第五章　肺癌的个体化外科治疗

肺癌是世界范围内发病率与死亡率增长最为迅速、对人类健康威胁最大的恶性肿瘤之一［1-4］。肺癌诊断和治疗方案应由多学科诊疗团队（multidisciplinary team，MDT）制定，这个团队通常由胸外科、呼吸科、肿瘤内科、影像科及病理科医师组成。通过外科手术可获得确切的诊断、更为准确的TNM分期及指导进一步治疗的检测标本。迄今，外科手术仍然是治愈肺癌的首选方法［5-9］。

一、外科治疗原则

肺癌手术分为根治性手术与姑息性手术，应当力争根治性切除，以期减少肿瘤复发与转移，并进行精准的病理TNM（p-TNM）分期以指导术后综合治疗，而精准的TNM分期对指导不同期别的患者进行术后个体化治疗至关重要。手术还可发现跳跃式淋巴结转移，为病理学诊断提供更明确、更丰富的临床标本，进而在分子病理学水平探讨肺癌形成及转移的机制和规律［10］。

（一）对于可手术切除的肺癌应当遵守下列外科原则

1.对每一例有可能手术切除的肺癌患者在手术前都应经过MDT认真、充分的讨论和综合评价，包括患者的体质、营养状况、既往病史及有无其他伴随的系统性疾病，进行必要的影像学检查，尤其是增强CT、薄层CT扫描，甚至PET/CT等，以便对患者做出较为准确的临床TNM（c-TNM）分期，商讨全面的治疗计划，充分评估手术切除的可能性并制订治疗方案。

2.手术切除前应尽可能明确诊断和TNM分期，尤其是N分期（通过纵隔镜或E-BUS联合EUS等）。

3.尽可能做到肿瘤和区域淋巴结的完全性切除，同时，尽量保留有功能的健康肺组织。这是肺癌手术治疗的基本原则。

4.电视辅助胸腔镜外科手术（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）是近年来已经成熟的胸部微创手术技术，主要适用于Ⅰ期，尤其是T1N0的周围型肺癌（表5-1）。尽管迄今尚缺乏大型RCT研究证实VATS优于开放手术，但临床实践和已有的研究表明，胸腔镜手术不仅降低高危患者手术风险、围术期并发症的发生率以及死亡率，而且在术中出血、带胸管时间、住院天数等方面也具有明显优势［11］。同时，VATS的远期生存率与开放手术无明显区别。因此，目前临床上在没有手术禁忌证的情况下，推荐使用VATS及其他微创手术。

5.如果患者身体状况允许，应当行解剖性肺切除术，包括肺叶切除、支气管袖状肺叶切除和全肺切除术。肺叶切除加肺门纵隔淋巴结清扫为标准术式。如果患者身体状况不允许，则行局限性切除术，包括肺段切除（首选）、楔形切除和精确切除（precision dissection），即病灶切除（lumpectomy），亦可选择VATS术式。对于直径在2cm以内的周围型NSCLC，在排除肺段、肺门和纵隔淋巴结转移的情况下，局限性切除是T1a期肿瘤的首选手术方式（肺段切除较楔形切除有明显优势）［12］，且与肺叶切除疗效相当。楔形切除并非一种完全性切除术式，因为，其切除的范围没有考虑到引流区域淋巴组织的清除问题。迄今，尚不清楚应切除多少正常肺组织才算合理。一般认为，切缘应距肿瘤边缘至少2cm以上。术中冰冻切片对决定切缘是否残存肿瘤细胞至关重要。

6.完全性切除手术（即R0手术）是指完整切除原发病灶外，所有切缘包括支气管、动脉、静脉、支气管周围组织和肿瘤附近的组织均为阴性。应当常规进行肺门和纵隔各组淋巴结（N1和N2淋巴结）切除并标明位置送病理学检查，最少对3组纵隔引流区和3组肺内（叶、叶间或段）及肺门淋巴结进行取样术（仅切除可疑转移的淋巴结）或行系统性纵隔淋巴结清除术（即将纵隔淋巴结及其周围的脂肪组织一并切除），尽量保证淋巴结完整切除。纵隔淋巴结切除必须包括隆突下淋巴结，最上组纵隔淋巴结必须切除且镜下应为阴性（即R0）。建议右胸清除范围为：2R、3a、3p、4R、7~9组淋巴结以及周围软组织；左胸清除范围为：4L、5~9组淋巴结以及周围软组织。

7.术中一般应依次处理肺静脉、肺动脉，最后处理支气管。当病情特殊时，也可根据具体情况决定先后顺序。不推荐采用整体结扎的方式处理肺门。

8.袖状肺叶切除术为支气管成形手术，在病变小但位于或靠近主支气管时施行该手术，以最大限度的保存正常肺组织，如果解剖位置合适，优于全肺切除手术。该术式包括切除主支气管的一部分，并进行端端吻合。

9.肺癌完全性切除术后6个月内复发或孤立性肺转移者，在排除远处转移的情况下，可行复发侧余肺切除或肺转移病灶切除。

10.对于Ⅱ期NSCLC患者，局限性切除术并不常用，因为肺门淋巴结的切除及肺实质的淋巴引流常常需要进行肺叶切除［12］。对于没有合并其他伴随疾病的70岁以上的Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者、80岁以上的Ⅰ期NSCLC患者，可以比较安全的接受肺叶切除或楔形切除，但全肺切除需十分慎重。对于心、肺功能等无法耐受手术的Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者，可给予根治性放疗、射频消融以及化疗等。

11.对于影像学检查发现单组纵隔淋巴结肿大且直径<3cm或2组纵隔淋巴结肿大但未发生融合者，应行新辅助化疗，之后手术；有明确的纵隔淋巴结肿大、融合（>3cm）的患者，不宜立即进行手术治疗；纵隔淋巴结肿大的患者多数预后不佳。

（二）手术适应证

1.Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲa期（T1-2N2M0；T3N1-2M0）可完全性切除的NSCLC和部分SCLC（T1-2N0-1M0）。

2.T4N0-1M0的NSCLC能局部完全切除肿瘤者，包括侵犯上腔静脉、其他毗邻大血管、心房、气管及隆凸等。

3.经新辅助治疗（化疗或化疗联合放疗）后有效的N2期NSCLC。

4.部分Ⅳ期NSCLC，有单发对侧肺或单发脑或单发肾上腺转移者。

5.临床高度怀疑肺癌的肺内结节，经各种检查及充分的抗感染或抗结核治疗仍无法定性诊断者，可考虑手术探查。

（三）手术禁忌证

1.全身状况无法耐受手术者。

2.心、肺、肝、肾等重要脏器功能不能耐受手术者。

3.绝大部分诊断明确的Ⅳ期、大部分Ⅲb期和部分Ⅲa期NSCLC以及分期晚于T1-2N0-1M0期的SCLC。

二、新辅助治疗和辅助治疗

（一）辅助放疗

详见“第七章　肺癌的个体化放疗”。

（二）辅助化疗

肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶向药物治疗。

1.辅助化疗

即术后化疗。临床研究已经证明，辅助化疗能够延长NSCLC患者的OS。其主要适用于已完全切除但具有高危因素的Ⅰb期（低分化癌，包括神经内分泌瘤；侵犯脉管；楔形切除术；肿瘤直径>4cm；脏层胸膜受累以及淋巴结未完整切除）和完全切除的Ⅱ期、Ⅲ期NSCLC患者。推荐含铂两药方案，化疗3~4周期。术后患者体力状况基本恢复正常可开始辅助化疗，一般在术后第3~4周开始。辅助化疗应当根据p-TNM或s-TNM或新辅助化疗疗效决定治疗方案，有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整，无效者则应当更换方案。

辅助化疗方案和剂量不尽相同。2006年在Lancet Oncol上发表的ANITA［13］国际多中心临床试验共筛选了840例（包括Ⅰb期、Ⅱ期及Ⅲa期）术后NSCLC患者。该研究中的化疗方案为长春瑞滨（30mg/m2）联合顺铂（100mg/m2）。结果显示，中位随访76个月（43~116个月），化疗组MST为65.7个月（95%CI：47.0~88.5），观察组MST为43.7个月（95%CI：35.7~53.3）。化疗组调整后死亡风险显著低于观察组（P=0.017），5年总生存净改善达8.6%。研究认为，长春瑞滨联合顺铂是完全切除的NSCLC首选辅助化疗方案。截至2011年，该研究的后续观察结果［14］提示，在观察组中，腺癌患者的生存期最短，为一不良预后指标；而在治疗组中，腺癌患者的5年生存率为13.9%，非腺癌患者仅为5.8%，提示术后腺癌患者是长春瑞滨联合顺铂辅助化疗的最佳获益人群。该研究表明，在NSCLC的辅助治疗中，病理学类型可作为重要的个体化化疗方案的选择依据。Pignon等［15］汇总了1995—2006年多个随机对照临床试验结果，共有4584例NSCLC患者纳入荟萃分析（LACE），其治疗方案主要为含铂两药方案，包括长春瑞滨联合顺铂、依托泊苷联合顺铂、长春碱联合顺铂、丝裂霉素联合顺铂、异环磷酰胺联合顺铂等，顺铂剂量为80~120mg/m2。结果显示，治疗组5年生存率显著提高，绝对5年生存获益5.4%。但是，不同化疗方案之间5年生存率无统计学差异。进一步分析发现，Ⅱ期及Ⅲ期患者获益最大，年龄>80岁的患者也能获益。以上研究表明，LACE荟萃分析确立了辅助化疗在肺癌治疗中的重要地位；辅助化疗将早期NSCLC的5年生存率从60%提高到了64%［16］。

尽管辅助化疗的地位已经确立，但我们必须清楚地看到，仍有70%~80%的NSCLC患者难以从辅助化疗中获益，生物标志物指导下的化疗可能是今后研究的重点。ERCC1仍不被推荐作为预测化疗疗效的生物标志物；IALT研究［17］对纳入的524例完全切除的NSCLC患者进行了p53突变检测，发现42%的患者存在p53突变，但进一步研究并未证实p53突变与辅助化疗的疗效有关。2015年ASCO大会上报告的一项对已切除的淋巴结阳性的NSCLC患者根据BRCA-1表达水平进行个体化辅助化疗的Ⅲ期随机对照研究（SCAT研究）发现，根据BRCA-1表达水平进行个体化辅助化疗并不能改善患者的OS（HR=0.86，95%CI：0.59~1.27）；对于BRCA-1高水平表达的患者，多西他赛单药非劣效于多西他赛/顺铂（HR=1.24）；对于BRCA-1低水平表达者，顺铂/吉西他滨方案的疗效优于顺铂/多西他赛（HR=0.50，P=0.016）；完成治疗计划剂量的患者生存明显获益（HR=0.63，P=0.04）。该研究提示，BRCA-1的表达可能与辅助化疗的疗效有关。总之，迄今，还没有一个较为理想的可指导临床实践的生物标志物。

辅助化疗的长期益处还需要继续随访加以确认。Le Chevalier等［18］研究显示，在辅助化疗7.5年后化疗组患者的死亡率可能升高，化疗的优势随时间延长而削弱。Arriagada等［19］研究发现，辅助化疗的疗效主要体现在术后前5年，5年后可能出现晚期辅助化疗相关死亡。

辅助免疫治疗日益成为临床研究的热点。Kimura等［20］进行了一项Ⅲ期临床研究，将Ⅰb~Ⅳ期手术切除的肺癌患者随机分为两组：一组给予化疗（化疗组），另一组给予化疗联合激活的杀伤性T细胞和DC细胞免疫治疗（免疫治疗组）。结果显示，免疫治疗组和化疗组的5年生存率分别为81.4%和48.3%（HR=0.229，P=0.0013）；5年无复发生存率分别为56.8%和26.2%（HR=0.423，P=0.0027）。该研究提示，化疗联合免疫治疗作为辅助治疗措施使手术切除的肺癌患者取得了明显的生存获益；这种模式可能是辅助治疗的一种较好选择。当然，对化疗联合免疫治疗进行大样本RCT研究是辅助治疗的重要课题。

对于局限期可切除的SCLC，一般应用铂类联合依托泊苷进行4~6周期的辅助化疗。

2.新辅助化疗

即术前化疗。主要适用于可能切除的Ⅲ期NSCLC，可使20%的患者分期下降。可选择含铂两药方案进行2~3周期的化疗，手术一般在化疗结束后2~4周进行。该法的主要目的是消灭微小转移灶；降低肿瘤分期，为手术切除创造条件；根据化疗反应判断预后，并为术后化疗方案的选择提供依据；降低肿瘤细胞的活力，减少远处转移的机会。应及时评估疗效，注意观察不良反应，避免增加手术并发症。最新的一项研究［8］分析了15项临床随机试验，包括2385例患者。结果显示，新辅助化疗对生存期有明显影响，可以使死亡风险下降13%，5年生存率提高了5%（从40%提高到45%），不同的化疗方案、药物选择、铂类的应用及术后放疗均对生存无明显影响。年龄、性别、体力状态、组织学类型及临床分期等的差异均不能从新辅助化疗中获益。进一步分析发现，该研究中Ⅰb-Ⅲa期患者的DFS和局部复发时间明显延长，提示新辅助化疗对提高总生存率有积极意义；新辅助化疗加手术治疗模式已成为Ⅲa/N2 NSCLC患者的标准治疗方案之一。

一项研究［21］将528例肺癌患者随机分为两组，其中267例患者经4周期化疗后行手术治疗，261例患者经2周期化疗后手术治疗，术后行2周期化疗。结果显示，两组在3年总生存率方面无明显差异（67.7% vs.67.7%，P=0.92），同时，两组使用的化疗方案（GP和TC）对于3年OS率无明显影响（P=0.80），但两组在毒性方面存在差异。提示新辅助化疗2周期可能是合适的。

3.靶向药物辅助治疗

EGFR-TKIs在晚期NSCLC治疗中取得了令人鼓舞的疗效，但是，在已切除的NSCLC中其疗效尚未得到证实。D’Angelo等回顾性分析了286例手术切除的Ⅰ~Ⅲ期肺腺癌患者的治疗效果。结果表明，EGFR突变并接受TKIs（厄洛替尼或吉非替尼）辅助治疗的患者较EGFR未发生突变患者的复发和死亡风险显著降低（HR=0.43，95%CI：0.26~0.72，P=0.001），而且OS也有延长趋势。这可能得益于EGFR-TKIs的辅助治疗；伴或不伴K-RAS突变的患者OS相似；这些数据支持检测切除肺腺癌的EGFR突变状况以提供预后信息，并选择合适的患者入组辅助EGFR-TKIs的前瞻性临床研究。但这是一项非随机对照临床试验，而且，接受TKIs治疗的患者多为年轻人、恶性程度高、多接受了术前或术后辅助化疗。虽然该研究有诸多缺陷，但是也为TKIs辅助治疗提供了一定的参考依据［22，23］。Janjigian等［24］也对可切除NSCLC患者接受TKIs辅助治疗能否提高远期疗效进行了研究。此研究共纳入了167例患者，其中93例为19外显子缺失，74例为21外显子突变，56例患者接受了TKIs治疗。结果表明，接受TKIs辅助治疗的NSCLC患者的2年DFS为89%，而对照组为72%（HR=0.53，95%CI：0.28~1.03，P=0.06），接受TKIs辅助治疗的NSCLC患者的2年生存率为96%，而对照组为90%（HR=0.62，95%CI：0.26~1.51，P=0.296）。虽然该研究未得出具有统计学差异的结果，但可以看出，接受TKIs辅助治疗的可切除NSCLC患者的2年DFS有延长的趋势。

2014年ASCO会议上也报道了一项关于TKIs在完全切除的NSCLC辅助治疗中的研究，即RADIANT（7501）研究［25］。这是一项随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究，比较了厄洛替尼和安慰剂辅助治疗手术完全切除后接受或未接受化疗的Ⅰb-Ⅲa期、EGFR阳性（IHC/FISH）患者的疗效。主要研究终点为DFS和OS。在入组的973例患者中，Ⅰb期占51%，Ⅱ期占33%，Ⅲa期占16%，EGFR突变患者占16.5%。结果表明，在EGFR 19外显子缺失或者L858R突变的患者中，厄洛替尼组的DFS较安慰剂组更长，分别为46.4个月和28.5个月（P=0.0391），但由于组间分期、前期化疗、肿瘤大小的不平衡为数据解读带来困难，故分层分析显示差异无统计学意义。该研究结果提示术后辅助厄洛替尼治疗未能提高手术切除的EGFR阳性的早期NSCLC患者的DFS。其原因可能是该研究中EGFR突变患者病例数少，DFS无法转换为OS获益。

Pennell等［26］进行了厄洛替尼辅助治疗早期可切除的EGFR突变阳性NSCLC患者的多中心Ⅱ期研究（SELECT）。该研究共入组100例患者，研究的主要终点为2年DFS率。结果显示，2年DFS率为89%，与历史对照（76%）相比，差异有统计学意义（P=0.0047）。其中Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲa期2年DFS率分别为96%、78%及91%。中位随访时间3.4年，中位DFS时间未达到；厄洛替尼停药后中位复发时间为8.5个月（其中41%的患者为单个部位复发，17%的患者仅中枢神经系统复发）。18例复发的患者中14例再活检显示为原有激活突变，3例未检测，1例发生T790M突变。该研究提示，EGFR突变阳性NSCLC患者行2年厄洛替尼辅助治疗是可行的；尽管有40%的患者进行了减量，但仍有69%的患者完成了至少22个月的厄洛替尼的治疗；100mg的剂量对于未来研究可能是更加可行的起始量；与历史队列研究相比，本研究显著提高了EGFR突变的早期切除NSCLC患者的2年DFS率（89%）；少数患者（4%）在厄洛替尼治疗期间复发，但停药后复发率更高，且复发患者疗效持续时间更短；单个部位的转移复发患者更常见（41%），复发患者通常对厄洛替尼仍然敏感；以EGFR突变筛选辅助治疗获益人群比应用EGFR蛋白表达或基因拷贝数增加更为可靠。未来需探讨辅助治疗大于2年的患者的获益情况。

Oxnard等［27］回顾性研究了厄洛替尼或吉非替尼辅助/新辅助治疗EGFR突变肺癌复发后对EGFR-TKIs的敏感性。共入组22例患者。TKIs辅助治疗期间出现复发7例，TKIs停止后出现复发15例。18例进行了再活检，其中14例可进行敏感突变分析，并接受了TKIs治疗。该研究提示，回顾性证据显示EGFR-TKIs辅助治疗后尽管疾病出现复发，但肿瘤仍保持了对其的敏感性，故不应排除EGFR-TKIs再治疗；目前EGFR-TKIs辅助治疗的疗效尚无定论，还需要严谨的Ⅲ期临床研究进行验证。关于“厄洛替尼再治疗既往厄洛替尼/吉非替尼辅助治疗伴EGFR突变肺癌复发的Ⅱ期临床研究”正在进行中（NCT01189435）。

4.靶向药物新辅助治疗

关于靶向药物在新辅助治疗中的研究也有报道。Altorki等［28］研究了术前口服帕唑帕尼单抗在Ⅰ/Ⅱ期可切除NSCLC中的作用。此研究共纳入了35例患者，其中33例为Ⅰ期患者，2例为Ⅱ期患者，86%的患者在服用帕唑帕尼后肿瘤体积缩小，其中2例患者缩小≥50%，3例患者达到PR。研究发现，短期内帕唑帕尼的耐受性良好，且在治疗后帕唑帕尼的靶基因失调，验证了帕唑帕尼在肺癌组织中的持久作用。但是，其在NSCLC治疗中的疗效还需进一步观察和评估。既往研究显示，EGFR-TKIs可延缓EGFR基因突变晚期NSCLC患者疾病进展，但其作为新辅助治疗用于EGFR突变的于Ⅲa-N2期NSCLC患者的疗效尚无研究数据。ESTERN（2015年）是一项前瞻性、Ⅱ期、单中心临床研究，探索厄洛替尼新辅助治疗E-BUS确诊的EGFR突变Ⅲa-N2期NSCLC患者完全切除率、耐受性和预后。结果显示，入组的25例患者中，大多数患者经过厄洛替尼治疗后体积明显缩小，4例患者由N2降期为N0，其中1例达CR，完全切除率为93.8%（15/16），平均DFS达12.2个月。在该研究中还发现一个有趣的现象，即尽管同样有EGFR突变，但女性或非吸烟者接受完全切除的人数更多。该研究提示，厄洛替尼有望提高EGFR突变的Ⅲa-N2期NSCLC的完全切除率，不良反应少，患者可耐受；该研究具有与新辅助化疗相似的患者获益；对EGFR突变的患者进行EGFR-TKIs治疗时，考虑性别和吸烟史可能有一定价值。当然，该结果还需要进行大样本RCT研究证实。

关于靶向药物在NSCLC辅助及新辅助治疗中应用的研究虽然有报道，但是，此类研究目前较少，而且，样本量小，缺乏设计严格的临床试验。因此，EGFR-TKIs用于辅助治疗证据尚不充分，仍需开展前瞻性、大规模、多中心、随机对照的临床试验以证实靶向药物在可切除NSCLC中的辅助治疗作用。

三、非小细胞肺癌的个体化外科治疗

（一）Ⅰ期NSCLC的个体化外科治疗

手术切除是Ⅰ期NSCLC的根治性方法。只要患者无手术禁忌证均应接受手术治疗［29］。一项回顾性研究表明，Ⅰ期NSCLC患者术后5年生存率为60%~80%，Ⅱ期患者术后5年生存率为30%~50%［30］，而无临床干预的Ⅰ或Ⅱ期NSCLC患者的1年生存率约为39%，而5年生存率仅2%［31］。手术切除范围为原发灶和肺门、纵隔淋巴结，术式主要有肺叶切除和亚肺叶切除（包括解剖性肺段切除和楔形切除术）两种。一项研究［32］比较了T1N0M0 NSCLC患者接受亚肺叶切除术和肺叶切除术的局部复发率及远期生存率。结果表明，亚肺叶切除术患者的局部复发率较肺叶切除术局部复发率升高了75%（P=0.02），而总生存率和癌症相关死亡率分别高了30%和50%（P=0.08和P=0.09）。鉴于此，肺叶切除术目前被公认为Ⅰ期NSCLC标准手术方式。但是，也有研究表明，对直径≤2cm的Ⅰ期NSCLC患者来说，亚肺叶切除术和肺叶切除术在OS和PFS方面没有明显差异。因此，对于不适合肺叶切除术或直径≤2cm的低危患者（Ⅰa期，周围型肺癌，CT表现为磨玻璃结节影为主者）来说，亚肺叶切除术也是一种可行的治疗方案［33-36］。Mery等［37］的研究表明，对于年轻NSCLC患者来说，肺叶切除术较亚肺叶切除术能获得更长的OS；对于年龄>70岁的老年患者来说，二者无明显区别；对于Ⅰa期肺癌患者，到底亚肺叶切除是否更优于标准的肺叶切除术，目前还缺乏前瞻性随机对照研究，正在进行的亚肺叶切除的临床研究CALGB140503和JCOG0802/WJOG4607L也许能回答上述问题。

VATS也是一种可接受的手术方式，特别适用于老年患者以及无法耐受开胸手术者。VATS较标准的开胸手术可以减少肺炎、出血以及心律失常等并发症发生，还可以缩短住院时间，有利于提高患者对化疗的耐受性，而且，VATS无论在局部复发还是远期生存率方面都与标准开胸手术无统计学差别［38］，鉴于以上优势，VATS已经被2012版NCCN指南所推荐，成为开胸手术之外的另外一种选择。

对于因医学原因无法耐受开胸手术甚至不能耐受VATS治疗的Ⅰ期NSCLC患者，立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）同样是一种可行的根治方法（详见“第七章　肺癌的个体化放疗”）［39-41］。

目前各大指南已经达成共识，对于已经完全切除的Ⅰa期NSCLC患者术后无须放化疗。而对于切缘阴性的Ⅰb期高危患者推荐术后辅助化疗，切缘阳性的Ⅰ期肺癌，推荐再次手术将未完全切除转为完全切除，对于不能或不愿再次手术者推荐术后放化疗。

（二）Ⅱ期（T1ab-2abN1M0、T2b-3N0M0）NSCLC的外科治疗

Ⅰ期和Ⅱ期肺癌都属于早期肺癌，以手术治疗为主。主要的手术方式为肺叶切除术加肺门纵隔淋巴结清扫。对于胸壁、膈肌、主支气管等部位受侵犯的T3N0M0的Ⅱ期肺癌也常首选手术治疗。手术时不仅要切除肺部肿块，而且对于受侵犯的部位也要完全切除。另外，对于手术难以完全切除的患者，也可以行同步放化疗或术前化疗，待病灶转为可切除时再行外科手术治疗。

Lee等［42］回顾性地分析了107例接受手术治疗的胸壁受侵的NSCLC患者的预后因素。结果表明，5年生存率为26.3%，而浸润深度、肿瘤大小、淋巴结状态、肿瘤是否完全切除以及辅助化疗是影响预后的独立因素。

对于侵及膈肌的T3 NSCLC来说，联合切除肺和膈肌是最佳的手术方式，但是，侵及肌层或更深时，则不适宜手术切除，因为，这部分患者虽然从技术角度来说是可切除的，但是从肿瘤学角度来看，则属于不可治愈的肿瘤［43］。

肺段切除术在Ⅱ期肺癌中不常用，然而，当有胸壁侵犯而无淋巴结转移时（T3N0）可考虑使用，特别是对于边缘肺功能的患者。

对于累及主支气管但是距隆突2cm以内的患者来说，袖状切除和全肺切除相比，前者既可以切除肿瘤，又能尽可能多的保存肺功能，术后死亡率低。一项研究比较了1046例接受全肺切除和184例接受袖状切除的NSCLC患者的术后死亡率以及5年生存率。结果表明，接受全肺切除的患者和袖状切除术患者的术后死亡率分别为5.3%和1.3%，5年生存率分别为31%和52%（P<0.0001），表明袖状切除术是肿瘤侵犯气管并接近隆突的T3患者的一种较好的手术方法［27］。

（三）Ⅲ期NSCLC的外科治疗

Ⅲ期NSCLC被称为局部晚期肺癌（locally advanced non-small cell lung cancer，LANSCLC），是指已有N2和（或）锁骨上淋巴结转移（N3）、或侵犯肺尖部和纵隔重要结构（T4），而且用现有的方法未发现有远处转移的NSCLC。侵犯纵隔重要结构包括侵犯椎体、心脏、大血管、食管、气管及隆突。按照AJCC/UICC（第七版），LANSCLC分为Ⅲa期和Ⅲb期肺癌。据文献报道，LANSCLC约占NSCLC的60%~70%，约占全部肺癌的50%［44］。Ⅲ期NSCLC亚型多，异质性大，治疗上目前尚无公认的模式，以外科手术为主的多学科综合治疗是当前最佳的治疗选择。

1.Ⅲa期肺癌的外科治疗

Ⅲa期肺癌占NSCLC患者的1/4，是NSCLC中异质性很大的一组疾病，尤其是Ⅲa-N2期肺癌。2015版NCCN指南推荐，对于T3N1M0、T1-2N2M0可切除的NSCLC患者，首选手术治疗，术后行辅助化疗或序贯放化疗；对于T4 N0-1，无法行手术切除的患者建议给予同步放化疗或序贯放化疗。目前，由于Ⅲa-N2期NSCLC患者的临床情况差异较大，治疗上存在很大的争议。目前大多数观点认为这部分患者应该在治疗前通过影像学或有创检查进行充分评估和术前分期，然后，再决定下一步治疗计划，可完全切除的患者应尽可能手术治疗。因此，根据能否行手术切除，将Ⅲa N2期患者分为Ⅲa1、Ⅲa2、Ⅲa3、Ⅲa4四个亚组。Ⅲa1：手术切除标本最终病理学检查偶然发现的N2淋巴结转移；Ⅲa2：术中发现的单站N2淋巴结转移；Ⅲa3：术前分期（纵隔镜、其他的淋巴结活检或PET/CT）发现的单站或多站N2淋巴结转移；Ⅲa4：巨块（CT下短径>2cm，特别是有节外侵犯者）或固定的多站N2淋巴结转移［45］。

需要特别注意的是，对于有可能手术切除的NSCLC患者，如果FDG-PET/CT显示纵隔淋巴结阳性，则应进一步进行E-BUS或纵隔镜检查；如果淋巴结<10mm或FDG-PET/CT检查无法显影，可以尝试不进行纵隔经检查而直接进行肺切除，但建议同时行纵隔淋巴结清扫术。这也是欧洲胸科医师协会和美国胸科医师协会制定的指南所推荐的［46］。

（1）Ⅲa1-2期的治疗：

20世纪80年代，大部分肺癌专家认为侵及邻近器官的局部晚期肺癌不大可能实施完全性切除，因为扩大切除会导致较多的并发症和较高的死亡率。所以，多选择化疗或放化疗联合治疗。但是，随着外科手术技巧、手术器械及相关学科的发展，Ⅲa1-2期的患者同样可以从手术治疗中获益［47］。术后如何治疗是目前Ⅲa1-2期患者争议的焦点。一项回顾性研究［48］分析了pⅢa1-2期患者术后辅助放疗的效果。结果发现，术后放疗可以显著改善吸烟（P=0.033）、cN2（P=0.003）、≥4个淋巴结阳性（P=0.025）患者的OS。另有研究表明，完全切除的Ⅲa1-2期患者，给予术后放疗没有明显提高远期生存率，但是，可以明显提高局部复发控制率［49-52］。2009年，Albian等［53］比较了手术组（202例EP方案化疗2周期并同步放疗45Gy后行手术治疗）和放化疗组（194例同步放化疗至61Gy的患者，然后均继续EP方案化疗2周期）的治疗效果。结果发现，二组中位OS无显著性差异（23.6个月vs.22.2个月，P=0.24），但放化疗后手术的患者PFS明显优于未手术患者（12.8个月vs.10.5个月，P=0.017）。综合分析该研究，发现肺叶切除可能是延长患者OS的主要原因，而非全肺切除。关于术后放化疗，大多数研究表明，它能使完全切除的局部晚期NSCLC患者远期生存获益，建议给予这部分患者含铂类的联合化疗［54，55］。鉴于N2期患者的异质性，2015版NCCN指南建议N2阳性患者应该在所有治疗之前经MDT评估后制定手术、放疗或化疗的个体化综合治疗方案［56］。

（2）Ⅲa3期NSCLC的外科治疗：

术前已经证实存在纵隔淋巴结转移的Ⅲa3期患者占Ⅲa期肺癌患者的很大一部分，这部分肺癌患者的治疗涉及到手术、放疗和化疗等多学科治疗。目前，对这部分患者的治疗存在一些争议［57］。Burdett等［58］的一项meta分析纳入了12项RCT研究，其中7项RCT研究包括Ⅰ~Ⅲ期NSCLC，共对988例患者的数据进行了汇总分析。结果表明，接受新辅助化疗后手术的NSCLC患者和单纯手术治疗的患者比较，生存时间延长（HR=0.82，95%CI：0.69~0.97；P=0.022），相当于5年生存率从14%提高到了20%。2007年的一项研究［59］比较了诱导化疗后给予手术或放疗的Ⅲa3期NSCLC患者的疗效。579例患者接受了含铂方案的诱导化疗，61%的患者获得了缓解，随后167例患者接受了手术治疗，165例患者接受了放疗，手术组和放疗组患者的MST分别为16.4个月和17.5个月，5年生存率分别为15.7%和14%，（HR=1.06，95%CI：0.84~1.35，P=0.596），PFS也无明显差异。结果提示，诱导化疗后手术治疗与放疗相比并不能提高PFS和OS。鉴于手术损伤大、死亡率高，化疗后放疗可能更适合这部分患者。但是，目前存在的最大问题是如何确定到底哪些患者适合接受化疗后放疗，哪些患者更适合接受化放疗后手术治疗。这是肺癌个体化治疗中无法回避的问题。

当然，也有学者对局部晚期NSCLC患者接受放化疗后能否继续手术治疗进行了研究［60］。202例患者同步放化疗后接受了手术治疗，194例患者仅接受了放化疗。结果表明，放化疗后手术组患者和放化疗组患者的MST分别是23.6个月和22.2个月（HR=0.87，95%CI：0.70~1.10，P=0.24），5年生存率分别是27%和20%（OR=0.63，95%CI：0.36~1.10，P=0.10），PFS分别是12.8个月和10.5个月（HR=0.77，95% CI：0.62~0.96，P=0.017），说明仅放化疗或放化疗后给予手术治疗都是局部晚期肺癌患者可接受的治疗方法。综上，各大指南推荐对于N2 Ⅲa3期患者给予化疗后放疗，或化疗后手术治疗，或放化疗后手术治疗都是可行的治疗模式，具体应视患者的体力状况和意愿。

（3）Ⅲa4期的NSCLC的外科治疗：

该期患者为巨块或固定的多站N2淋巴结转移，对这部分患者来说，无法手术治疗，而同步放化疗或序贯放化疗均为可行的治疗方案。

2.Ⅲb期NSCLC的外科治疗

Ⅲb期NSCLC患者的治疗目前已经达成共识，各大指南均认为这部分患者不适宜手术治疗。但是，在确定治疗方案时，要尽可能通过锁骨上淋巴结活检、细针抽吸细胞学检查以及经超声支气管镜下活检等方法确定是否存在N3转移。当N3淋巴结阳性时，通常给予同步放化疗后再给予序贯化疗。对于T4N2期的患者也不推荐手术治疗，仍建议同步放化疗后再给予化疗。

（四）Ⅳ期NSCLC的外科治疗

对于绝大多数Ⅳ期NSCLC患者来说，已经失去手术机会，只能以放化疗、靶向治疗及姑息治疗等为主要治疗措施。对于靶向治疗产生耐药的患者，如果化疗效果仍不明显，而转移病灶又比较局限时，应当考虑给予适当的外科手术治疗。手术一方面可以减轻肿瘤负荷，更重要的是，可以为制定后续个体化治疗方案提供分子信息。如果经过放化疗等相关治疗，肿瘤得到控制而处于稳定状态，在这种情况下，外科手术治疗也可以作为一种补充治疗。这种策略同样适用于Ⅲb期NSCLC患者［61］。

对于出现脑、肝、骨、肾上腺转移及胸膜、心包转移患者治疗详见第17章。

四、NSCLC个体化外科治疗中的生物标志物

临床研究发现，即使完全切除后的Ⅰa期NSCLC患者仍有1/3在5年内复发或死亡，完全切除后的Ⅱ期患者50%以上可能复发，复发的主要原因是远处转移（远处转移占2/3），80%以上的远处转移发生在根治性手术后2年内，病理学类型以腺癌最多。已有的研究提示，远处转移的主要原因是术前存在微转移。这是肺癌手术前需要高度重视的问题。上世纪末，我国周清华教授提出了基于分子分期进行肺癌个体化外科手术的概念。2011年周清华等［62］应用RT-PCR检测了516例局部晚期NSCLC外周血CK19 mRNA表达作为微转移分子诊断标志物进行分子分期，指导肺癌个体化外科治疗。结果表明，516例肺癌患者中141例患者外周血中检测到CK19mRNA表达，阳性率为27.3%；而82例肺良性肺疾病患者外周血中未检测到CK19 mRNA表达。肺癌患者外周血CK19mRNA阳性率在非鳞癌、Ⅲb分期、N2分期患者中明显升高（P<0.05），但与患者年龄、性别、吸烟状况、肿瘤大小、部位等无明显关系（P>0.05）；不伴有外周血CK19 mRNA表达的肺癌患者术后1、3、5和10年生存率分别为94.8%、56.6%、38.9%和14.5%，而伴有外周血CK19 mRNA表达的肺癌患者术后1、3、5和10年生存率分别为84.6%、9.7%、0.5%和0；二者有显著性差异（P<0.05）。因此，作者认为，CK19 mRNA表达可能是肺癌患者外周血微转移的预测指标；外周血微转移是影响局部晚期肺癌患者预后的独立因素。

微小RNA（microRNA，miRNA）是长约20-24nt的非编码RNA。迄今，已发现了许多与肺癌复发、转移相关的miRNA（表5-2）。有研究表明［63］，应用miRNA预测Ⅰ期NSCLC患者术后复发的准确性可达70%。另一项研究［64］对46例术后T1和T2Ⅰ期NSCLC患者进行了相关miRNA的检测。结果显示，miRNA-221低表达的患者复发的风险较高表达者降低0.14倍（P=0.0036）。MiRNA还可预测SCLC患者的预后。一项共纳入82例术后或行辅助化疗的局限期SCLC患者的研究显示，miR-150/miR-886-3p与SCLC患者的OS和PFS明显相关［63］。

CTCs在恶性肿瘤转移过程中的作用日益受到关注。血液循环系统是肺癌实现脑、骨、肝及肾上腺等远处转移的必经途径，CTCs与原发肿瘤有相似的遗传学特征［62］，CTCs在肿瘤切除前进入血液循环，在血管内以团块型和单细胞的方式生存，后者很快被机体的免疫系统所消灭。团块型的细胞常常发生上皮间质转换（epithelial-mesenchymal transition，EMT），具有肿瘤干细胞的特征，与肺癌远处转移灶的形成有密切关系。CTCs有望成为指导肺癌治疗和判断预后的有价值的生物标志物。有研究发现［65］，术后NSCLC患者的外周血中CTCs阳性患者的PFS较CTCs阴性患者明显缩短。作为生物标志物，术后CTCs阳性预示着疾病进展较快及PFS较短。和传统的对一个病灶的同一部位活检相比，CTCs可提供更多的遗传学信息；CTCs数目越多，肿瘤往往越大，生长越快，分期越晚；分析CTCs的遗传学改变有助于针对每例患者选择个体化的治疗方案［66］。但是，由于CTCs捕获技术及CTCs的数值的判断迄今尚不成熟，故目前关于CTCs指导肺癌治疗的研究仍然处于起始阶段，如何使CTCs在肺癌的个体化外科治疗中真正发挥指导作用仍需进一步的探索及验证。

许多研究提示，检测肺癌微转移的生物标志物有助于指导外科医师把握手术适应证、选择新辅助化疗和辅助化疗方案，还有助于预测患者的预后。以上可见，检测肺癌微转移具有重要的理论意义和临床价值。虽然基于生物标志物的分子分型、分子分期在指导肺癌个体化外科治疗中已经取得了一定的成绩，如CK19 mRNA、microRNA、CTCs等的应用。但是，该方面的研究仍亟待加强，今后尚需广泛开展多中心、大样本RCT研究；应用药物基因组学方法和NGS技术筛选能更加准确地预测新辅助治疗和辅助治疗药物疗效的生物标志物；应用NGS及其他分子生物学方法等继续筛选能更加准确地预测肺癌微转移（分子分期）及分子分型的生物标志物，使接受手术及围术期治疗的患者真正能从相应的治疗中获得最大的益处。

五、SCLC个体化外科治疗

SCLC属于神经内分泌肿瘤。因其往往在早期即发生血行和淋巴结转移，故被认为是一种典型的全身性疾病，外科手术在SCLC治疗中的地位一直存在争议。早在1973年的一项研究［67］中分析了71例接受手术治疗和73例接受放疗的SCLC患者的长期生存。结果显示，手术患者MST较放疗患者短（199天vs.300天，P=0.04）。提示SCLC患者可能无法从手术中获益。另外的一项研究［68］报道了先给予化疗和放疗，再给予手术切除的146例局限期SCLC患者的研究结果，观察其能否从手术治疗中获益。结果表明，70例接受手术切除的患者MST较未手术患者短（12个月vs.16个月，P=0.78）。该研究提示，SCLC患者无法从手术中获益。虽然以上研究表明SCLC患者无法从手术治疗中获益，但是，仍有研究认为在以下四种情况下，外科手术治疗SCLC可能获益：①在手术过程中诊断的肺内只有单个病灶的SCLC；②混合型肺癌（即肿瘤组织内既有SCLC成分又有NSCLC成分）；③放化疗后出现局部复发的挽救治疗；④局限期SCLC诱导化疗后联合外科手术治疗。鉴于以上原因，重新评估外科手术在SCLC治疗中的地位显得越来越迫切［69］。

Yu等［70］评价了1560例Ⅰ期SCLC患者接受手术治疗或放疗的临床效果。247例患者接受了肺叶切除，121例患者接受了射频消融治疗或局部切除，10例患者接受了全肺切除术，21例患者手术方式不清楚，38例患者接受了肺叶切除术后放疗，而1161例患者未接受手术治疗。结果表明，仅接受肺叶切除术的205例患者的3年和5年生存率分别为58.1%和50.3%，接受术后放疗的38例患者的3年和5年生存率分别为64.9%和57.1%。研究认为，对于Ⅰ期SCLC患者来说，单纯肺叶切除是一种可行的治疗方法。Schreiber等［71］回顾性分析了14 179例SCLC患者（863例行手术治疗）的预后情况。结果表明，16%的T1-2 Nx-0患者接受了手术治疗，而仅有4%的T3-4Nx-0期及T1-4N1-2期患者接受手术治疗（P<0.001）。接受手术治疗的T1-2Nx-0期患者MST为42个月，非手术者为15个月，5年生存率分别为44.8%和13.7%（P<0.001），而接受手术治疗的T3-4Nx-0期及T1-4N1-2期患者MST为22个月，非手术者仅为12个月，5年生存率分别为26.3%和9.3%（P<0.001）；在N0期的患者中，435例患者接受了手术治疗，1816例未接受手术治疗，MST分别为40个月和15个月（P<0.001）；在N1期患者中，164例接受了手术治疗，638例未接受手术治疗，MST分别为29个月和14个月（P<0.001）；在N2期患者中，187例接受手术治疗，7787例未接受手术治疗，MST分别为19个月和12个月（P<0.001）。多因素分析表明，在手术治疗的患者中，接受肺叶切除术的患者预后更好；局限期SCLC患者中接受肺叶切除术明显延长了OS。Takenaka等［72］回顾性分析了277例SCLC患者接受手术治疗和未接受手术治疗患者的疗效，其中Ⅰ期50例，Ⅱ期53例，Ⅲ期174例。88例接受手术治疗的患者中Ⅰ期44例，Ⅱ期27例，Ⅲ期17例。结果显示，接受手术治疗和未接受手术治疗的患者5年生存率分别为Ⅰ期62%和25%（P<0.01），Ⅱ期33%和24%（P=0.95），Ⅲ期18%和18%（P=0.35），通过对44例Ⅱ、Ⅲ期患者的年龄、PS评分等变量因素分析以后发现，手术切除患者的5年生存率优于未手术切除的患者（P=0.04）。因为该研究纳入的病例全部来源于日本且样本量较小，特别是Ⅱ、Ⅲ期患者，故尚不能得出Ⅱ、Ⅲ期SCLC患者手术治疗疗效优于非手术治疗的结论，但Ⅰ期患者手术治疗后OS明显延长。

综上所述，外科手术的应用是SCLC治疗史上的一个里程碑式的进展。NCCN2015版指南推荐，对于T1-2N0的SCLC患者给予肺叶切除术并纵隔淋巴结清扫治疗，术后N0患者仅单纯化疗，对于N+患者可给予同步化疗加纵隔放疗，而对于Ⅱ、Ⅲ期的患者则不推荐手术治疗。

六、肺部结节

（一）孤立性肺结节（solitary pulmonary nodule，SPN）的概念、性质和临床意义

SPN是指无典型症状、单一的、直径≤3cm、局灶性或类圆形、周围被肺组织包绕的密度增高影，可单发或多发，不伴肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液［73-76］。自从CT，尤其是HRCT应用于临床后，这类病灶的发现明显增多。据文献报道，SPN的发病率为8%~51%，其中恶性SPN的发生率为10%~68%［77］。恶性SPN患者，手术切除后5年存活率很高。因此，区别SPN的良恶性及早期手术治疗对预后非常重要。近年来，肺部亚厘米结节（subcentimeter nodules）日益多见，其指结节直径≤8mm的肺部结节［78］，除了观察与等待外，目前几乎无法明确这类病灶的性质。

2011年美国国家肺筛查试验［79］用低剂量CT（low dose CT，LDCT）筛查肺癌的结果显示，用LDCT筛查较普通胸片筛查，肺癌死亡率降低了20.3%，LDCT作为筛查肺癌的方法得到了公认。LDCT因其具有高分辨率和高敏感性等特点成为筛查SPN的重要影像学检查手段。

（二）良恶性SPN的判断

对于SPN良恶性的判断是影像学和临床医师面临的严重挑战。目前，对于SPN良恶性的判断主要基于患者年龄、吸烟状况、有无癌症病史、结节大小、部位、影像学改变、倍增时间及从许多从大规模研究数据中得出的数学模型［80，81］等。在这个模型中，独立预测因子包括老年（OR 1.04/年）、当前或既往吸烟史（OR2.2）、发现肺结节5年前的胸外癌症病史（OR 3.8）、结节直径（OR 1.14/mm）、边缘毛刺（OR 2.8）及位于上叶（OR 2.2）等。恶性概率是根据年龄、吸烟史、癌症病史、结节直径、结节是否有毛刺和结节的部位而进行计算的［82］。目前文献表明，良性SPN通常生长迅速或很慢（生长缓慢的SPN常见于错构瘤以及炎症后肉芽肿）。对于SPN直径<5mm、边界清晰、实性病灶、中心性或爆米花样或弥漫性钙化，倍增时间<1月及>1年者考虑良性可能性大，而直径>10mm、边界不规则（细毛刺、分叶）、病灶内空泡、胸膜凹陷征、磨玻璃影、偏心状钙化以及倍增时间在1月到400天（大部分>70天）的SPN考虑恶性可能性大［73］。肺癌中位倍增时间为98天。

Wahidi等［83］进行的一项研究纳入了8项大规模肺癌筛查试验，分析了恶性SPN的大小、影像学表现以及倍增时间等特征。结果表明，直径<5mm、5~10mm和>20mm的SPN恶性概率分别为0~1%、6%~28%和64%~82%；边界光滑的SPN恶性概率为20%~30%，不规则、分叶、毛刺状的SPN恶性概率为33%~100%。因为50%的恶性SPN边缘光滑，毛刺的诊断价值不如分叶；磨玻璃样SPN恶性概率为59%~73%，实性结节恶性概率仅7%~9%；恶性结节多位于上叶（占61.8%），左右上叶分别为31.6%和32.9%，左右下叶分别为11.8%和17.1%；PET/CT检测恶性SPN的敏感性高达80%~100%，特异性为40%~100%；HRCT检测恶性SPN的敏感性为98%~100%，特异性为54%~93%。Choromańska等［84］研究表明，钙化通常为良性SPN的特征，13%的恶性SPN和33%的良性肿瘤中能检测到钙化灶，且恶性肿瘤钙化灶多为不规则、偏心性、点状钙化。

（三）SPN的确诊方法

SPN的诊断方法主要有经胸壁肺活检、支气管镜检查［包括经支气管壁肺活检及刷检、超细支气管镜检查、径向气道内超声（radial endobronchial ultrasonography，R-EBUS，即支气管内超声结合导向鞘技术（endobronchial ultrasound-guide sheath，EBUS-GS）、电磁导航支气管镜、CT仿真支气管镜导航图像等］及外科肺活检等。

Eberhardt等［85］进行了一项随机对照临床试验。结果显示，超声支气管镜和电磁导航支气管镜检查诊断SPN的敏感性分别为69%和59%，两种方法联合应用时的敏感性可达88%，导航支气管镜联合其他检查方法时的敏感性可达70%，其中病灶<2cm时敏感性为61.3%，>2cm时的敏感性则可达82.2%［86］。上述研究提示，多项检查方法联合应用可提高诊断的敏感性。

（四）SPN的处理

根据2013年ACCP发布的第三版肺癌诊断和治疗指南，由于≤8mm的结节在短时间内发展为恶性肿瘤的可能性相对较小，或肿瘤的倍增时间较长，目前难以用影像学技术进行精确评估，也很难进行非手术活检，故将结节直径界限值定为8mm［87，88］。根据大小不同，对于肺部结节的处理策略总结如下［89］：

1.对于每一个胸部影像学发现的性质不明的SPN，建议回顾性评价既往的影像学资料，对于已经稳定2年的性质不明的直径>4mm的SPN建议年度随访。对经胸片检查发现的SPN建议给予CT检查。

2.直径>8mm的实性SPN处理策略

（1）对于直径>8mm的实性SPN，临床医师应根据经验、患者从治疗中的获益和风险程度及模型去判断良恶性的可能性。对于中度恶性概率的SPN（5%~65%），建议给予PET/CT检查。如果PET/CT检查结果为阴性或轻微摄取FDG时，建议给予CT动态监测。如PET/CT检查提示中度或高度摄取FDG时，可给予活检或外科切除。对于高度恶性概率者（>65%），不建议给予功能影像学检查，无转移者考虑直接手术切除、立体定向放射治疗或射频消融治疗，有转移时应在活检后进行化疗或放疗。ACCP指南［89］指出，对于直径在8~30mm的性质不明的SPN，建议至少在第3~6个月、第9~12个月及第18~24个月进行薄层、非增强、LDCT随访观察（证据级别：2C）。宋勇等［88］建议对于重度吸烟且戒烟不满15年、年龄>45岁的男性可选择每年一次的LDCT检查。

（2）对于直径>8mm的实性SPN，下列情况下建议给予LDCT平扫随访观察：恶性概率较低（<30%~40%），但是功能影像学检测阴性（PET显示病变代谢不高，或动态增强CT扫描显示增强≤15HU）；细针活检无法明确病理诊断，且PET/CT检测代谢不高；已经充分告知患者活检的重要性，患者更愿意接受非侵袭管理方法。对于动态CT检测发现有明显恶性生长证据者，建议给予活检或手术切除。

（3）下列情况的直径>8mm的实性SPN可给予非手术活检：临床与影像学检测不一致；恶性可能性在10%~65%时；在定期影像学随访中有明确恶性倾向证据且无特殊禁忌；需要特殊检查或特定治疗才能判断为良性；充分告知患者，患者渴望在手术前明确诊断者，或手术并发症可能比较多时也考虑活检。对于深部或难以准确定位的小结节，应考虑应用先进的定位技术或开胸手术。

（4）下列情况下的直径>8mm的实性SPN可给予外科切除：恶性概率>65%；PET/CT检测显示强烈高代谢或另一种功能成像检测为明显阳性者；非手术活检提示可疑恶性者；充分告知患者病情，同意手术者。就病灶切除而言，推荐胸腔镜手术。

3.直径≤8mm的实性结节的随访策略

（1）对于直径≤8mm且伴有肺癌危险因素（低、中及高度风险）的SPN，CT随访的频率和持续时间取决于结节大小。对于直径≤4mm的实性结节是否需要随访尚有争议，ACCP指南（2013）和Fleischner协会指南（2005）指出高度风险时12个月时CT随访，如无变化，则无须随访；《肺部结节诊治的中国专家共识》建议进行选择性随访，并建议应该充分告知患者随访的益处和危害。对于直径在4~6mm者，ACCP指南（2013）推荐应该在6~12个月时随访，无变化则18个月和24个月时随访；直径在6~8mm者应在3~6个月和9~12个月时随访，如无变化，24个月时再次随访，无变化则转为常规年度检查。对于多个实性小结节者，随访的频率和持续时间应参照最大结节进行。检测≤8mm实性结节时，应使用LDCT平扫技术。

（2）对于直径≤8mm且不伴有肺癌危险因素（肺癌风险很低，<5%）的SPN，建议根据结节大小选择CT随访的频率和持续时间：结节≤4mm者ACCP指南（2013）和Fleischner协会指南（2005）均建议无须随访。结节直径在4~6mm者应在12个月时随访；结节直径在6~8mm者应在6个月和12个月时随访，如无变化，应在18~24个月内随访，后进行常规年度随访。对于多个实性小结节者，随访的频率和持续时间应参照最大结节进行。检测≤8mm实性结节时，应使用LDCT平扫技术。

4.部分实性（即磨玻璃样结节，ground-glass node，GGN）结节的处理策略结节大小及实性成分不同者处置策略亦有所不同。详见“磨玻璃影”部分。

5.多个结节处理策略对于有多个结节的患者，对每个病灶均应给予评估，除非证实为转移癌，否则应该根据TNM分期，必要时行根治性手术治疗。Fleischner协会指南建议，对于多发性GGN，如果其直径均<5mm，可在发现的第2年和第4年进行CT检查。当存在多发的直径>5mm的GGN且无主病灶时，应在发现后的第3个月开始CT随访，并在随后的3年内每年进行一次CT随访。必须强调的是，对于结节直径<8mm的患者，PET/CT的诊断价值非常有限；切忌毫无根据的判断哪个病灶是良性，哪个结节是转移灶。另外，如何对具有一个以上肺部结节的肺癌患者进行分类和采取最佳处理措施对于临床医师来说无疑是一种挑战，多学科讨论有可能提供有益的思路。

（五）肺部小结节的研究进展

1.生物标志物

多个前瞻性研究［89，90］表明，根据结节体积的变化判断结节的性质可能更有价值。因为当结节体积增大一倍时，其直径通常增加26%，故根据结节体积倍增时间判断结节生长速度是一个很有价值的指标。当倍增时间≥600天时，肺癌的概率为0.8%，400~600天时为4%，≤400天时为9.9%［91］，延时性肺腺癌体积倍增时间可长达1346天［92］。当然，生物标志物如CEA、AFP等在肺部小结节的诊断中具有一定的应用价值，开发特异性和敏感性均较为理想的标志物仍是今后努力的方向。

2.肺部结节的管理

一般情况下，若随访过程中肺部结节稳定时，应根据其肿瘤风险的高低决定继续随访还是终止随访，但这有时难以准确把握，如偶尔会遇到个别患者肺部结节稳定3~6年后突然进展。Kobayashi等［93］发现，长期稳定的GGN极有可能是高分化肺腺癌，且75%经手术切除的患者GGN中都存在EGFR、K-RAS、ALK及HER2突变，没有突变的肿瘤生长速度缓慢且恶性程度低。因此，对肺部结节的处理需非常谨慎，必须结合患者的临床特点和遗传学改变综合分析。

3.物联网医学技术的应用

物联网医学技术具有其特有的联网、信息挖掘和拓展功能，不仅可用于肺部结节的筛查、方便信息采集和储存，尤其是可以和云中专家进行多学科会诊和随访。应用物联网医学三加二式肺部结节鉴别诊断法发现以下参数发生变化时，需及时进行支气管镜检查［94，95］：对于基线直径≤15mm的结节，与基线相比直径增大2mm；对于基线直径>15mm的结节，与基线相比直径增大15%以上者；原纯磨玻璃影（pure groundglass opacity，pGGO）密度增加或其中出现实性成分，或原混杂密度结节中实性成分增多者；出现新的肺部结节；发现气管、支气管壁增厚、管腔狭窄或腔内结节者。

七、磨玻璃影

（一）磨玻璃影的概念、分类及临床意义

磨玻璃影（ground glass opacity，GGO）本质上为一影像学概念，是一种特殊的SPN。其在HRCT（层厚1.0~1.5mm，管电压应在200~400mA）上表现为淡漠阴影区域，图像特点是局灶和半透明性，而其中仍可见血管和支气管结构，病灶长径<3cm，CT值约-300Hu。在病理上表现为肺泡腔内出现液体潴留、肉芽组织形成或肿瘤浸润时、肺泡上皮细胞增生、肺泡间隔增厚导致局部肺组织密度增加进而使单位像素内气体含量减少，即产生CT图像上的GGO。

GGO按是否含实性成分分为pGGO和混合型GGO（mixed GGO，mGGO），后者也称GGN。pGGO为HRCT呈上均匀的、没有实性成分的GGO。其病理学基础是病灶周围无浸润和肺泡塌陷，或仅有肺泡壁增厚、肺泡腔内可见少量黏液和脱落的肿瘤细胞。mGGO表现为病灶周围呈磨玻璃样病灶而中央呈结节状、条索状、片状、带状致密影，实性成分直径>5mm，完全遮盖重叠的血管、支气管壁和支架结构。其病理学基础为肿瘤细胞多层堆积或伴有浸润、肺泡壁萎陷及纤维成分增生。

尽管GGO是一种非特异性的影像学表现，但其最多见于非典型腺瘤样增生（atypicaladenomatoushyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）及微小浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）、早期腺癌或浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，AD），尤其需要注意的是，长期稳定的GGO病变中59%可能是肺癌；其次是炎症、血管炎、纤维化等［96，97］。AAH所致的GGO病灶<5mm，AIS所致者病灶<3cm，两者均无间质侵犯。黏液性AIS在CT上通常表现为实性或部分实性结节，而非黏液性AIS一般表现为pGGO，且透明度通常比AAH低。MIA所致者肿瘤<3cm，间质受侵犯。Lee等［98］发现pGGO可为AAH、AIS或MIA，而mGGO多为MIA和AD；pGGO向mGGO转变时可表现为体积迅速增大。

p53蛋白表达可能与pGGO中实性成分的生成有关，并预示病灶呈浸润性发展。因此，p53蛋白可作为pGGO随访过程中的分子标志物。mGGO的发展是一个连续的形态学变化的过程，即体积逐渐增大，内部实性成分出现并逐渐增多，磨玻璃成分包围在实性成分周围，呈现光晕状，最后成为中央实性成分更大的病灶。

mGGO在肺癌筛查中的检出率约为19%。其中37%~70%为一过性（主要有炎性疾病、灶状出血及灶性水肿等）［99］。持续性mGGO主要有局灶性肺纤维化、AAH、AIS、肺腺癌等。通常直径<10mm的pGGO多为AAH或AIS，侵袭性腺癌少见，而直径>10mm的mGGO，尤其是实性成分>50%或者原来为pGGO，后出现实性成分者则多为侵袭性腺癌，mGGO多为贴壁状生长为主型（lepidic predominant，LP）腺癌［100］。

（二）GGO良恶性高危因素

目前，关于GGO良恶性高危因素的临床研究较少，比较公认的高危因素包括［101］：①GGO的大小：NCCN指南（2014）提示>5mm的mGGO和>10mm的pGGO可能为恶性。GGO的体积越大，则越有可能有侵袭性。②GGO性质的改变：随访过程中如病灶增大或GGO变得越来越实，或抗炎治疗后3~6个月仍未消失者（大部分为浸润前病变、MIA或局部间质纤维化，而mGGO大部分为MIA或浸润性腺癌［102］）。③既往肺癌病史：研究发现，既往肺癌病史是影响GGO生长的独立因素。一般认为这些新出现的GGO可能为肺癌肺内转移或复发灶或第二原发灶。④吸烟史：吸烟指数越大，恶性可能性越大；吸烟和mGGO大小是预测其是否会逐渐增大的主要临床因素；吸烟亦可能是GGO进展的独立危险因素。⑤体积倍增时间：一般认为，体积倍增时间在30~400天时应考虑恶性的可能；如果肺部结节保持2年大小不变，则良性可能性大（错构瘤和肉芽肿性病变的体积倍增时间>8个月）。⑥影像学改变：出现胸膜凹陷征、血管集束征、空泡征及细支气管充气征（尤其是支气管影像呈枯枝状，管壁僵硬、扭曲）则提示恶性可能。⑦GGO成分在病灶中所占的比例：一般认为，GGO中实性成分的多少与良恶性有一定相关性，pGGO的恶性率为18%，实性成分≥25%的GGO恶性概率为83%，实性成分≥75%的GGO恶性概率为100%［103］。由于实性成分的多少直接和恶性度相关，故有学者建议在肺癌的TNM分期中将T改为仅测量肿瘤实性成分的直径。值得注意的是，尽管实性成分越多者恶性可能性越大，但必须是mGGO而非实性结节；mGGO的恶性概率较实性结节更高，在肺癌筛查中仅7%实性结节为恶性［104-105］。

（三）多发性GGO

临床实践中，多发性GGO并非少见。多发性pGGO和多发性mGGO均可呈圆形、类圆形或不规则形。前者直径多≤10mm，而后者多为10~20mm；和多发性pGGO相比，多发性mGGO出现分叶、细毛刺、血管集束征、胸膜凹陷征、小泡征及支气管充气征等恶性征象的几率更高，故多发性mGGO的恶性概率较多发性pGGO更大；直径≤5mm的多发性pGGO中60%为AAH，而至少一个病灶>5mm的多发性pGGO患者中经病理证实可为AAH合并AIS或MIA；pGGO和mGGO共存者可为AD合并AAH、AIS或MIA；多发性mGGO患者75%为AD。AIS和MIA在两种类型的GGO之间无明显差异。该研究［106］提示，多发性mGGO病灶越小，其内pGGO所占比例越大，则恶性概率越小，恶性程度越低。

Chung等［107］发现多发性mGGO其病理上其可为非浸润性病变（如AAH）或多中心起源肿瘤而非肺内转移。作者检测了24例患者的多发性mGGO中的EGFR或K-RAS基因突变位点。结果显示，同一患者的不同病灶之间，EGFR或K-RAS突变位点各异。提示mGGO病灶间彼此独立，而非肺内外转移；基因水平的研究和组织病理学研究结论一致；该研究对肺癌的临床分期和治疗策略的制定具有重要的指导意义。

（四）GGO的确诊方法

GGO的确诊方法基本同SPN，但关于GGO诊断方法的研究较SPN少。需要指出的是，传统支气管镜技术对GGO的诊断价值非常有限［108］；由于病变组织密度低，故经胸壁肺活检诊断pGGO的敏感性和准确性均明显低于mGGO和SPN［109］。Oda等［110］对40例GGO患者行EBUS-GS检查，敏感性为65%，与对SPN的研究结果相似。该研究还发现EBUS-GS检查直径<20mm的GGO敏感性为61.9%，>20mm者敏感性为68.4%，与经胸壁肺活检的敏感性相似。Chavez等［111］联合应用EBUS-GS、CT仿真支气管镜导航图像和X线技术成功确诊了1例pGGO。提示多种方法联合应用可能是提高GGO诊断率的有益尝试。

PET/CT对<8mm的SPN及GGO几乎无诊断价值；mGGO，尤其是pGGO具有惰性特征，转移潜能小；pGGO成分>50%的mGGO发生淋巴结和远处转移的可能性<6%，术后复发的可能性<4%。故PET/CT对上述情况诊断价值有限，其主要适用于实性或部分实性结节（mGGN，且实性部分≥10mm）的诊断和分期［112］。近年来，国外学者提出GGO周围的纤维化是由动静脉瘘长期慢性充血所致，在薄层CT（<2mm）上表现为周围扩张的血管和增厚的小叶间隔，此征象的出现可能对GGO的诊断提供线索［102］。由于LDCT产生的噪声较重，与GGO相似，故LDCT不宜用于GGO的诊断。

（五）GGO的处理

根据ACCP指南（2013）和NCCN肺癌筛查指南（2014），目前对于GGO的处理不外乎三种方法：定期随访观察（恶性概率<5%）；必须尽快明确诊断（恶性概率约5%~65%）；择期手术切除（恶性概率>65%）。

对于需要定期随访观察的病灶，Fleischner协会指南［113］建议采用LDCT扫描，尤其是需要长期随访的患者和年轻患者。所有的CT扫描均需与基线CT做对比，以发现细微的不易觉察的生长；采用连续1mm薄扫，窄窗宽和（或）纵隔窗重建来评估结节中的实性成分；采用宽窗宽和（或）肺窗来评估结节中的非实性成分；当电子测量结节大小时，病灶的实性部分和毛玻璃影部分的长径和短径都要测量。

ACCP指南（2013）建议≤5mm的pGGO不再评估（证据级别：2C）；>5mm的pGGO，建议至少连续3年内每年做1次胸部CT检查（证据级别：2C）；对于直径>15mm的pGGO患者应密切随访，不必立即手术，随访3~6个月后，若病灶直径增大或保持不变，应采取手术治疗，手术仍首选肺段切除，必要时行肺叶切除。由于大部分pGGO直径<3cm，因此，多为T1期的早期肺癌，关于患者的治疗究竟是采用肺叶切除术还是亚肺叶切除术在前面Ⅰ期肺癌治疗中已经介绍过，在此不再赘述。

对于直径≤5mm的mGGO，Fleischner协会指南中并未提及，但指出若结节为恶性肿瘤，则多为恶性程度极低的腺癌，手术切除后5年DFS几乎达100%；中国指南建议进一步适当评估；对于≤8mm的mGGO，建议3、12和24个月给予CT检查，若无变化，转入常规1~3年的年度随访；对于直径>8mm的mGGO，建议3个月时复查CT，若结节持续存在，即应进行PET/CT评估，或给予非手术活检或外科手术活检；对于直径>10mm的mGGO，若患者不愿接受或无法接受活检或（和）手术，则建议其3个月后随访；对于PET/CT显示mGGO的实性部分>10mm时，若该结节未被确诊为良性疾病时，一般应首先考虑为恶性疾病；对于直径<15mm的mGGO因瘤体富含增殖、活化的成纤维细胞及胶原纤维，应尽可能手术治疗；若肿瘤位于肺野的中外1/3，可采取肺段切除术；若肿瘤位于肺野的内1/3，可采取肺叶切除术；术中冰冻切片如发现肺门和纵隔淋巴结转移，则改为标准肺叶切除术。对于结节的实性成分持续存在且>5mm时，或发现mGGO逐渐变实或阴影增大，往往提示为恶性，必须进一步评估、活检或择期手术。若患者同时患有危及生命的疾病，而肺部结节考虑为低度恶性肿瘤且不会在短期内危及患者生命，或可能为惰性肺癌而无须即刻开始治疗者，可限定随访时间或适当减少随访次数。对于直径>15mm的mGGO者应积极进行PET/CT评估，最好是非手术活检或外科手术。

目前，对于需要手术治疗的GGO患者多推荐胸腔镜下切除。手术切除范围和手术的具体指征迄今尚不十分明确。较为认可的手术指征包括：GGO的性质发生改变如病灶增大、出现胸膜凹陷征或GGO成分发生改变（pGGO变为mGGO或mGGO变为实性结节）［114，115］。手术切除范围需视具体情况而定，单发病灶者多选择亚肺叶切除术。

由于病灶较小，故手术时GGO定位是一个重要问题。目前，采用的定位方法包括手术时超声定位、CT引导下的hook-wire定位、亚甲蓝注射定位、放射性示踪剂注射定位、影像辅助导航定位等。Zaman等［116］研究表明CT引导下的hook-wire定位成功率为58%~97.6%，常见并发症为气胸；放射性同位素引导下定位准确率达到96%，而且，并发症少见；术中超声定位敏感性在92.6%~100%，但是该法的准确性高度依赖操作者。此外，超声定位对于实性结节诊断率高，但对于非实性结节以及周围被充气的肺组织包绕的结节检出率较低，而手指定位准确率仅为24%~28%。因此，作者考虑放射性核素引导下的定位方法较CT引导下定位以及超声定位更好，不建议在行VATS时采用手指触诊方法定位。

在手术切除GGO时是否需要进行系统性淋巴结清扫迄今尚无一致意见。Ye等［117］进行的一项回顾性研究认为，对于pGGO或实变部分直径<5mm的mGGO且无淋巴结转移者，可不进行系统性淋巴结清扫；对实变部分直径>5mm的mGGO建议进行淋巴结清扫。Kobayashi等认为，mGGO的淋巴结转移率明显高于pGGO，GGO成分<50%的mGGO淋巴结转移率为21%~26%［118］。叶波等认为肿瘤直径>1cm、CEA>5ug/L与淋巴结转移有一定相关性，此类患者需进行淋巴结清扫［119］。根据上述参考因素选择合适的病例进行亚肺叶切除手术，其远期疗效可能与肺叶切除加系统性淋巴结清扫术相当。

对于多发性mGGO，由于其一般多为非浸润性病变，且多为多中心起源而非转移。因此，手术切除局部病灶即可达到治疗目的，无须化疗。

应用射频消融术治疗GGO是一种新的尝试。Kodama等［120］应用射频消融术治疗了42例手术风险较大的恶性肺GGO患者。结果显示，5年生存率达96.4%。Iguchi等［121］的研究结果与Kodama等一致。上述研究提示，射频消融术治疗肺部恶性GGO疗效可靠，远期效果与手术相近，有望成为不能耐受或不愿接受手术治疗的恶性GGO患者的较为理想的治疗选择。当然，今后应进行大规模前瞻性多中心随机对照临床研究以进一步证实射频消融术治疗恶性GGO的远期疗效［101］。

（六）GGO的研究进展

目前，越来越多的病理-影像学证据显示，在大多数AAH、AIS、MIA及鳞屑样生长方式为主型腺癌中都能检测出mGGO；mGGO日益成为影像学和外科关注的焦点问题。迄今，对mGGO的自然进展尚不清楚，且有关肿瘤缩小的研究报道甚少。为阐明mGGO的自然进程及评估mGGO大小变化与肿瘤进展的关系，日本学者Kaneda等［122］对此进行了回顾性研究。共纳入404例肺切除的腺癌患者，其中31例患者的mGGO大小平均为15.2mm，术前平均随访时间为21个月，平均年龄69岁，男性14例。3例mGGO出现淋巴结转移，1例患者复发。结果发现，47%的mGGO在随访过程中缩小，其中有淋巴管和血管侵犯者肿瘤的实性成分和尺寸缩小更明显。该研究提示对mGGO进行随访非常必要；在随访过程中mGGO缩小，很可能是AAH、AIS转化成侵袭性腺癌的时间，也是手术切除的最佳时间。显然，该研究结果需要前瞻性队列研究加以证实。

临床研究表明，GGO经常发生在女性、不吸烟、及亚裔患者；HRCT上表现为GGO的腺癌往往存在EGFR基因突变，pGGO腺癌中EGFR突变率高达67%。业已发现，EGFR基因突变率与病灶中GGO所占体积有关，但结论莫衷一是，这是今后需要解决的重要问题。

关于mGGO基因水平的差异迄今尚不清楚。日本学者Kobayashi等［123］探讨了生长型mGGO的遗传学特点。该研究对mGGO的实性成分大于50%进行手术，对手术标本进行了EGFR、K-RAS、ALK及HER2的驱动基因检测。研究采用生长2mm和生长2mm所需时间为研究参数，旨在探讨mGGO生长和基因突变之间的关系。结果显示，96例患者中发现了104个mGGO，包括3个AAH，19个AIS，27个MIA及55例浸润型腺癌。在71例影像学可评价的患者中，2年内30例显示mGGO生长，5例大小无明显变化；104个结节中共发现75%（78/104）的mGGO有基因突变或重排，其中，64%的标本中有EGFR突变，K-RAS和HEER2突变各占4%，3%有ALK基因重排；和检测到基因突变者相比，未检测到上述四种基因突变的mGGO生长速度明显缓慢（P<0.01），且和AAH、AIS密切相关（P<0.01）；和无基因突变者相比，有基因突变的mGGO恶性比例明显升高（P<0.01），生长速度明显增快（P<0.01）。该研究提示，大约75%的mGGO都存在EGFR、K-RAS、ALK及HER2基因突变；无基因突变者生长速度慢，恶性程度低，而有基因突变者生长快。Lee等［124］发现，贴壁生长为主型腺癌中，21外显子错义突变较其他类型的EGFR突变更为常见，且病灶中GGO体积越大，EGFR突变率越高。

日本一个临床肿瘤研究小组发现对于直径<2cm、实性成分<25%、无淋巴结、淋巴管及血管侵犯的腺癌（无侵犯肺癌），可以通过局部切除得到治愈［125］。一项Ⅱ期临床试验（JCOG0804）正在研究楔形切除对无侵犯肺癌的治疗效果，同时，一项Ⅲ期临床试验（JCOG0802）正在研究解剖性肺段切除对可疑无侵犯肺癌的治疗效果。

八、肺上沟瘤

肺上沟瘤发生于肺尖部或其附近肺组织，常侵犯顶部胸壁、胸膜壁层、肋间神经、第一、二肋骨以及椎体、锁骨下血管、淋巴管、胸内筋膜、臂丛（主要是下根）、交感神经链（星状神经节），常会导致一系列临床症状，如出现患侧上眼睑下垂、眼裂变小、眼球内陷、瞳孔缩小及患侧额部无汗，称为Horner综合征。在上述基础上出现同侧第8颈椎和第1、2胸椎神经分布区域疼痛，且疼痛常放射至颈部、腋窝、前胸壁、肩胛骨和上肢内侧，出现掌肌萎缩及上臂水肿等，称之为Pancoast综合征［126，127］。典型的Pancoast瘤的临床三联征包括肩部及上肢疼痛、掌肌萎缩和Horner综合征。

当侵犯了上述结构，但临床上又缺乏Pancoast瘤三联征表现的肺尖部肿瘤被称为肺上沟瘤。这是一组更为广泛、但又很特殊的肺癌，约占NSCLC的5%。肺上沟瘤包含Pancoast瘤。尽管Pancoast瘤位于肺的周边，但其病理学类型大多数是鳞癌。近年发现，Pancoast瘤中也有不少肺腺癌，SCLC约占3%~5%。

由于肺上沟瘤必然有胸壁侵犯，故至少为T3期（Ⅱb期）。若侵犯到椎体和锁骨下血管，则为T4期。根据侵犯淋巴结和远处转移的不同，肺上沟瘤包括T3N0M0 Ⅱb、T3 N1-2M0Ⅲa、T4N0-1M0Ⅲa、T4N2-3M0Ⅲb、T3N3M0Ⅲb及M1Ⅳ期。

肺上沟瘤易侵及椎体、大血管、臂丛等重要结构。因此，对肺上沟瘤的治疗一直是肺癌治疗中面临的最大困难之一。应用单一的治疗方法如手术，或放疗，或化疗治疗肺上沟瘤都难以取得满意的效果。过去，肺上沟瘤常用的治疗方法是放疗，虽然放疗对于缓解肩痛症状效果显著，但是远期生存率却欠佳［128］。从19世纪50年代开始，放疗后给予全肺切除加受侵犯部位的手术治疗成为标准治疗方法，可切除患者的5年生存率约26%~35%，3年生存率约40%。此后的一些研究表明，放化疗后外科手术治疗能够取得更好的疗效。Rusch等［129］进行的一项Ⅱ期临床试验（SWOG 9416）纳入了110例T3-4 N0-1期的肺上沟瘤患者，其中T3期患者78例，T4期患者32例，104例患者完成了同步放化疗（化疗方案为依托泊苷联合顺铂，放疗剂量为45Gy），95例患者获得了缓解或稳定，并接受了手术治疗（手术术式为解剖性切除，最常用的术式为肺叶切除加胸壁整块切除），83例获得完全手术切除，所有患者的5年生存率达44%，而获得完全手术切除的患者5年生存率高达54%，在T3期和T4期患者之间无明显差别。上述结果表明，同步放化疗后手术治疗是一种较好的治疗方法，较先前的放疗后手术治疗远期生存明显提高。另外，JCO（9806）试验［130］也证明同步化放疗后给予手术切除能获得较好的疗效，5年无病生存率为45%，而5年生存率达到了56%。基于以上临床试验，2010版NCCN指南［131］推荐对于同步放化疗后给予手术治疗是T3-4 N0-1期肺上沟瘤患者的标准治疗，也有学者建议对Pancoast瘤行同步放化疗后手术，术后再化疗。

至于手术治疗的术式和切除范围，目前认为：①如果患者身体情况允许都应当进行肺叶切除术，全肺切除能否使患者获益，尚无定论；②Pancoast瘤切除后很少进行胸壁重建，因为大部分患者切除后部位都被肩胛骨遮盖；③锁骨下血管受累时，静脉可以不用重建而直接切除。因为静脉通常存在广泛的交通支，而动脉切除需要重建。

既往肺上沟瘤手术致死率约为0~9.8%，而随着手术技术的进步，现在手术致死率降到了0~6.9%。目前最主要的术后致死原因为肺分泌物潴留、肺不张和肺炎；其次是胸壁手术后损伤导致的胸壁运动受损。手术中锁骨下血管的损伤、重建以及血栓形成也是重要的术后并发症；手术也常引起神经功能缺损，T1神经损伤影响功能较少，但是C8神经损伤对于功能影响很大，可以导致手臂和手部肌肉萎缩及交感神经麻痹［129，132］。

肺上沟瘤的手术禁忌证为：①存在远处转移包括孤立的脑转移灶。②N2或N3淋巴结阳性患者、侵犯T1以上臂丛和侵及椎管、食管和气管，但是，侵犯同侧锁骨上和斜角肌淋巴结为相对禁忌证，原因是原发灶和转移淋巴结可以整块切除；广泛侵犯锁骨下血管也不再是手术的绝对禁忌证（可行锁骨下动脉重建）；侵及椎体的患者除了通过椎间孔累及椎管外，其他情况也不再是手术的绝对禁忌证［132］。

肺上沟瘤的预后与能否完全切除、诱导治疗的疗效和T、N状态等有关。能否完全切除则取决于T状态和诱导治疗后的缓解情况，而N2淋巴结转移、椎体和大血管侵犯（T4）者预后差。Hagan等［133］的研究也发现纵隔、肺门淋巴结转移和T4期是肺上沟瘤预后差的影响因素。和其他类型肺癌一样，肺上沟瘤治疗失败的主要原因为全身转移，而局部复发率往往不足30%。

肺上沟瘤作为一种特殊类型的肺癌，其治疗已经从早先的单纯放疗和放疗后手术治疗发展到现在的诱导放化疗后手术治疗，而且，放化疗后手术治疗已经成为目前普遍接受的治疗方案，患者的总生存率也在逐步提高。尤其值得一提的是，对于肺上沟瘤，外科手术的适应证正在逐渐扩大，并且扩大外科手术已成为多学科治疗的基础。相信随着手术技巧的进步、术式的日臻合理、相关学科的密切配合、围术期分子靶向药物及质子放疗技术的使用、术后对高危患者进行预防性脑照射等有望改善这类患者的生活质量，延长其OS。

九、手术治疗的常见并发症及相应的处理措施

ACOSOG Z0030研究对1023例T1N0~T2N1期已行肺切除+纵隔淋巴结清扫术的肺癌患者进行了分析。结果显示，手术患者的总体死亡率为1.4%，并发症的总体发生率为38%，分别为房性心律失常（14%）、胸腔闭式引流管留置超过7天（11%）、漏气超过7天（8%）、肺功能障碍（7%）、出血（3%）、乳糜胸（1%）和喉返神经损伤（1%）。

肺癌手术治疗的常见严重并发症及其处理：

1.胸内出血

多发生于术后24小时内，系术中止血不彻底或者结扎血管的缝线脱落所致，是肺癌术后一种严重的并发症，须紧急救治，必要时应及时再次剖胸止血。

2.支气管胸膜瘘

支气管胸膜瘘是严重危及患者生命的术后并发症。发生率为1.6%~6.2%，死亡率为71%。其危险因素包括切除范围过大（如全肺切除）、支气管残端阳性、术前放疗及合并糖尿病［134］。全肺切除术后支气管胸膜瘘好发于右侧。肺叶切除术后支气管胸膜瘘罕见，形成瘘者多为涉及右肺中叶和下叶的双肺叶切除。支气管胸膜瘘的初步处理主要是采用体位引流将患侧胸腔积液排出体外，并保护健侧肺，后续处理主要取决于所处术后时间段和是否发生脓毒血症。术后7天内发生的支气管胸膜瘘一般由技术因素所导致，常可见大量气体自胸腔闭式引流管溢出和进行性皮下气肿，不伴有感染。应二次手术探查支气管残端，游离肌肉、心包或胸膜并制作成瓣覆盖残端。手术1周后发生的支气管胸膜瘘往往由胸腔积液感染，脓液导致支气管残端破溃引起。患者可咳出稀薄、带有泡沫的血浆样液体，此时，应行胸腔闭式引流，合理使用抗生素，并加强支持治疗。若瘘口直径不大，胸腔内仍有肺组织存留，经上述处理后瘘口常可闭合。

3.脓胸

由于技术的进步和强而广谱的抗生素的不断涌现，脓胸较过去大为减少，但仍有2%~12%的全肺切除术后患者和1%~3%的肺叶切除术后患者发生脓胸。其常与支气管胸膜瘘有关，其他相关因素还包括肺功能不全、术前贫血、右全肺切除及未加固支气管残端［135］。脓胸一旦确诊或高度怀疑，应立即安置胸腔闭式引流管，并合理使用抗生素。若引流充分，患者病情稳定，应行确定性手术。

4.呼吸道并发症

肺癌术后的呼吸道并发症主要有痰液潴留、肺不张、肺炎、呼吸功能不全等，其中以年老体弱者及原有慢性支气管炎、肺气肿者的发病率较高。多系术后患者因伤口疼痛而不能做到有效咳嗽，使痰液潴留造成气道阻塞、肺不张、呼吸功能不全。有效的处理方法包括术后鼓励、督促患者做深呼吸及适当的用力咳嗽以达到有效地排痰，必要时可行鼻导管吸痰或经支气管镜吸痰。如并发肺炎还应积极抗感染治疗，出现呼吸衰竭时，常需机械通气辅助呼吸。

5.心血管系统并发症

常见的并发症有术后低血压、心律失常、心脏压塞、心力衰竭等。其诱因多为年老体弱、术中纵隔与肺门的牵拉刺激、低钾、低氧及大出血等。因此，对于术前已有心脏疾患及心功能低下的老年患者应严格掌握其手术指征。手术时操作应轻柔，手术后应保持呼吸道通畅，密切观察血压、脉搏变化，及时补充血容量，术后输液速度应缓慢、均衡，防止过快、过量，避免肺水肿的发生。同时行心电监护，一旦发现异常，根据病情及时处理。

十、小结

手术是肺癌的主要治疗手段之一，也是目前临床上治愈肺癌的唯一方法。对于Ⅰ、Ⅱ期NSCLC和Ⅰ期SCLC，首选手术治疗；在尽可能实现R0切除的前提下，施行VATS肺叶切除术是可行的。Ⅲa期NSCLC为临床分期中亚型最多、异质性最明显、处理最为棘手的一组肺癌，至今尚无公认的标准治疗方案。随着对Ⅲa期NSCLC异质性认识的日益深入，目前认为，只有手术与放化疗及/或靶向治疗等相结合才可能使患者获益最大，但对化疗、放疗、分子靶向治疗及手术的确切治疗作用、具体实施时间、顺序及几种治疗方法如何联合等目前仍存在较大争议。对于Ⅲb期和Ⅳ期肺癌既往认为治疗上主要是以化疗及放疗相结合的多学科治疗为主，手术只能达到明确病理诊断、分子分型及姑息减症等目的，但是，随着其他治疗方法及手术器械、手术技巧的进步，手术的适应证逐步扩大，使部分经过选择的Ⅲb期和Ⅳ期NSCLC患者的肿瘤得到局部切除，提高了生存质量，延长了OS。SPN和GGO是两种比较常见而且需要特别重视的影像学改变，需综合考虑临床、影像学、病理学检查及随访观察等结果，以判断其良恶性。当确定其为恶性疾病时，手术治疗的远期效果往往都非常理想。

手术治疗是否需要清扫淋巴结目前已无争议。但是，对于清扫的程度和范围仍有争议。2014年ASCO会议上报道淋巴结分期与局部复发无关，但与总生存期及远处转移有关。所以，明确分期，尤其是N分期仍然是肺癌个体化综合治疗中一个至关重要的问题，其与预测疗效、判断预后及选择治疗方法等密切相关。当前，欧美国家多将纵隔镜作为肺癌N分期的金标准，而在我国多数医院目前仍以胸部CT、超声支气管镜，尤其是超声支气管镜联合超声内镜作为判断肺癌N分期的标准。显然，关于这方面的循证医学证据尚不充分，今后仍需开展关于N分期的RCT研究。对于难以耐受或不愿进行纵隔镜或超声支气管镜的患者，PET/CT可能是进行纵隔淋巴结分期的最佳选择，但其显像剂18F-FDG特异性较差。整合素受体多肽显像剂（68Ga-PRDGD2）是针对整合素受体表达水平进行显像的一种化合物。晚近发现，其对新生血管可精准显像，在肺癌淋巴结分期方面具有明显优势，可解决PET/CT常用显像剂18F-FDG特异性不足的缺陷。当然，这也需要深入研究和验证。未来，无论是Ⅰ、Ⅱ期，还是Ⅲa期患者，充分利用生物标志物如CTCs、cfDNA及microRNA及整合素受体多肽显像剂等进行精准的分子分期，以甄别这些“可切除患者”有无微转移，明确术后处理策略。这是肺癌个体化外科治疗发展的必然趋势。

随着CT，尤其是HRCT的广泛应用，肺部结节的检出率明显升高，这是一个全球性的问题，但肺部结节中90%以上是良性疾病，如何从众多的良性肺疾病中将占少数的恶性疾病筛选出来仍然是临床医师必须回答而又难以回答的重要问题。

（付军科　杨拴盈　谷仲平　张潍）

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