- 急性肾损伤与血液净化
- 于凯江 李文雄
- 3311字
- 2020-08-28 12:40:11
第六节 血管扩张剂在急性肾损伤患者中的应用
一、概述
急性肾损伤(AKI)在临床十分常见,ICU中AKI的患病率高达31%~78%。对疾病严重程度类似的患者,一旦发生AKI,其死亡风险将大大增加。两个大型的随机、对照研究(ATN研究和RENAL研究)报道重症患者发生AKI后的病死率分别为53.0%和44.7%,且存活的患者更容易进展至慢性肾病乃至终末期肾病。早期诊断、治疗以及有效预防可以改变AKI的进程和预后。AKI的治疗尚无特效药物,重症患者常常需要肾脏替代治疗(RRT)。一直以来,某些血管扩张药物仍被认为有一定的防治AKI的作用,然而,这些药物却没有得到指南的推荐,它们的应用仍值得进一步讨论。这些用于防治AKI的血管扩张药物主要包括小剂量多巴胺(dopamine,DA)、非诺多泮(fenoldopam)和心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)。
二、多巴胺
既往研究认为小剂量多巴胺[<5μg/(kg·min)]对肾功能具有保护作用。但是,越来越多的研究对这一传统观点发出挑战,有关多巴胺的不良反应报道日渐增多,由此引发了多巴胺对危重症患者是否有应用价值的争议。
(一)多巴胺对肾血管的作用
小剂量多巴胺导致肾、肠系膜与脑组织的血管扩张,肾血流量增加,排钠利尿作用增强。这与多巴胺兴奋多巴胺受体(DA-1和DA-2)而选择性扩张肾血管有关。
(二)多巴胺的利尿作用
小剂量多巴胺可兴奋位于近曲小管血管的DA-1受体,扩张肾血管,增加肾血流量和肾小球滤过率,促进排钠、利尿,降低了肾小管的重吸收作用;中等剂量多巴胺刺激心肌β 1-肾上腺素能受体,增加了心输出量和肾血流量;大剂量DA刺激外周α 1-肾上腺素能受体,引起全身血管收缩,通过增加肾脏灌注压来影响肾血流量。上述任何机制都可增加肾血流量而增加尿量。另外,多巴胺与交感神经节前神经末梢及肾上腺的DA-2受体结合,抑制去甲基肾上腺素和醛固酮的分泌,间接促进尿量增加;多巴胺抑制近曲小管、髓袢升支粗段的Na +-K +-ATP酶来增加尿钠排泄和利尿。多巴胺还可能通过抑制抗利尿激素(ADH)的释放,并拮抗ADH对集合管细胞的作用而促进自由水的排泄。
(三)多巴胺对肾脏功能的影响
多巴胺可以选择性作用于肾血管平滑肌上的多巴胺受体,从而选择性的扩张肾血管和增加尿量。针对健康人群的试验表明,使用小剂量多巴胺可扩张肾血管,增加肾小球滤过率。因此,过去一直认为剂量为1~3μg/(kg·min)的多巴胺具有肾脏保护作用,曾长期被广泛应用于急性肾衰竭的防治。
多巴胺的剂量区间并不具有开关效应。开关效应是指一种受体被激活,另一种受体随之被关闭。事实上,多巴胺在某个剂量区间时,对一个受体的作用大于另外一个受体。这些作用还有很大的个体差异,而且危重患者多巴胺的血浆清除率与健康人相比要小很多,多巴胺血浆浓度和输注速度的关联极小,因此,输注小剂量多巴胺并不代表体内的多巴胺处于小剂量水平。小剂量多巴胺使肾内血流重新分配,主要增加了肾皮质血流,同时也增加了内层髓质的血流,但降低了外层髓质的血流。AKI时,外层髓质的代谢活性很高,特别容易遭受缺血性损伤。小剂量多巴胺可增加冠脉搭桥术后患者β 2-微球蛋白的分泌,而β 2-微球蛋白的分泌往往提示肾小管的损伤,即外层髓质受到损伤。
在安慰剂对照的临床试验中,发现多巴胺并不能降低急性肾衰竭患者的病死率,也不能缩短患者的血液透析时间。一项针对324例伴有全身炎症反应综合征和早期肾损伤患者的前瞻性、随机、双盲对照研究显示,小剂量多巴胺[<2μg/(kg·min)]不能防止或逆转AKI,也不能改善患者预后。大样本的回顾性研究也显示了类似的结果。
在AKI患者中,小剂量多巴胺已经失去了正常的扩张肾血管的作用,反而会增加肾脏血管的阻力。多个荟萃分析的结果发现,小剂量多巴胺能增加患者尿量,却没有增加患者的肌酐清除率,对AKI的发展不具有保护作用。Kellum等在荟萃分析中评价了多巴胺对AKI的预防、进展、临床进程、病死率和血液透析需要率的影响,认为目前没有证据支持小剂量多巴胺可预防和治疗AKI。另一项大样本荟萃分析认为,多巴胺对AKI没有明显的预防和治疗作用,反而可能导致心律失常、心肌缺血、T细胞抑制等副作用。由于小剂量多巴胺在防治AKI上既无明显的疗效,又存在潜在的副作用,KIDGO指南已不推荐将其用于防治AKI。
三、非诺多泮
非诺多泮作为一种有效的短效多巴胺α 1-受体激动剂,可以在降低全身血管阻力的同时增加肾脏血流。与多巴胺比较,静脉应用非诺多泮并不增加心输出量。大量动物实验显示,静脉应用非诺多泮可以改善肾脏缺血早期的肾脏皮质和髓质血流,早期应用可以降低肾小管坏死的发生率。激动多巴胺α 1-受体可以改善正常或受损肾脏血流,而激动多巴胺α 2-受体则可以引起长期的血管收缩作用。由于非诺多泮为特异性多巴胺α 1-受体激动剂,已有研究证实非诺多泮可以改善高血压患者的肾功能。也有大量动物实验和临床试验证实非诺多泮可以增加肾脏和其他器官的血流量,改善胃肠黏膜的灌注。
非诺多泮使用剂量为0.03~0.1μg/(kg·min)时,将显著增加肾血流量,而不会影响全身血管阻力。由于非诺多泮特殊的药理学性质,导致其在AKI的预防或治疗中得到了广泛应用。在一项肝移植术后应用非诺多泮进行肾保护的研究中,非诺多泮治疗组患者的肌酐清除率和胱抑素C水平明显优于对照组。然而,提示非诺多泮有效的临床研究却不多,诸多研究结果甚至存在争议。曾有研究应用非诺多泮来防治AKI以期降低患者病死率,但大多数患者因不能达到初始治疗目标而最终接受了血液透析;回顾分析提示,非糖尿病患者应用非诺多泮得到了较好的疗效。两个应用非诺多泮预防AKI的前瞻性研究结果提示,非诺多泮并不能预防AKI的发展。荟萃分析结果显示,非诺多泮对围术期患者无肾保护作用。进行体外循环的心脏术后患者发生AKI十分常见,常被认为是ICU内诱发AKI的第二大病因。在心脏手术后应用非诺多泮预防AKI的一项大型临床研究中,与安慰剂相比,非诺多泮没有降低患者需要肾脏替代治疗的概率以及30天病死率,反而增加了患者发生低血压的风险。
KIDGO指南并未推荐使用非诺多泮防治AKI,因此,对于AKI的防治不应常规使用非诺多泮。
四、心房利钠肽
ANP是由21~35个氨基酸残基组成的肽内激素,它能抑制近曲小管重吸收钠,抑制醛固酮和抗利尿激素的释放,因而具有促进钠、水排泄的作用。当心房扩张、血容量增加、血钠离子浓度增高或血管紧张素增多时,将刺激心房肌细胞合成和释放ANP。ANP主要作用包括:①扩张入球小动脉、收缩出球小动脉,增加肾小球滤过率;②抑制肾小管对钠的重吸收。总的效应表现为尿量增加。
在动物实验中,ANP被证实可以明显改善缺血性和肾毒性因素引起的AKI;在肾脏缺血和肾毒性损害2天内用药,也能改善AKI。在一项包括53例AKI患者的研究中,应用ANP后,患者肾小球滤过率提高近1倍,需要进行血液透析治疗的患者减少50%。一项多中心、随机、对照、双盲临床试验纳入了504例急性肾衰竭患者,结果显示,ANP治疗组和对照组的21天生存率分别为43%和45%。对其中120例少尿型急性肾衰竭患者进行亚组分析后发现,ANP治疗组患者21天生存率为27%,而对照组为8%( P=0.008),提示ANP可能能够降低少尿型肾衰竭患者的病死率。一项关于主动脉弓手术围术期采用ANP预防AKI的临床试验中,自麻醉开始静脉应用ANP[0.125μg/(kg·min)]直至术后24小时,与对照组比较,应用ANP组患者AKI的发生率为30%,而对照组为73%( P=0.014),提示主动脉弓围术期患者使用ANP有一定的肾保护作用。
尽管一些研究认为ANP可能能够改善AKI患者的预后,但大剂量ANP的使用可能会增加患者发生低血压以及心律失常的风险。使用ANP较为合适的方法是0.2μg/(kg·min)持续静脉泵入,至少持续使用24小时,使用过程中根据疗效进行调整。KIDGO指南并未推荐使用ANP防治AKI,但诸多研究认为ANP具有一定的肾保护作用,尚需大型研究来评价ANP在不同研究人群中的肾保护作用。
五、小结
尽管血管扩张剂,包括多巴胺(小剂量)、非诺多泮和心房利钠肽具有扩张肾血管和/或增加尿量的作用,但并不一定具有肾保护作用。可靠的研究证据表明,小剂量多巴胺没有预防和治疗AKI的作用。目前的研究提示,肝移植术后应用非诺多泮具有较好的肾保护作用,针对其他人群,非诺多泮并未显示出对AKI的预防和治疗价值。一些研究结果显示,适当剂量的心房利钠肽能够增加肾小球滤过率,降低动脉弓围术期患者AKI的发生率,可能能够降低少尿型AKI患者的病死率,尚需多中心、随机对照研究以进一步论证心房利钠肽的肾保护作用。
(刘荣 罗吉利 钱传云)