第二节　脑胶质瘤的危险因素

一、病毒感染

20世纪60年代，由于发生了猴多瘤病毒40（SV40）污染脊髓灰质炎疫苗事件，使得SV40病毒在人群中开始传播。目前SV40序列已在多种肿瘤中检出，这增加了SV40在肿瘤发病中的病原学作用。同时SV40在人脑肿瘤中的阳性率大约为35%，然而肿瘤周围正常组织却很少能检出SV40。有研究报道，瑞士脑肿瘤患者中有25%~26%被检出有SV40序列，但是在芬兰相同组织学类型的肿瘤患者中却没有检出SV40，因为芬兰没有使用受到SV40污染的脊髓灰质炎疫苗。这些发现表明，即便在污染疫苗停用40年后，SV40仍然能在人群中传播。SV40在脑肿瘤标本中较高的检出率使得其成为胶质瘤流行病学的一个不容忽视的方面，关于是否为脑胶质瘤发生的促进因素已有许多研究报道，综合近期13篇文献资料meta分析显示脑肿瘤样本中SV40感染证据几乎是对照组的4倍。

肿瘤病毒是诱导细胞异常增殖和组织产生肿瘤的重要原因之一，多瘤病毒是一类常见的肿瘤病毒，包括猴多瘤病毒40（SV40）、人多瘤病毒（JCV）及BK病毒（BKV）等。研究表明，这几种病毒都可以诱发脑组织产生肿瘤。研究发现胶质瘤中JCV阳性率为正常脑组织的13倍，二者对比有统计学意义。Del Valle（2002）的研究表明在40%的星型细胞瘤（4/10）、20%的少突胶质细胞瘤（2/10）和20%的室管膜瘤（2/10）中能够检测到JCV。De Mattei（1995）等报道欧美国家正常成年人BKV的感染率为80%，其中86%脑肿瘤中有BKV序列。这些研究都显示肿瘤病毒可能是诱发脑胶质瘤的潜在因素之一。

二、辐射

1.治疗性X线辐射

治疗性X线辐射是目前唯一明确的，能增加脑肿瘤患病风险的环境因素。多项研究表明：对急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿进行预防性中枢神经系统放射治疗（通常总剂量大约为2500cGY）能够增加患脑肿瘤的风险，随访发现接受放疗后7~9年可能会发生脑肿瘤。Relling（1999）调查一组接受过预防性颅脑放射治疗ALL患儿的脑肿瘤发病率后发现，接受放射治疗的患儿脑肿瘤的发生率（6/52）远高于同一研究中未接受放射治疗的患者（0/101；P<0.01）。Neglia（2006）等对接受过放射治疗的患有ALL的9720个儿童进行大样本的回顾性研究发现发病的67人在之前均有过放疗史，其中43人为非神经系统的继发性肿瘤，24人为中枢神经系统肿瘤。相比这一年龄段儿童其他癌症的发病率，接受过放疗的儿童中枢神经系统肿瘤的发病率增加了22倍。目前的研究大多支持X线辐射能够促进脑肿瘤发病率这一结论，因此从这个角度建议，每年的放射性治疗或检查不宜超过3~4次。

2.手机辐射

有研究表明对于有些经常暴露于手机辐射的人，其脑肿瘤发生率相对于少暴露手机辐射的有统计学意义。Harden（2005）认为如果手机的使用者习惯总是一侧接电话，那么这一侧发生脑肿瘤的概率会提高一倍。另外一个关于同侧使用手机是否会引发脑肿瘤的病例对照研究也得出了一个类似的且具有统计学意义的结果，这个结果显示无论是模拟信号还是数字信号的手机均可以增加星形细胞瘤的发病风险。对不常接听电话侧是否易发生脑肿瘤的风险还未见报导。目前针对使用手机是否增加脑肿瘤发病风险还未有确定的结论，但如果经常用同一侧接电话，那么肿瘤也肯定更多地发生在接电话这一侧的相关脑组织。但来自瑞典的一个对649例成人的恶性脑肿瘤患者对照研究却认为手机辐射以及是否同侧接电话对脑肿瘤的发病风险无影响。日本研究人员对322例脑肿瘤患者进行统计研究后也认为手机辐射和脑肿瘤的发病之间没有确切联系。但是，由13个国家多个研究中心将2708份脑胶质瘤病例进行匹配对照后显示，长期频繁暴露于手机辐射条件下的人显著多于较少接触手机辐射的人（比值比OR值为1.4，95%CI=1.03~1.89）（confidence interval，CI，样本置信区间），一系列关于脑胶质瘤发病率和喜欢使用手机二者的研究显示，随着手机总使用时间的增加，患病风险也在增加（OR=1.55，95%CI=1.24~1.99）。不同的手机暴露辐射时间以及随访时间长短都可能造成这一差异性的结果。当研究人员利用年龄、性别和诊断时间等变量来调整手机辐射与胶质瘤发生之间的统计结果后发现，手机辐射暴露累积时间是一种潜在的胶质瘤危险因素（oh，OR=1.0；1~100h，OR=1.2，95%CI=0.98~1.4；1001~2000h，OR=1.5，95%CI=11.1~2.1； >2000h， OR=2.5，95%CI=1.8~3.5），同时手机使用年数的分析也得出类似结果（oh，OR=1.0； >1~5y，OR=1.0，95%CI=0.7~1.4； >5~10y，OR=1.2，95%CI=0.9~1.6； >10y，OR=2.7，95%CI=2.0~3.8），这一调查使用了问卷形式，使回忆偏倚等统计误差更小，因此，手机辐射基本也可以确定是一种脑肿瘤发生的危险因素。

3.电磁场辐射

电磁场暴露已经引起了很大的公众关注度。在一些研究中，电磁场职业暴露与脑肿瘤发病率存在弱相关。其他研究则没有发现电器工人有明显上升的患病风险。对旧金山地区的一项大人群基数的研究显示，成人胶质瘤与住宅电磁场暴露之间不存在相关性。在儿童，目前的证据尚不足以证明电磁场和儿童脑肿瘤发生率之间存在因果关系。

三、遗传因素

家族聚集性：

胶质瘤患者的家庭成员相比于普通人群可能更易患胶质瘤。Malmer（2005）等人进行了一项基于人群的研究，调查了1985~1993年间瑞典北部地区的星形细胞瘤患者一级亲属患星形细胞瘤的发生率。研究显示星形细胞瘤的患病风险明显增高，但在其他组织类型的脑肿瘤中不存在这种现象。Hemminki（2001）等人发现有2.1%的脑肿瘤患者父辈患有中枢神经系统肿瘤。父辈中患子宫内膜癌和黑色素瘤与子代患星形细胞瘤有关，同时父辈中患乳腺癌和甲状腺癌与后代中患室管膜瘤和神经鞘瘤相关。相反，对1940~1995年间诊断的396名冰岛胶质瘤患者进行一项回顾性研究则显示，胶质瘤患者亲属高发胶质瘤并没有明显的统计学意义，而且患其他中枢神经系统肿瘤的风险增高程度也没有明显的统计学意义。

胶质瘤是遗传性肿瘤综合征中的一种。多个家族性肿瘤综合征都与神经系统肿瘤相关，其中关联度最高的是Li-Fraumeni综合征（TP53遗传突变），I型、Ⅱ型多发性神经纤维瘤和Turcot综合征（APC和hMLH1/hPSM2遗传突变）。调查证明在患有这些遗传综合征的患者，其脑肿瘤的发生率明显高于对照组，因而脑肿瘤可能存在某种遗传易感性。然而，遗传综合征很少是由于突变的基因的高外显率所致。有证据表明胶质瘤的遗传易感性与基因综合征、家庭聚集性和突变敏感性有关。尽管与脑肿瘤患病风险增加有关的少数基因综合征（由遗传突变引起）只占脑肿瘤总发病率原因的很小比例，但我们仍然应该对其给予足够的重视，因为这些综合征可能会给脑肿瘤发生病因及治疗提供潜在重要的靶向基因和通路（表1-3）。遗传性的多发性神经纤维瘤病1型和2型，成视网膜细胞瘤、结节性硬化症、Li-Fraumeni综合征、Turcot综合征以及多态性错构瘤一直以来与胶质瘤及其他类型脑肿瘤的患病风险息息相关，但在散发胶质瘤中这些相关基因的更多普通的突变类型还是未知的。

四、基因突变

1.p53抑癌基因

p53是最早发现的肿瘤抑癌基因之一，该基因能够调控细胞周期，在细胞凋亡、基因组稳定性及完整性、诱导细胞分化中起着重要作用。胶质瘤尤其是低级别胶质瘤中，经常发生p53基因突变。胶质瘤中p53突变多发生于第5、8外显子，基因突变类型以错义突变为主，该基因的突变与胶质瘤的发生及恶性进展过程相关。p53基因突变是目前研究发现的脑胶质瘤最常见的基因突变之一，p53基因突变后不但失去了肿瘤抑制基因的功能而且还同时增加了一些致癌基因的特点。相比于低级别胶质瘤，p53基因在恶性胶质瘤中的突变频率较高，这种现象说明p53可能与肿瘤的恶性程度关系密切。研究证明高级别胶质瘤和低级别胶质瘤中都可以发生p53的突变，Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤的p53基因突变率为58.3%，而I、Ⅱ级胶质瘤的p53基因突变率为17.6%，两者比较差异有统计学意义（z=6.786，P=0.009）。有研究者认为在胶质瘤发生的早期某些细胞就发生了p53基因的突变，从而使这些细胞在增殖和侵袭性的生长方面有一定优势，随着p53突变细胞的不断增殖，这些细胞达到足以维持肿瘤高度恶性的表型，使肿瘤细胞从低度恶性向高度恶性转化，这可能是p53在高级别胶质瘤中检出率增加的一个重要原因。许多研究都表明p53基因突变在胶质瘤的发生发展中起到了重要的促进作用，并且p53基因突变可能与脑胶质瘤恶性进展密切相关。

2.人c-myc原癌基因

正常位于人染色体8q24，编码相关的c-myc蛋白。c-myc蛋白是最早被发现与肿瘤细胞增殖活性相关的原癌基因产物之一，定位于胞核中，在胞浆内合成，与蛋白配基（主要是MAX蛋白）进行寡聚化形成杂合二聚体复合物后转移到胞核内，与特异性DNA序列相结合，进而激活和抑制许多靶基因的转录，导致细胞生长、分化的改变。正常细胞中的c-myc原癌基因一旦被异常激活为癌基因，c-mycRNA和c-myc蛋白表达异常增高，活化转录，使细胞脱离正常生长调节的限制而具有高度增生潜能，开始向恶性表型转化，同时c-myc的高水平表达还抑制细胞的分化，其诱导细胞凋亡的作用也遭到破坏而参与到肿瘤形成机制中。

关于c-myc原癌基因异常激活为癌基因的机制迄今为止的研究认为可能与以下几点有关：①基因扩增；②染色体易位；③插入激活；④点突变；⑤基因重排。其中又以基因扩增、染色体易位等方面的报道最多。同时人们发现c-myc基因异常、c-myc mRNA和c-myc蛋白异常过量表达三者之间存在某种程度的不一致性，进而推测c-myc mRNA及c-myc蛋白半衰期延长可能作为转录后、翻译后的异常机制而发挥作用。

目前的研究发现，胶质瘤的发生发展与c-myc癌基因的异常激活有一定关系，其中c-myc癌基因能够引起c-myc mRNA和蛋白的过量表达，而c-myc蛋白的表达增加了胶质瘤在发生发展中的侵袭性，但这一过程的具体机制目前还尚未发现，需要进一步探索研究。除此之外，胶质瘤的发生发展是一个多次遗传突变导致的一个肿瘤形成的动态过程，这一过程涉及多个致癌基因和抑癌基因的突变，其中相比低级别胶质瘤在高级别胶质瘤中可检测到的癌基因突变率更高。

3.异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）

IDH是三羧酸循环中的一种限速酶，在能量产生与新陈代谢反应中发挥着重要的调控作用。自2008年在胶质瘤中发现IDH基因突变以来，迅速成为研究热点，它为1931年诺贝尔生理/医学奖获得者提出的“异常细胞内能量代谢是导致癌症发生的原因之一”理论提供了分子遗传学基础，为肿瘤研究开启了一扇新窗口。

作为三羧酸循环中的限速酶，IDH催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸（α-KG）及CO2，为细胞新陈代谢提供能量和生物合成的前体物质。IDH催化反应生成的产物包括NADPH和α-酮戊二酸，NADPH是一种体内还原性氢的供体，它既参与细胞抗氧化反应，还参与不饱和脂肪酸的氧化过程。IDH突变可能对胶质瘤的诊断和预后都有一定的指导意义。

IDH基因突变发生率在胶质瘤的不同级别中有显著的不同，在星形细胞瘤（Ⅱ级）、少突星形细胞瘤（Ⅱ级）、少突胶质细胞瘤（Ⅱ级）、间变型少突胶质细胞瘤（Ⅲ级）和继发性胶质母细胞瘤（Ⅳ级）中较高（>60%，有的甚至高达80%），然而在毛细胞型星形细胞瘤（I级）中未发现突变，同时在胶质母细胞瘤（Ⅳ级）的突变也非常低（<15%）。这些数据显示IDH基因可能参与了胶质瘤恶性进展的过程，同时也提示IDH基因突变可能成为胶质瘤组织学诊断、鉴别及分级的一个重要指标，同时目前研究也发现IDH基因突变与胶质瘤患者的预后有密切的关系，二者呈正相关，发生IDH基因突变的患者生存期及预后相比未发生IDH基因突变的患者有明显提高，通过检测胶质瘤患者IDH基因突变率，与病理学一起鉴定其恶性级别，可以帮助我们判断胶质瘤患者的预后。

IDH基因突变在未来可能成为胶质瘤诊断及治疗的一个特异性标记物。IDH基因突变在除外胶质瘤的其他中枢神经系统肿瘤中均未检测到，而胶质瘤中该基因的突变频率高达70%。同时IDH突变也在其他肿瘤中有发现，如在胰腺癌、白血病等，突变率多不超过5%，相比之下，胶质瘤的IDH突变率特异性非常高，因此IDH是一个非常有研究价值的突变基因。

综合上述IDH基因突变的特点，未来IDH基因有希望成为胶质瘤治疗的新靶点。研究显示IDH基因突变可能是胶质瘤发生发展的一个重要促进因素，因此针对IDH基因的靶向药物治疗研究具有重大的意义。目前国内外对胶质瘤中IDH基因突变的研究较少，尚有许多与IDH基因突变相关的许多机制待探索，其中IDH基因与恶性胶质瘤的负相关作用机制或许会成为其在胶质瘤诊断和治疗领域的一个突破口，同时，作为一个新近报道的基因，IDH基因突变对于探索胶质瘤的发病原因及判断其预后也具有重要的意义，因此对于IDH基因还需要更深一步的积极探索研究。

五、生物标记物——基因及蛋白的变化

1.骨桥蛋白（osteopontin，OPN）

由Senger于1979年首次提出，OPN是一种与肿瘤恶性转变有关的磷酸化蛋白，具有调节炎症、促进细胞新陈代谢等多种生物学活性，能够通过内部精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽促进细胞的趋化、黏附、迁移和增殖，参与多种信号转导途径以及调节炎症过程等。一般情况下OPN存在于正常人的所有体液和矿化组织的蛋白基质中，但含量较少，仅发挥其生理作用。目前OPN已经在多种肿瘤患者的肿瘤组织及血清中被检出过量表达及异常表达。同时有研究发现OPN在胶质瘤中的表达率与胶质瘤的恶性程度，如侵袭性以及是否有水肿有关。高侵袭性和高度水肿化的胶质瘤组织中，OPN的检出率明显增高。因此OPN可能是胶质瘤恶性发生及进展的一个重要影响因素。OPN对胶质瘤的影响机制可能有以下两种：第一，通过其异常基因的表达和相关生长因子及蛋白的作用使得正常细胞中抑癌基因突变，从而使其向肿瘤细胞进行转化；第二，对细胞迁移生长依赖的细胞外基质和细胞黏附因子进行分解，使得肿瘤细胞摆脱束缚，对原发病灶的周围产生新的侵袭作用，同时加快了肿瘤细胞的增殖速度。其深层机制可能为OPN与基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的底物相互结合，通过二者的相互作用，降解细胞外基质，这一现象也能够解释在影像学的发现：OPN表达率高的脑肿瘤，体积较大，水肿度高，影像学上表现出强侵袭性和占位效应。除此之外，OPN在对胶质瘤生物学特性的影响还体现在，能够通过促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的合成和释放，使得肿瘤富血管化，VEGF除是一种血管促进因子，能够促进新生血管的形成外，其生理作用多种多样，不仅可以诱导内皮细胞产生纤维蛋白溶酶原激活物和胶原酶，也能够通过激活MMP降解细胞外机制。因此OPN激活VEGF的表达的同时，也促进了肿瘤富血管化和其自身的侵袭性生长。另有实验研究通过测定胶质瘤中OPN和VEGF的表达率，发现二者的表达呈正相关，并且都与脑胶质瘤的恶性程度和患者的生存期有关。鉴于以上研究，提示OPN可能是一个潜在的能够帮助检测和确定胶质瘤恶性级别、预测病人预后生存情况的新靶标。

2.结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）

CTGF是一种分泌型多肽，在细胞周期中起重要作用，能够在多种细胞中如表皮细胞、肌细胞、内皮细胞中表达，在包括脑在内的人体多个器官中被检测到。CTGF蛋白长度为349个氨基酸，其38个保守的半胱氨酸残基分成两个节段，其中22个在N末端区，16个在C末端区。人类CTGF基因位于染色体6q23.1（6号染色体长臂23区1带），由5个外显子和4个内含子组成。CTGF基因的表达产物具有丝裂原性，除了与血管生成、创伤修复、瘢痕形成、动脉粥样硬化，肝、肺、肾纤维化有关之外，还与肿瘤的发生、发展密切相关。研究发现CTGF mRNA表达水平和胶质瘤的恶性程度，即胶质瘤的分级密切相关。其中在高级别的胶质瘤中CTGF的表达率明显上升。已有研究证明CTGF与胶质瘤恶性进展有关，但其具体机制目前尚未明确。其可能的机制为CTGF通过促进血管生成，使得肿瘤富血管化，为肿瘤的恶性侵袭提供了条件。这一机制有多个相关研究的证实：CTGF在体内和体外均有促血管生成作用，同时对CTGF基因的敲除等技术使其表达减少后，在体内和体外都造成了血管内皮细胞的生长抑制，最终导致血管生成减少。同时还发现CTGF对血管生成的促进能力强于VEGF，它能够在血管生成的各个时期发挥促进内皮细胞增殖的作用，因此CTGF这种促肿瘤血管化的生理作用可能导致了胶质瘤恶性的进展。鉴于CTGF这种能够显著促进胶质瘤的恶性发生发展的特点，可以通过其在胶质瘤标本中的表达率辅助判断胶质瘤恶性级别，同时对于CTGF靶向药物的治疗研究也可能成为一种有前景的探索。

3.RECK （reversion-inducing-cysteine-rich protein with Kazal motifs）

RECK是近年来发现的一个能够抑制基质降解酶的基因，研究发现它能够抑制恶性表型肿瘤细胞系的转移能力，其作用主要是通过抑制金属蛋白酶MMP-9和MMP-2实现的。RECK不仅在胶质瘤中表达，还在胃肠道、乳腺及前列腺等多种肿瘤中都有表达。RECK表达受细胞外的信号控制，能够同时被一个或多个细胞外调控因子激活，具体的因子尚未明确，但这一过程能够被Ras信号传导通路抑制。其调节机制可能是由于肿瘤细胞本身产生的可溶性因子分泌到周围组织中从而调节RECK基因的表达。

有报道发现RECK表达率与脑肿瘤的分级关系密切。低级别胶质瘤的RECK表达率显著高于高级别胶质瘤（P<0.01）；同时RECK的表达在良、恶性脑肿瘤及正常脑组织间也有统计学意义（P<0.01）。而且研究发现RECK基因的表达与胶质瘤患者的预后呈正相关。这与肿瘤细胞系中恢复RECK基因表达可降低其侵袭性和增殖能力的结果相一致。表明RECK基因能够显著抑制胶质瘤的恶性发展。目前研究显示RECK能够抑制MMP-2、MMP-9以及TH1-MMP等基质金属蛋白酶，从而使胶质瘤的血管形成能力及肿瘤的增殖能力降低，但更深入的机理还需进一步探索，另外对于MMPs基因家族的研究也对揭示脑肿瘤的发病以及流行病学病因有重要意义。

4.表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）

EGFR基因定位于染色体7p11-p13，是一种酪氨酸激酶受体，在多种细胞如成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等都有表达，在细胞周期中起重要调节作用，与细胞生长、增殖等过程有关。EGFR在多种实体瘤中过度表达，如头颈部肿瘤（80%~100%）、神经胶质瘤（40%~63%）、结直肠癌（25%~77%）、胰腺癌（30%~50%）、肺癌（40%~80%）等。研究表明EGFR的表达与肿瘤的高侵袭性、恶性程度及不良预后密切相关。EGFR在细胞内的作用机制为与内源性配体结合后，形成同源或异源二聚体，从而激活细胞内TK区，引起特定的酪氨酸残基磷酸化，在磷酸化的酪氨酸作用下，下游的许多信号通路如Ras/Raf/MAPK通路、PI3k/Akt通路、JAK/STAT通路被激活，而这些通路都与胶质瘤的增殖、侵袭性及血管化密切相关，通过这些通路的激活提高胶质瘤细胞增殖能力，提高胶质瘤的侵袭性并使胶质瘤持续生成新生血管，为其进一步侵袭和转移提供条件，最终导致胶质瘤的恶性生物学行为。Agosti（1992）等发现在恶性胶质瘤中37%出现EGFR的过度表达，低度恶性胶质瘤中则罕有EGFR的表达，但也有研究人员发现恶性胶质瘤EGFR的表达率为88%，低度恶性胶质瘤的表达率则为33%。苏君（2012）等对初发低级别及同一病例复发恶变后肿瘤的EGFR表达进行检测，结果表明，初发的低级别和复发恶变后，EGFR的表达都比较高（62.5%:87.5%），表明EGFR在低级别胶质瘤向恶性级别演进过程中起重要作用，这与其增加胶质瘤细胞的增殖能力和血管化的作用密不可分，由于EGFR对恶性胶质瘤的显著促进作用，目前针对EGFR的靶向药物吉非替尼（gefitinib）和利妥昔（rituximab）等已经进入到临床Ⅲ期的实验中，这些药物具有疗效高、副作用小的特性，为胶质瘤的治疗提供又一选择。

5.血管内皮生长因子（vascular epidermal growth factor，VEGF）

VEGF是一种糖基化分泌性多肽因子，人VEGF基因定位于染色体6p21.3，分子量约4.3kD，VEGF基因经过转录水平的剪切，可产生5种不同的转录子，分别含有121、165、189、206和145个氨基酸。VEGF对于新生血管形成不可或缺。它能够通过与内皮细胞受体的高度结合，刺激新生血管形成。目前对VEGF促进内皮细胞增殖的机制研究较确定，它能够特异性结合内皮细胞或肿瘤细胞表面的两个特殊受体Flt-1和Flt/KDR，直接刺激内皮细胞增殖，促进肿瘤新生血管形成，从而使得胶质瘤富血管化，为胶质瘤的侵袭生长以及恶性进展创造有利条件。苏君（2012）等人发现VEGF在胶质瘤组织中部分表达阳性，而且阳性表达率随胶质瘤的复发而逐渐增高（P<0.05），提示VEGF蛋白的高表达在胶质瘤发生、恶变中亦起着重要作用。同时也有报道VEGF的表达率与胶质瘤恶性程度及分级呈正相关，VEGF阳性表达率越高，胶质瘤的级别越高，表明VEGF可以成为胶质瘤的诊断分级和评价预后的重要选择。综合上述VEGF特点，针对阻断VEGF发挥生物活性的药物贝伐珠单抗已经被应用到临床上，但由于胶质瘤的血供来源多种多样，存在许多未了解的机制，因此贝伐珠单抗的临床疗效并不理想，未来我们还需要对VEGF有更深入的研究，以便了解它与其他血管生成相关因子的作用机理，为解释胶质瘤的发生发展提供证据。

六、颅脑外伤

颅脑外伤能否增加脑胶质瘤患病的风险，目前尚未有确定的结论。Virchow是第一个发现颅脑外伤能够致脑肿瘤患病风险的学者，继而颅脑外伤便成为一个研究胶质瘤发病风险因素的关注点。当前的研究报道大多认为，颅脑外伤与脑膜瘤有一定的关系，但是针对颅脑外伤能否导致胶质瘤的患病风险增加还没有确切结论，有报道一些颅脑外伤患者在一定时期后患脑肿瘤的风险增加，但这一结果还不能证明二者存在因果关系。研究颅脑外伤是否为脑肿瘤的患病影响因素及其影响机制对于脑肿瘤的流行病学以及在临床应用和法医学方面都有积极的意义。

目前针对颅脑外伤能够增加胶质瘤患病风险的观点，一些学者认为是偶然因素。脑外伤后发生胶质瘤可能是二者存在因果关系，也可能是一种巧合。Zilch（1974）等通过对大量文献报道研究后认为，判定脑肿瘤与颅脑外伤是否相关需要满足以下条件：①脑肿瘤患者在颅脑外伤前身体健康；②能够引起脑挫裂伤及瘢痕形成的轻型或重型脑外伤；③手术过程以及活检时需要确定脑肿瘤患病部位是否与脑外伤的损伤部位一致；④脑肿瘤与脑外伤的发生间隔一年以上；⑤病理学检查证实确实为脑肿瘤，排除其他因素；⑥颅脑损伤为外力引起的损伤。Manuelidis（1978）又在此基础上补充了三条：①脑损伤应有组织学证据；②脑肿瘤引起的出血、瘢痕和水肿，不管是新出现还是过去发生的，都必须与脑外伤引起的组织改变相鉴别；③肿瘤发生部位必须在颅脑外伤形成的瘢痕上发生，二者之间不能有正常或异常脑组织相隔。Moorthy等在2004年认为随着CT和MRI的进步和应用，应该使用影像学指标来确定这些标准，并将Zilch的标准修正了三条：①伤后确定是否为脑外伤需要CT及MRI的确诊；②由CT和MRI来确定颅脑外伤和脑肿瘤发生部位的关系是否一致；③颅脑外伤前及之后的早期强化CT、MRI无占位性病变存在。

关于颅脑外伤后引起胶质瘤的病例报道少见，相关病例报道例数为：胶质瘤共38例，其中包括低级别星形胶质瘤以及高级别胶质母细胞瘤等，同时颅脑损伤为19例，包括手术导致的血肿和误切、车祸伤以及各种脑挫裂伤等，另外还有一般性头皮伤。脑肿瘤发病与颅脑外伤之间的时间间隔大约从1~40年不等，存在较大不确定性。

虽然颅脑外伤可能成为脑肿瘤患病风险的诱发因素的观点已经存在了二百多年，但二者之间因果关系一直没有得到确切的证明，而且有为数不少的学者认为外伤后导致脑肿瘤可能只是一个巧合。目前流行病学调查均未能对这个问题做出结论，同时在进行流行病学调查时，存在许多统计偏倚，如混杂偏倚、信息偏倚及患者的回忆偏倚等。因此需要一个完整有说服力的调查数据才能对颅脑外伤和肿瘤发病之间有一个精确的描述。有研究报道称，对脑肿瘤患者及其他疾病患者和对照组的研究发现，其他疾病组与颅脑外伤的关系更密切，有统计学意义，而脑肿瘤组和对照组则没有统计意义，对2858例在第一次世界大战中受脑外伤的患者随访调查发现脑肿瘤的发病率为0。另一个研究调查了两万多例有明确脑外伤史的患者，在其随访的10年过程中仅有四例脑肿瘤发病，这一发病率甚至低于正常人群的脑肿瘤发病率。1998年由多个国家医疗中心共同完成的一项病例调查研究，其中病例组包括1518例脑肿瘤，对照组为2236例，研究结果显示脑外伤能够增加脑肿瘤的患病风险。但这一调查也有局限性，未能考虑其他导致脑肿瘤患病增加的风险因素的作用，因此这一调查数据也不能对二者的关系下确定结论。但是这一调查也具有其优势，大量的人群调查以及多国家多地区的调查也能够在一定程度上代表世界范围的水平，排除了地域的差异对脑外伤和脑肿瘤关系的影响。我国对脑外伤和脑肿瘤的研究还在起步中，对中国东北进行的一项病例对照研究发现，住院治疗的脑外伤患者能够显著增加胶质瘤的患病风险，二者存在明显的关联。

国外有研究人员对脑外伤和脑肿瘤发生的关系进行了动物实验，使动物发生脑胶质瘤的方法一般选择乙基亚硝基脲（ethylnitrosourea）经胎盘注射到大鼠体内，Morautz（1971）等对一个月大小的老鼠进行实验分组，建立了外伤组和正常对照组，最后结果发现外伤组大鼠脑胶质瘤发生率为60%，而对照组为45%，同时在大脑半球的实验和对照组的结果中表明，受损一侧的大脑半球有更高的胶质瘤发生率，在外伤和胶质瘤发生之间存在明显的统计学意义。但在其他学者做的动物实验中却得出了与其相反的结论，二者结论不同可能是由于实验条件的差异所致，例如老鼠种类，造成外伤的手段和程度以及乙基亚硝基脲的用量等因素不同都可能导致了实验结果的差异。

鉴于脑外伤可能会提高脑肿瘤的发病风险，我们在临床上应该对脑外伤患者及脑肿瘤患者详细询问病史，最好能对脑外伤患者进行系统的随访，虽然少量的病例并不能给出确定的结论，但如果在临床上将这种随访常规化，将会对探讨脑外伤和胶质瘤患病风险之间的关系具有非常积极的意义。

七、过敏性疾病

多项研究显示胶质瘤和过敏性疾病之间存在负相关。这种负相关也存在于某些特异性过敏性疾病如哮喘和湿疹。研究显示，有感染性疾病病史的人能降低30%的患病风险。Brenner（2002）等人对波士顿、菲尼克斯和匹兹堡的各大医院进行了病例对照研究，发现胶质瘤和过敏性疾病或者自身免疫性疾病之间存在明显的负相关关系，而脑膜瘤和听神经瘤却不存在这种关系。这表明免疫因素可能对胶质瘤的发生发展具有重要影响，但其分子机制尚未阐明。

八、职业及环境因素

目前的研究报道中与胶质瘤发生率有密切关系的职业有：内科医生、消防队员和农民，另外还有一些接触性因素，如化工类的橡胶产品。与医学研究有关的解剖学家、病理学家、验尸官等脑肿瘤发病率有一定程度的升高，这可能说明甲醛在脑肿瘤的发生中有一定作用。但也有调查显示，暴露于甲醛环境中与脑肿瘤的患病风险没有相关性。有报道称平均暴露于氯乙烯21年的工人易患肝血管肉瘤，同时也增加了患脑肿瘤的风险。职业暴露于砷、水银和石油制品的男性与胶质瘤患病风险增高有相关性。有调查表明聚氯乙烯芳香族烃和无砷杀虫剂暴露者的脑肿瘤患病风险较高。同时也有针对职业因素的调查显示家庭的职业对其家人的患病率有一定影响。从事化工类工作的父母以及在机动车生产企业工作的父母，他们的子女患脑肿瘤尤其是星形胶质瘤的风险会增加。

九、其他因素

1.饮食

亚硝基可以从含有亚硝酸盐的食物和啤酒中检出，但是亚硝基也可以在胃内通过其前体物质合成，比如硝酸盐、亚硝酸盐和二级胺类物质。维生素C和维生素E能抑制这些前体物质被合成为亚硝基化合物。虽然有些N-亚硝基化合物是实验动物中强有力的神经致癌物，尤其是在围产期时注射。腌肉、烟熏火腿、加工猪肉和油煎培根中含有大量亚硝基化合物，它们的高摄入量已被证实与成人胶质瘤患病风险的增高相关。而与富含维生素C的水果和蔬菜的高摄入量成负相关。陈军（2001）等人采用配比对照研究方法以126例脑胶质瘤为研究组和258例非神经系统疾病为对照组进行多因素统计分析，结果显示，研究组与对照组的不良生活习惯（烟酒、高胆固醇、高盐及低纤维素饮食）均有显著性差异（P<0.01）。然而，其他研究显示亚硝基化合物的致癌作用十分有限。高蛋白的摄取并未发现会增加脑肿瘤的发病率，而其他营养物质的摄入如总脂肪胆固醇的摄入，钙、钠、铁的摄入均与脑肿瘤的发病呈负相关。

2.吸烟

由于烟草中含有一些可以透过血脑屏障的致癌物如亚硝基化合物等，故吸烟已经被认为是胶质瘤的一个潜在的危险因素。在对旧金山地区1991~1994年间成人脑胶质瘤患者的病例对照研究中发现，吸食非过滤嘴香烟的男性其胶质瘤发病率比那些在年龄、性别、种族上都与之匹配的以人口为基准的对照组高出1.8倍。还有病例对照研究结果表明吸烟与脑肿瘤的关系在性别间是存在差异的，研究认为有吸烟史的男性其胶质瘤发病风险会有所增加，而在女性，吸烟仅会增加脑膜瘤患病的风险。一个以人口为基准的在7个国家中同时进行的病例对照研究显示，与那些父亲既不吸烟又没有烟草职业暴露史的儿童相比，吸烟者的后代星形细胞瘤的发病风险与其父亲的吸烟史存在弱相关性。总之，吸烟总体上会增加脑肿瘤的发病概率。饮酒是否会对脑肿瘤的发生产生不良影响目前尚无定论。对7个病例对照研究进行分析之后发现，其中2个认为只有大量饮酒才会增加胶质瘤的发病风险，但目前还不能给出一个明确的剂量效应关系。

3.社会经济状况和受教育水平

经济地位和社会地位有可能会增加脑胶质瘤的风险，有些研究显示：金融、经济和管理职业等高学历高经济社会地位的人，脑胶质瘤的患病率轻度增高。另外还有研究显示自身应激反应可能会导致原癌基因与抑癌基因的变化，在一些紧张度较高的行业中脑胶质瘤患病风险可能会增加。