骨骼是恶性肿瘤最常见的转移和受累部位，有时是转移的唯一部位。各种肿瘤均可以转移到骨骼，其中肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、肝癌及胃癌是最容易发生骨转移的前5位原发性肿瘤。骨转移的部位以中轴骨包括脊柱、骨盆、肋骨最为常见，四肢骨低发。转移对骨组织损伤模式可分为溶骨型（70%）、成骨型（10%）及混合型（20%）。恶性肿瘤骨转移常导致严重的骨骼病变，引起骨疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等骨相关事件（skeletalrelatedevent，SRE），不积极治疗会严重影响病人生存和生活质量。其中，骨疼痛是骨转移的主要临床症状，出现在50%~90%的骨转移病人中。骨疼痛初期大多表现为间歇性钝痛，持续性加重。骨转移灶进展表现为持续性剧烈骨疼痛。当脊髓受压、神经损伤时，病人可出现局部椎骨疼痛或神经放射性疼痛。因此，骨疼痛的治疗与缓解是医生急需解决的问题。目前骨转移疼痛的综合治疗主要包括放射治疗、镇痛药物、二膦酸盐类药物、手术治疗等。其目的在于缓解骨疼痛，恢复功能，改善生活质量；预防及推迟骨相关事件的发生；控制肿瘤进展、延长病人生存期。

在晚期肿瘤病人的随机临床试验中发现，似乎每3~6个月就会发生一种主要的骨骼事件。另外，骨转移疾病限制骨骼活动减低了病人的生活质量，而最终病人死亡几乎完全是由于骨转移并发症或对其治疗的结果。骨转移的预后依赖于原发肿瘤，如乳腺癌和前列腺癌的生存时间是以年为单位，肺癌的生存时间是以月为单位。此外，由于对原发肿瘤治疗效果的改善，相应延长了病人的生存时间，肿瘤远处转移如骨转移的发生率增加。因此，转移病灶的治疗对于病人的预后变得更为重要。

癌性骨痛是最为复杂的疼痛综合征，包括稳定的基础性疼痛（阿片镇痛有效），表现为钝痛。随着肿瘤的进展疼痛有可能会增强。另外癌性骨痛自发性的爆发痛和与运动相关的事件性疼痛，在无不能耐受的副作用前提下，阿片镇痛药物难以控制这种类型的爆发痛。迅速有效地控制癌性骨痛是临床面临的一种挑战。

肿瘤转移需要一系列肿瘤和宿主间的相互作用。原发肿瘤不断地向周围正常组织释放肿瘤细胞，穿过小的血管进入血液循环。一旦进入循环，肿瘤细胞与血液内正常的细胞如中性白细胞、红细胞、T细胞、血小板一样循环到远处的器官和组织，包括骨组织。肿瘤细胞转移是有序的，而非随机的过程。此时，由于人体视转移的肿瘤细胞为人体细胞的一部分，并且在分子水平调节其有序的运动到远处组织和结构内，并且存活。

骨由于骨髓内高血流量的原因是最容易发生肿瘤转移的部位，肿瘤细胞上存在黏连分子，确定了肿瘤细胞容易进入骨髓内。肿瘤细胞在播散到血液循环和骨髓腔内，存活并逐渐转移到骨结构中。而血管生成因子和骨吸收因子增加了肿瘤的生长，如果骨基质发生再吸收，促进了肿瘤黏附和增殖。

骨转移的决定性步骤是肿瘤细胞移动透过骨髓腔内血管窦壁，侵入和存活在骨髓腔间质中。刺激并生成滋生血管，并逐渐移动到相对安全的骨骼表面，一旦接近骨膜内，转移的肿瘤细胞完全扮演成骨膜内衬细胞，并且与局部骨髓腔内的间质细胞连接，刺激骨吸收。因此在转移的每个步骤都会有病理生理特性，存在靶点治疗的环节，为治疗提供了机会。

骨肿瘤或骨转移瘤可以解释骨痛的原因，并非所有的骨转移都会疼痛，并且疼痛程度与X线片表现是不成比例的，伤害性感受的主要区域在骨膜，骨髓腔和骨皮质缺乏感受疼痛的神经，导致骨转移疼痛的原因包括肿瘤扩展引起的骨膜牵拉、骨损局部引起的骨骼变形（既可以由于椎体压缩，也可以由于肿瘤侵入骨骼内压迫神经导致疼痛）以及骨髓内释放的痛性物质。

癌性骨痛具有复杂的发病机制。随着肿瘤的生长和骨质的破坏，病灶中与肿瘤相关的诸多因子不断释放（如前列腺素、内皮素及神经生长因子等），在肿瘤局部构成复杂而独特的微环境，持续激活并敏化存在于骨组织的伤害性感受器。在骨癌痛发展的过程中，交互存在着炎症反应、神经损伤及其他组织损伤等病理变化，导致伤害性刺激传入信息增加，引起剧烈的疼痛感受。

虽然疼痛是骨转移病人最常见和最具破坏性的症状，但导致疼痛的原因目前并不十分清楚，癌性骨痛机制比较独特，有来自炎性疼痛或神经源性痛，这些特殊的疼痛状态，展现出不同的相关行为和脊髓上的神经化学变化。不同因素在癌性骨痛发生和维持过程中扮演不同的角色，如疼痛可能是由原疼痛敏化因素所引起，如前列腺素和内皮因子等。这些因子由肿瘤细胞释放，激活位于骨髓内的伤害感受器。加之巨噬细胞产生肿瘤坏死因子和肿瘤内皮因子-1（动物实验表明这些因素可以兴奋初级传入神经），当骨开始吸收时，包埋在骨矿质内的生长因子开始释放，并直接刺激分布在骨结构内的痛性神经纤维。当肿瘤持续增长时，分布在骨髓内感觉神经纤维受到肿瘤的压迫和破坏，可能会引起神经源性痛。

骨痛与破骨细胞活性相关。在正常的骨骼，网状结构内的骨在吸收细胞（破骨细胞）数量等同于成骨细胞的数量。有证据显示，在骨转移病人增强了破骨细胞的活性，既有肿瘤因素也有体液的因素，包括前列腺素、细胞活性素、局部生长因子及甲状旁腺激素，提高了破骨细胞的活性，并且刺激了外周伤害性受体。破骨细胞必须维持在酸性微环境下（pH4.0~5.0）使骨再吸收，而且使骨内的感觉神经酸性离子通道和辣椒碱受体发生过度表达，从而引起痛觉过敏。此外，当癌细胞完全充满骨髓内后，骨髓内严重的虫蛀样破坏可能会有助于产生酸性微环境，最终当骨破坏持续发生时，骨骼的机械强度下降直至出现病理性骨折。骨的机械应力将被置于骨所能承受的应力之下，扭力刺激位于骨膜上丰富的机械感受神经纤维，引起明显的活动性疼痛。

1.Paice JA，Ferrell B. The Management of Cancer Pain. CA Cancer J Clin，2011，61（3）：157-182.

2.Coleman RE. Clinical features of metastatic bone diseaseand risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res，2006，12（20 Pt 2）：6243s-6249s.

3.Delaney A，Fleetwood-Walker SM，Colvin LA，et al. Translationalmedicine：cancer pain mechanisms and management. BrJ. Anaesth，2008，101 （1）：87-94.

4.Suva LJ，Washam C，Nicholas RW，et al. Bone metastasis：mechanisms and therapeutic opportunities. Nat Rev Endocrinol，2011，7（4）：208-218.

5.Luger NM，Mach DB，Sevcik MA，et al. Bone cancer pain：from modeltomechanism to therapy. JPain Symptom Manage，2005，29（5 Suppl）：S32-S46.

6.王小微，毛应启梁，王彦青．骨癌痛外周机制研究进展．国际病理科学与临床杂志，2008，28（5）：421-424.

7.Rainsford KD. Anti-inflammatory drugs in the 21st century. Subcell Biochem. 2007，42：3-27.

8.Saito O，Aoe T，Yamamoto T. Analgesic effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs，acetaminophen，and morphine in a mouse model of bone cancer pain. J Anesth，2005，19（3）：218-224.

9.张述耀，方翎，朱志伟，赵树林．非甾体类环氧化酶-2选择性抑制剂与抗肿瘤作用机制探讨．中国医院药学杂志，2010，30（22）：1936-1937.

10.King T，Vardanyan A，Majuta L，et al. Morphine treatment accelerates sarcoma-induced bone pain，bone loss，and spontaneous fracture in a murine model of bone cancer. Pain，2007，132（1-2）：154-168.