继续通过化学的和血清学的方法，验证了提纯的转化因子内不含有任何蛋白质。由于当时主流的观点认为，基因是由蛋白质分子组成的，他们的实验结果却与这种主流观点相悖。于是他们又分别采用蛋白酶和DNA降解酶处理提取物，都证明转化因子不是蛋白质，而是DNA。艾弗利在论文中写道：“这里所提供的证据支持如下概念，即脱氧核糖型的核酸是肺炎双球菌III型变型要素的基本单位。”他当时受到“四核苷酸理论”的深刻影响，还不敢进一步向该理论挑战，所以他接着又说：“引起细菌遗传变异的可能不是核酸，而是一些附着于核酸分子上的其他微量物质。”这样，虽说对遗传物质分子本质的揭示从实验上已经指日可待，近在咫尺，但其生物学活性却仍待确定^[20]。

细心和谨慎是一脉相承的，艾弗利医生还是一位用词十分审慎的人。由于遗传学的经典概念一直到1948年前还没有在细菌学研究中得到证实，因此他总是小心谨慎地将“转化”实验称为“可传递的特性”“细菌从S型解离成为R型”“从R型转变成具有荚膜的形态，即S型”。他在引用格里菲斯观察到的遗传转化现象时，总是继续使用诸如“类型的转化”“类型内部的转变性能”等词语。不过，随着遗传转化现象进一步得到验证，他使用的词也一步步升级，先是用“转化因子”，然后用“转化物质”，最后用了DNA这个词。说明只是在问题十分明朗化后，他这才最终确定了引起肺炎双球菌遗传转化的不是别的任何物质，而是DNA^[21]。

艾弗利还发现，即便在反应系统内将DNA稀释10亿倍，仍会发生肺炎双球菌从R型转化成为S型，并且这些转化因子能一代代地将S型的性状传递给子代；不仅如此，他还将这一实验结果推广到其他细菌种属中。

艾弗利的研究成果，当时学术界中倒也不是所有人都视而不见。毕竟有一些人，属于有眼光的人，他们会从已有成果中寻找问题的，只不过他们当时一心只想知道基因到底是什么样的性质，或者还想知道DNA到底是什么样的结构和功能。事实是，艾弗利的研究成果与他们想要知道的可能也不尽相符。他们大都将这样的研究实验报告搁在一边，或者期待有进一步的研究报告，这也是一种正常的现象。这个事例并不说明艾弗利的研究成果全然被冷落了，无人问津了，实际情况的确也不是这样的。

艾弗利本人过于谨慎了，谨慎得有点过头，科学家的本色起了作用。例如，1943年他在写给弟弟的一封家信中曾写道：“DNA显然很像是一种病毒，但也有可能这就是基因”^[22]。但他一年后，在《实验医学杂志》（Journal of the Experimental Medicine）上发表的《关于引起肺炎双球菌类型转化物质的化学性质研究》那篇举世闻名的文章中根本没有提及这一观点，文中甚至连遗传学的见解都没有提及^[23]。为什么呢？也许艾弗利本人还缺乏胆识，研究者的性格决定了他如此。据他的一位友人说，艾弗利其人极其谦逊，他不敢提出未经实验证实的理论。

谁知，这一近乎神经质般的谨慎竟使得诺贝尔奖评议会得出了另一种结论，这个评议会本已经认可了艾弗利20世纪30年代在免疫学研究方面的杰出贡献，考虑提名他为候选人。自从1944年艾弗利的那篇著名文章发表后，诺贝尔奖评议会立刻改变了主意，一方面承认他的这篇文章再一次对生物学研究做出了杰出贡献，另一方面认为他的这篇文章是无效的。因为这篇文章给人一种捉摸不透的印象，使人揣测与遗传转化事件有关的，除DNA外，可能还有其他什么物质。另外，艾弗利也没有从DNA在某一种细菌内所起的作用，联想到DNA在其他活有机体内能起到的作用方面。换言之，艾弗利在文章中就是少说了这么一句话，他的实验和发现真正敲开了理论生物学新纪元的大门。因为诺贝尔奖评议会不习惯于这类隐晦、含蓄和近于神经质般的谨慎，所以决定，可以延后发奖，或等待进一步的实验确认，但不是不发奖。不久，艾弗利去世，与诺贝尔奖失之交臂，评议会无力修正他们的过错，这便成了诺贝尔奖有史以来的一大憾事。

这种过了头的谦逊，反而招致了另类的误解，使得这一史诗般的科学研究贡献与理应获得的诺贝尔奖失之交臂，这对后来人不无教益。后来人评论说，“艾弗利所做的真正是一项了不起的贡献，但同时也是一项过早成熟的学说^[24]”。