遗传代谢病的起病特征可能为急性或慢性。急性体征包括发作性呕吐，伴有脱水或休克，嗜睡、昏迷、横纹肌溶解，以及低血糖。慢性体征包括生长迟缓、肝脾大、心肌病、痉挛性瘫痪和发育迟缓或倒退等。遗传代谢病的临床症状多种多样，随年龄不同而异，全身各器官均可受累。大多有神经系统受累的表现以及消化系统的症状，此外还有内环境紊乱、特殊面容、毛发皮肤色素改变、尿液的特殊气味等，如表2-1所示。遗传代谢病的代谢紊乱可归结为三个主要方面：

正常人体所需的产物合成不足或完全不能合成，临床上出现相应症状，如缺乏葡萄糖-6-磷酸酶的糖原累积症，肝糖原分解葡萄糖不足，在饥饿或进食延迟时出现低血糖。

引起相应的细胞、器官肿大，出现毒性反应和代谢紊乱，如苯丙酮尿症、半乳糖血症等。

物质的供能和功能障碍导致供能不足，如糖代谢缺陷、先天性高乳酸血症等。

由于遗传代谢病种类很多，系统广泛受累，对于医师来说几乎每一个“现病史”都可能成为遗传代谢病的一个可能病因，尤其是在童年。以下是各主要器官系统受影响的临床表现：①生长发育异常：生长迟缓，发育停滞，体重减轻；两性畸形，青春期延迟，性早熟；发育延迟。②神经系统异常：精神运动发育落后，脑瘫，癫痫，痴呆症，脑病，卒中；耳聋，失明，认知障碍；行为异常，抑郁症，精神病，昏迷。③皮肤毛发改变：脱发、皮疹，异常色素沉着，色素沉着不足，黄疸，毛发过多，顽固性湿疹、红皮病、脓皮病、牛皮癣样皮肤改变，肿块。④其他畸形：青光眼，白内障，骨骼发育异常，牙齿异常；特殊面容，先天性畸形。⑤血液系统异常：免疫缺陷，白细胞、中性粒细胞减少，淋巴结肿大，血小板减少，贫血。⑥消化系统异常：脾脏肿大，肝大，肝功能衰竭进食蛋白饮食后出现拒食，反复呕吐，腹泻，腹胀，腹痛，肝大，黄疸，喂养困难。⑦肾脏功能异常：过度利尿，肾衰竭，脱水，水肿。⑧心脏异常：低血压，心脏衰竭，心脏扩大，心肌肥厚，心肌病，高血压，心肌梗死。⑨呼吸系统异常：喉喘鸣，过度呼吸（换气过度），呼吸无力，肺间质病，肺高压，反复呼吸道感染，呼吸衰竭。⑩关节肌肉异常：关节痛，肌肉无力，痛性痉挛，肌张力异常，肌力下降。共济失调，不自主运动等。 内分泌功能异常：甲状腺功能减退，肾上腺皮质功能减退，性腺功能低下，糖尿病。还可表现出许多形式的癌症。

全血血糖低于2.2mmol/L为低血糖。低血糖通常发生于生酮作用障碍、脂肪酸氧化障碍［如中链酰基辅酶A脱氢酶（MCAD）缺乏症］、某些糖原累积病（GSD）、糖异生作用障碍和遗传性果糖不耐受症（HFI）中。低血糖也可能发生于氨基酸代谢障碍、有机酸血症和线粒体病中。出现低血糖症状时应该考虑测血糖时间距离最后一次进食的时间，是否为饥饿导致，若此时游离脂肪酸显著升高且酮体水平增高，低血糖提示饥饿状态；若此时酮体水平正常或降低则提示脂肪酸氧化或酮体生成障碍。有机酸尿症、糖原累积症、尿素循环障碍及氨基酸代谢病常引起酮症性低血糖。

引起高氨血症的IEM很多，其表现也有不同，有的生后数天内发病，有些到儿童或成人才发病，可能在轻微呼吸道感染、腹泻、饥饿、高蛋白饮食、疲劳后出现急性发作。氨对神经系统和肝脏都有很强的毒性。临床症状与氨升高的程度、速度、持续时间有关。血氨低于100μmol/L时，表现多正常。血氨在100～200μmol/L时，可表现为兴奋、行为性格异常、呕吐、厌食蛋白倾向；血氨在200μmol/L以上时，出现意识障碍、惊厥；血氨在400μmol/L以上，将出现昏迷、呼吸困难，甚至猝死。急性期以脑水肿为主，精神状态异常、嗜睡、昏迷、呕吐、抽搐、循环不良、颅内高压、脑疝，最终导致死亡。新生儿可出现类似休克和呼吸衰竭的症状。慢性高氨血症表现为厌食蛋白质、头疼、头晕、震颤、共济失调、乏力、攻击性或自伤行为、认知障碍、学习能力差、生长发育迟缓、肝酶高和精神症状，可间歇性发作。磁共振可见，脑皮质萎缩、脑室扩大、髓鞘发育不良。新生儿期血氨高于200μmol/L、新生儿期以后血氨高于100μmol/L时可疑遗传代谢病。尿素循环障碍是导致严重高氨血症的常见病因，脂肪酸β氧化障碍也可引起血氨增高。新生儿严重高氨血症患者大约30%为有机酸尿症，初期常伴有乳酸酸中毒，但是新生儿期由于呕吐及高氨血症可表现为碱中毒。

氧化代谢异常所致乳酸酸中毒为线粒体病、糖原累积病和糖异生作用障碍中的一种常见表现。先天性高乳酸血症是一系列代谢缺陷的总称，包括丙酮酸代谢障碍及糖异生系统中的酶活性缺乏和线粒体呼吸链紊乱，多见于婴幼儿，于出生不久即被发现有间歇性呼吸快，伴有全身肌张力低、抽搐、阵挛性抽搐、震颤、嗜睡、共济运动失调或意识障碍，同时，智能和运动功能发育迟滞，可伴有肝大、心脏扩大、低血糖等，血乳酸明显增高，严重的代谢性酸中毒，血丙酮酸、丙氨酸、α-酮戊二酸也相应增高。当排除继发性因素（如：采血不顺利、扎止血带采血、辅助通气、维生素B ₁缺乏、惊厥、缺氧、窒息、心肌病、休克、心衰、肝肾衰竭、败血症、肾小管综合征、乳酸尿症、高氯血症）导致血乳酸增高时，应高度怀疑遗传代谢病。餐后乳糖或酮体增高，提示丙酮酸脱氢酶缺乏症或线粒体呼吸链缺陷；餐后乳酸值降低或空腹低血糖提示糖异生障碍或是Ⅰ型糖原贮积症；葡萄糖负荷后乳酸升高常见于Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅵ型糖原贮积症。

酮症可以出现在饥饿、分解代谢及生酮饮食时；在某些情况，酮症可由于恶心、呕吐所致；由于调节障碍导致的酮症伴空腹低血糖可见于正常婴幼儿；持续性酮症提示酮体分解障碍；酮症伴随其他代谢异常可提示线粒体代谢异常（如有机酸尿症及氧化呼吸链异常）；餐后乳酸酸中毒、酮症、空腹低血糖、肝大提示Ⅲ型或其他类型的糖原贮积症。

阴离子间隙正常的代谢性酸中毒可见于肾脏及肠道丢失碳酸氢盐类疾病；肾脏丢失碳酸氢盐导致代谢性酸中毒的特征性表现为血氯升高，尿pH>5（伴酸中毒），例如Fanconi综合征，特征为骨软化、肾性糖尿、氨基酸尿、高磷酸尿，根据碳酸氢盐丢失情况补充碱剂以纠正酸中毒；由于腹泻引起碳酸氢盐丢失而导致的代谢性酸中毒，特征为血氯升高，尿pH可由于低血钾而升高，尿氨继发性升高。

阴离子间隙升高的代谢性酸中毒可见于多种有机酸尿症（如甲基丙二酸尿症、丙酸尿症及异戊酸尿症）；其他常见原因如严重感染、组织缺氧、脱水、中毒、分解代谢亢进等。可以通过检测血乳酸及酮体水平、尿有机酸分析、血氨基酸及酰基肉碱分析确定致病有机酸种类。

多种遗传代谢病可导致急性或是慢性脑损伤，常伴随退行性改变，从而引发智力障碍。在婴幼儿期可表现为精神、运动及语言发育的落后；年长儿智力障碍的同时可伴随精神行为的异常，如性格暴躁、易怒、多动、攻击行为、过度恐慌、淡漠、睡眠障碍等。详细的神经系统查体可能发现阳性体征，如肌力及肌张力异常，严重的智力障碍患者需要进行基因芯片、遗传代谢病筛查、头颅MR、脑电图及神经电生理检查，以明确病因。智力障碍的同时伴有多器官进行性退行性病变（如结缔组织、骨组织、神经组织）及脏器肿大，应考虑溶酶体病的可能；智力障碍的同时伴随两个或两个以上脏器或组织的疾病时，应考虑线粒体病的可能。

癫痫是许多遗传代谢病的常见症状；遗传代谢病患者约有47%有癫痫发作。对于癫痫患儿同时伴有精神、运动、语言发育落后或智力异常及面容畸形，应进行脑脊液代谢分析及头颅MR检查；脑脊液糖含量<2.7mmol/L或是脑脊液糖含量/血浆糖含量≤0.45提示Ⅰ型葡萄糖转运体缺陷综合征，可导致早期婴儿癫痫伴小头畸形，生酮饮食治疗有效；脑脊液5-甲基四氢叶酸<5nmol/L提示脑叶酸转运障碍或其他叶酸代谢障碍，亚叶酸治疗可以逆转临床症状，改善脑损伤；对于婴儿期癫痫、惊厥持续状态频发、智力受损、抗癫痫药物治疗无效的患儿，应考虑维生素B ₆依赖症的可能，尝试性应用维生素B ₆ 100～500mg静脉点滴治疗。

肌张力低下是代谢性疾病常见的临床表现，常伴随惊厥、呕吐、嗜睡、神经系统异常及多脏器功能障碍。而原发性神经肌肉病常表现为单纯肌张力减退。可引起新生儿肌张力低下的常见遗传代谢病：甲基丙二酸血症、苯丙酮尿症、尿素循环障碍、半乳糖血症、肾上腺脑白质营养不良、球形脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、神经节苷脂贮积病、Menkes病、线粒体病、肉碱缺乏综合征、肉碱软脂酰转移酶缺陷综合征、肝脑肾综合征等。常规检查包括：电解质及肌酸激酶测定，遗传代谢病筛查。

运动不耐受是由于肌肉细胞能量供给不足导致肌无力及运动后出现的肌肉疼痛、肌肉痉挛和肌纤维破坏。典型的糖原分解障碍患者表现为剧烈运动开始时出现的肌肉疼痛，短时间休息后症状缓解；典型的脂肪酸氧化障碍患者表现为长时间运动过程后或是休息期出现肌肉疼痛；线粒体疾病患者表现为运动耐力的显著下降；磷酸果糖激酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症在剧烈运动后可能引起肌肉疼痛、痉挛、肌肉损伤及尿液变色；肌腺苷酸脱氨酶缺乏症表现为运动中及运动后肌肉疲劳、无力、疼痛或痉挛。磷酸化酶缺乏症表现为运动耐力下降，剧烈运动可导致肌肉损伤甚至肾损伤。出现以上症状时，应进行相关酶的测定（包括：肌酸激酶、乳酸脱氢酶及其亚型、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、醛缩酶）、尿肌酐、甲状腺激素、尿肌红蛋白测定以及酰基肉碱谱分析、相关基因序列分析。

代谢性肌病是IEM的表现之一，主要是肌肉能量代谢障碍所致。临床表现为反复发作的可逆性肌肉症状，如运动耐力下降、肌痛、肌肉痛性痉挛和肌力降低，多由运动诱发。少数可表现为持续性或进行性的肌肉无力。多见于糖原贮积病（GSD）、脂质沉积症、线粒体疾病、嘌呤代谢异常等。

引起反复发作的可逆性肌肉症状的疾病表现：①糖原贮积病：轻度者无或仅有轻度肌肉症状，单独累及肌肉系统、休息后可缓解；摄入碳水化合物可加重运动耐力差，或进行性肌力下降，可有轻度溶血性贫血；可累及肝、心脏、惊厥发作，智力发育迟缓。②脂质沉积症：婴儿期、儿童及成人期均可发病，早期发病者除肌肉症状外，表现为喂养困难、低血糖、肝大、肝功能异常和心肌病，可发生严重的呼吸问题或昏迷，甚至猝死。晚发者症状轻，肌张力降低、肌痛，也可有周围神经病表现。新生儿发病者常生后几个月内死亡，婴儿期发病者表现为心肌病、急性肝衰竭、非酮性低血糖和惊厥发作，病死率高。成人发病早期常局限于肌肉系统症状。

引起进行性或持续性肌肉病的IEM常表现为：①GSD表现为婴儿期发病者病情严重，肝大、心脏增大、肌肉无力，常生后几年内死亡。发病晚的类似多发性肌炎或肢带型肌营养不良，可累及呼吸肌。低血糖、生长发育迟缓，肝硬化、肝衰竭、心肌病，智力发育迟缓和身材矮小。②脂质沉积症：可表现为心肌病、非酮性低血糖、昏迷和贫血，类似瑞氏综合征症状。婴儿期发病可有低血糖、呕吐、惊厥发作和发育迟缓。

心肌病是一些遗传代谢病的重要表现，常表现为心肌肥厚与扩张、心律失常，这些患者常伴随其他系统异常，如骨骼肌损害、神经系统及肝功能异常等。需进行的检查包括心脏超声与心功能测定、心酶测定、肝功能测定、肌肉活检、遗传代谢病筛查、相关酶活性测定。

许多遗传代谢病患者存在外观异常，如苯丙酮尿症患者皮肤白皙、毛发淡黄、尿液呈鼠尿味；生物素缺乏症患者常有顽固性湿疹及脱发；线粒体脑病伴乳酸酸中毒及卒中样发作综合征患者毛发浓密、身材矮小；过氧化物酶体病患者出生时即表现典型的面容畸形（如前额突出、内眦赘皮、鼻梁宽平、外耳畸形）；溶酶体贮积症患者表现为面容丑陋、皮肤毛发改变、骨骼畸形；Menkes病呈现特征性面容（小下颌、颊部下陷、眉毛平直、鼻扁平、弓形上口唇，双耳大）及毛发色淡、卷缩、质脆。

肝脏是遗传代谢病最常见受累脏器，常表现为慢性肝炎、肝硬化、病理性黄疸、胆汁淤积，反复出现疲乏无力、食欲减退、呕吐、水肿及腹水等。少数患者表现为急性肝炎甚至急性肝功能衰竭；轻症患者仅表现为肝脾大，无其他临床症状；一些患者在肝功能障碍的同时发生溶血性贫血；肾脏损害大多继发于肝脏损害，主要表现为肾小管重吸收障碍，如：肾小管酸中毒、蛋白尿、氨基酸尿、糖尿等；少数患者可合并甲状旁腺功能障碍、体液免疫或细胞免疫功能异常、胰酶分泌障碍及脑功能障碍等。

患者突然出现累及多系统的临床表现，多提示遗传代谢病，急性失代偿的表现常见的有：胃肠道症状、呼吸系统症状、神经系统症状、癫痫发作、婴儿猝死或危及生命的事件。

多表现呕吐和厌食或不能进食。也可表现为喂养困难和（或）生长迟滞。婴儿可能会出现吸吮无力或进食量少。呕吐和脱水反复发作（特别是与蛋白质或特定碳水化合物摄入相关时）为氨基酸代谢障碍、有机酸血症和尿素循环障碍的特征。

代谢性酸中毒可导致呼吸加快或加深，随着失代偿加重可能导致神经抑制而出现呼吸暂停，尿素循环障碍可因高血氨引起呼吸快，导致呼吸性碱中毒。

嗜睡和昏迷是神经系统常见症状。多见于氨基酸代谢障碍、有机酸血症、尿素循环障碍、脂肪酸氧化缺陷、线粒体病和碳水化合物代谢障碍（通常见于上述急性或发作性失代偿），而溶酶体贮积症和过氧化物酶体病罕见。枫糖尿症及与显著高氨血症和严重低血糖相关的疾病可发生脑水肿。

几乎所有类型的IEM都可能出现癫痫发作，但并不是全面性癫痫发作。这些癫痫发作通常与代谢紊乱相关。可能为α-氨基己二酸半醛（α-AASA）脱氢酶缺陷所致吡哆醇依赖性或亚叶酸反应性癫痫发作的唯一表现。其他IEM中的癫痫发作通常继发于低血糖或中间代谢障碍中的毒性代谢产物蓄积。此类癫痫发作可能对标准抗癫痫药物反应不佳，反而对基础代谢紊乱的治疗有反应。

代谢性疾病在婴儿意外死亡的病因中有着很显著的作用。对临床不明原因的猝死要高度警惕IEM，这类疾病缓解期多无症状，或仅有一些非特异的症状和体征，但在某些代谢压力下，如上呼吸道感染、腹泻、大量进食蛋白质、剧烈运动、麻醉及药物等诱发下，IEM可急性起病，迅速加重恶化，甚至危及生命。婴儿猝死综合征（SIDS）或明显危及生命事件（ALTE）可能发生于存在氨基酸代谢障碍、有机酸血症、尿素循环障碍、脂肪酸氧化障碍和线粒体病的婴儿中。心肌病是原发性肉碱缺乏症最重要的临床表现，包括扩张型心肌病和肥厚型心肌病。引发心律失常少，以室颤为多。