第一节　乳房发生发育与生理调控的激素

一、发生发育

（一）胚胎期

乳腺来源于外胚层，胚胎发育至第4周，腹侧面中线两侧，从腋下至腹股沟，表皮局部增厚，形成左右两条高起的嵴，称乳腺嵴（mammary ridge）或乳线（milk line）（图 1-1，图1-2）。乳腺嵴的上皮具有向深部生长的特性，在其深部间充质的诱导下，可向间充质内生长并增生为腺体，形成乳腺。多胎生的哺乳动物，整个乳腺嵴上均发生局部上皮下陷增生，形成左右两排乳腺，可哺育多个幼仔。人类只有胸段乳腺嵴的上皮局部下陷，形成左右一对乳腺，其余部分均退化。退化不全则可导致副乳腺组织的发生，2%～6%女性中可发现副乳头或腋窝乳腺组织。偶尔也出现≥2个乳腺，这种情况称超数乳腺（supernumerary breast）或副乳腺（accessory breast），约90%出现在胸部乳腺嵴上的腋窝区域（图1-3）。

在胚胎早期，由于母体雌性激素可通过胎盘进入胎儿体内，使乳腺上皮细胞增殖，形成潜在的间质，细胞形成乳头状导管并被肌上皮细胞（myoepithelial cell）所包绕。人胚胎第5周末，位于锁骨中线第5肋间的乳腺嵴上皮细胞局部增生，在左右两侧各形成一个凸透镜状的表皮细胞群。细胞群继续增生并向下方间充质内生长，形成一个上皮细胞团，称乳腺初芽（primary bud），为乳腺始基。第10周时，乳腺初芽增生，向其下方的结缔组织生长并开始分支，形成许多细胞索，伸入周围的间充质中。至第12周形成次级乳腺芽（secondary bud），并在随后的妊娠发育中伸长、分支。妊娠16周，上皮细胞形成“乳腺芽”，随后分支形成15～25个条索状上皮性分支，构成乳腺管道的雏形。毛囊、皮脂腺及汗腺基随之分化形成，同时顶浆分泌腺发育成乳晕蒙氏结节（areola Montessori nodules）。第5个月时，索状上皮性分支形成了输乳管的原基。之后这些细胞索不断伸长、分支、中央变空，形成乳腺的导管系统（图1-4）。其终末分支则分化为腺泡。细胞索周围的间充质分化为结缔组织和脂肪组织。乳腺的导管系统生长较慢，第6个月时，该系统的分支大部分完成。第7～8个月时，实体细胞索才开始变成中空的导管，有的细胞索在出生后才出现管腔。胚胎第8个月时，乳腺始基发生处的表皮角化，上皮下陷形成一浅窝，称乳凹（图1-4），为乳腺导管的开口处。出生前后，乳凹深层的间充质增生，致使乳凹逐渐消失并突出于体表，形成乳头。出生时，乳头常呈下陷状，生后才逐渐向外突出，乳头周围的环形区域称乳晕。

（二）出生后的乳腺发育

1.新生儿期

新生儿期乳腺导管系统已经形成，但腺泡尚未发育。两性乳腺在发育程度上无很大差别。不论男性还是女性，约60%新生儿期乳腺可有某种程度的生理活动，常分泌出一种稀薄的黄色“初乳”样液体，称婴乳或魔乳（witch milk），出生后数天内变成乳白色典型乳汁。这种分泌物由水、脂肪和细胞碎片组成，被认为是胎盘类固醇（placental steroid）水平突然降低和新生儿垂体产生高浓度催乳素（prolactin）共同作用的结果。一般在出生后第3～4天，乳头出现分泌物或乳头下出现1～3cm的硬结，1～3周后逐渐消失，这种情况称为生理性乳腺肥大，其产生是由于母体相关激素通过胎盘进入胎儿体内，致使胎儿乳腺导管末端细胞呈分泌状态。镜下可见乳腺导管管腔明显扩大，内含粉红色分泌物。导管末端上皮细胞呈柱状，管周绕有疏松结缔组织，富含充血的毛细血管。

2.儿童期

根据各年龄阶段生长发育特点，可划分为以下几个年龄时期。①婴儿期：出生后28天～1岁；②幼儿期：1～3岁；③学龄前期：3～6岁；④学龄期：6～7岁到青春期（男孩13～14岁，女孩11～12岁）。在儿童期乳腺发育没有性别差异，基本上处于“静止”状态，腺体呈退行性变。女性乳腺静止状态较男性不完全，偶可见导管上皮增生的残余改变。基质组织增殖和导管的延长使其产生与整个机体发育相称的等长生长（isometric growth）。在这一时期没有乳腺小叶的发育。此时乳腺导管上皮逐渐萎缩，呈排列整齐的单层柱状及立方细胞，管腔狭窄或完全闭塞，乳管周围结缔组织呈玻璃样变。

3.青春期

青春期是指性变化起始到性成熟时期，一般为3～5年。这个阶段开始的早晚在一定程度上与种族、生活条件和营养状况等因素相关。白种人女性一般9～13岁开始发育，黑种人迟1～2年。我国女性乳房开始发育时间为12～15岁。女性青春期象征性表现之一是乳腺的发育，自青春期开始，乳腺基本结构已发育完全，包括腺泡和导管2个部分。青春期女性雌激素水平升高，乳腺发育使脂肪细胞积累，导管系统伸长。大量的结缔组织充填于乳腺中，其中许多纤维束缚着胸肌筋膜，称为乳房悬韧带（Cooper韧带），起到支持乳房的作用。结缔组织还可将乳腺分隔成15～20个叶，每个叶又分隔为若干小叶，每小叶为一个复管泡状腺。腺泡为分泌上皮细胞组成，是产生乳汁的部位，其外面有肌上皮细胞。每小叶腺泡产生的乳汁由小叶内导管输出，经若干小叶内导管汇入小叶间导管，最后汇集到总导管又称输乳管（lactiferous duct），开口于乳头。输乳管和乳腺小叶以乳头为中心呈放射状排列。

从青春期开始，女性在卵巢分泌的雌激素和孕激素作用下，乳腺开始发育。乳房逐渐膨隆，体积逐渐增大，呈半球形，呈现明显的女性第二性征。乳头、乳晕相继增大，乳头下可触及盘状硬结。此时，乳腺的导管系统开始生长发育，但分泌部即腺泡仍未发育。乳房增大的主要组织学基础为脂肪组织和纤维性结缔组织增生，乳腺组织形态与幼儿期并无差异。青春期的乳腺导管中度延展，管腔稍加宽，上皮呈柱状，较大导管内可见少量分泌物，管周结缔组织增多而疏松，血管丰富。至月经来潮时，小导管末端细胞增生，形成乳腺小叶芽，逐渐有管腔形成，最终形成乳腺小叶。到性成熟期，随着卵巢功能周期性的改变，乳腺呈现相应的周期性变化，直到妊娠、哺乳期，乳腺才充分发育。青春期乳腺若受到雌激素的过多刺激，则引起乳腺肥大；若刺激引起的增生性病变局限于乳腺一处，则可引起乳腺纤维瘤。

在男性，青春期发动之后乳腺变化很小或基本无变化。60%～70%的男性此期内可在乳头下触及硬结，轻度触痛。一般在1～2年后硬结逐渐消退。其组织学变化为乳腺导管延展，管腔加宽，上皮呈柱状，大导管内可见少量分泌物，管周结缔组织增多，血管丰富。退化后可见导管上皮萎缩，管腔缩小，管周结缔组织呈胶原变性。极少数男性个体偶尔也会出现乳房明显发育，像女性乳房一样膨隆突出，呈半球状（图1-5）。这种现象称女性化乳房（feminine mammary gland）。

4.性成熟期

性成熟期未孕女性乳腺称静止期乳腺（resting mammary gland），此时乳腺组织学结构已近完善。其结构特点是导管和腺体不发达，腺泡小而数量少，脂肪和结缔组织极为丰富。静止期乳腺随月经周期而发生周而复始的增生与复原变化。妊娠期和哺乳期的乳腺有泌乳活动，称活动期乳腺（activing mammary gland）。静止期乳腺的乳腺实质被结缔组织分隔为15～25个乳腺叶（mammary lobe），乳腺叶呈锥体形或不规则形，以乳头为中心呈放射状排列，有一条独立的输乳管开口于乳头孔。每个乳腺叶又由结缔组织分隔成许多乳腺小叶（mammary lobule）。小叶内主要由发育成熟的各级导管组成，其分泌部不发达，腺泡很少且泡腔狭窄。光镜观察显示，静止期乳腺主要为结缔组织和脂肪组织，上皮性导管稀少，多为小叶内导管，孤立或成簇散在于结缔组织中。这些小导管由单层柱状或立方上皮组成。细胞的胞质少，染色浅，细胞核呈椭圆形。上皮外包有一层体积较小的肌上皮细胞（myoepithelial cell），其细胞核呈椭圆形，染色深，胞质内含有较多具有收缩功能的细丝。上皮基膜外为一层致密结缔组织，其厚度接近于上皮的厚度。小叶内其余部位的结缔组织比较疏松，内含较多的成纤维细胞和脂肪细胞，少量巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞（图1-6）。

乳房从开始发育到成熟约4年，这一过程可通过外形形态学的变化描述，乳腺的发育分期标准常用Marshall和Tanner提出的分期法（表1-1）。

乳腺发育主要受雌激素调节，催乳素（也称泌乳素）、缩宫素及大量黄体酮与雌激素相互协调，共同促进乳腺发育，黄体酮和催乳素主要促进小叶腺泡的发育。当卵巢发育成熟，其激素水平呈周期性变化时，静止期乳腺的组织学结构也随之发生周期性改变。在月经来潮前，卵巢激素水平达高峰，乳腺在激素作用下呈现增生性改变；月经来潮后，激素水平降低，乳腺则呈退行性变化。

（1）增生性改变：

自停经数日开始至下次月经来潮为止，在雌激素作用下，乳腺导管上皮细胞增生，细胞内RNA合成增多，核仁增大，核糖体、线粒体增多，高尔基复合体增大，从而使细胞变大。随着卵巢中孕激素分泌增多，乳腺导管扩张，新腺泡形成，管腔内可见分泌物。小叶内导管上皮细胞肥大，有的呈空泡状。管周结缔组织中的血管充血，组织水肿、苍白，并可见淋巴细胞和浆细胞浸润。此过程在月经来潮前达高峰。临床表现为乳房体积增大，触之呈结节感，并伴有轻度胀痛或触痛。

（2）退行性变化：

在月经来潮后，乳腺呈退行性变化。导管上皮细胞分泌减少，细胞萎缩、脱落，管腔变窄或闭塞，管周结缔组织紧缩呈玻璃样变。淋巴细胞浸润减少，可见少许游走的吞噬细胞。此时乳房体积变小、变软，胀痛或触痛减轻或消失。数日后，乳腺又重新出现增生性改变。

5.妊娠期

妊娠3～4周，在雌激素的作用下乳腺导管结构开始生芽、扩大并发出分支，小叶形成。第5～8周，乳房明显增大，浅静脉扩张，乳头乳晕复合体色素沉着加深，在乳晕内可见12～15个凸起，称乳晕腺，为皮脂腺，可分泌脂类物质以润滑乳头，乳头增大。在最初3个月内，导管树（ductal tree）分支形成多个囊泡，引起乳腺小导管和腺泡迅速增生，腺泡增大，结缔组织和脂肪组织减少。妊娠中期，随着腺垂体分泌的催乳素和胎盘分泌雌激素、孕激素水平逐渐升高，乳腺末端输乳管明显增生，腺泡结合形成较大的乳腺小叶，同时腺上皮细胞增殖并取代乳腺的结缔组织和脂肪组织。在这一时期，催乳素作用下，腺泡已开始分泌，分泌物中含有初乳，但无脂肪。妊娠末期至分娩时，血中催乳素水平达高峰，乳腺血流增加，分泌上皮变得更加活跃，肌上皮细胞肥大。发育成熟的乳腺腺泡开始分泌，分泌物中含有脂滴、乳蛋白、乳糖及抗体等，称为初乳。妊娠后半期乳房体积的增大不是因为乳腺上皮的增殖，而是因为充满初乳的腺泡不断扩张，以及肌上皮、结缔组织和脂肪的增长。由于此时血中过高水平的雌激素与孕激素，抑制了催乳素的泌乳作用，使具备泌乳能力的乳腺并不泌乳。

6.哺乳期

虽然妊娠中期乳腺腺泡上皮已开始有分泌活动，并可有初乳泌出，但真正的泌乳多在分娩后3～4天。哺乳期乳腺腺泡和导管分泌物积累，导致乳房进一步增大。哺乳期乳腺光镜下观察，可见乳腺小叶内充满腺泡，小叶内导管也明显可见。腺泡腔明显增大，腔内分泌物随哺乳时间的不同而多少不一。腺泡上皮细胞的形态由立方变为柱状，但其常随分泌周期时相不同而异。有的细胞呈高柱状，有的呈矮柱状、立方或扁平状。细胞内脂滴被溶解，腺泡腔内充满乳汁。因此，顶部胞质内可见许多空泡。间质中脂肪细胞减少，血管增多，淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞也明显增多。

分娩后，由于雌激素和孕激素分泌量突然下降而引起对催乳素抑制作用减弱，于是乳腺对催乳素发生反应而引起并维持泌乳。初乳最初分泌的浆液性液体呈黄色黏稠状，其中包含乳球蛋白，另外初乳中包含的脂肪酸如磷脂、脂溶性维生素和乳白蛋白都具有很高的营养价值。初乳分泌后的乳汁为过渡乳汁和接下来的成熟乳汁。

乳汁分泌受神经与体液因素调节，神经系统在乳汁分泌和排放调节过程中起重要作用，乳汁排放是典型的神经内分泌反射。当婴儿吸吮乳头时，刺激乳头乳晕复合体（nipple areolar complex，NAC）的游离神经末梢，传入神经信息至下丘脑，可刺激下丘脑催乳素释放因子（prolactin releasing factor，PRF）分泌增加，腺垂体分泌释放催乳素，使乳腺处于分泌状态，同时传入信息到达下丘脑，兴奋缩宫素神经元，神经冲动沿下丘脑-垂体束下行抵达神经垂体，促使贮存的缩宫素释放入血，引起乳腺腺泡肌上皮细胞和乳腺管平滑肌收缩，使腺泡内压升高，促使乳腺排乳，哺乳后催乳素和缩宫素恢复原水平。乳汁是一种含有大量水分和各种营养物质的分泌物，催乳素可影响乳汁的酪蛋白、乳糖和脂肪合成。因此，凡影响营养物质和水盐代谢的激素如胰岛素、生长素和甲状腺素等，也影响乳汁生成与分泌。

复旧（involution）是指停止哺乳后，由于乳汁的合成及排出停止，不再对下丘脑产生刺激，催乳素和缩宫素分泌逐渐减少，乳腺的乳汁分泌及排放停止，上皮细胞的分泌活动减退，导致乳腺小叶结构萎缩，分泌细胞退化，结缔组织和脂肪组织增多，存留的分泌物被巨噬细胞吞噬，乳腺又转入静止期。组织学特点为多数腺泡逐渐退化并被吸收，乳腺小叶变小。小叶间及小叶内结缔组织和脂肪组织增多。光镜下表现为：①腺泡先是极度扩张，腺上皮呈扁平状，腔内充满分泌物；而后，分泌物被吸收，腺泡塌陷，腺上皮崩解，细胞内的分泌颗粒消失，腺泡壁及基底膜破裂，彼此融合成较大且不规则的囊腔。中断哺乳10天后，小叶内的腺泡大部分退化消失，仅残留少数体积很小者。②末端导管萎缩、管腔窄小，崩解的腺上皮细胞分散于其附近。③乳腺小叶内及小叶间出现淋巴细胞浸润。④腺泡及管周纤维组织再生，增多。⑤淋巴管及淋巴结内可见含有脂肪滴的吞噬细胞。⑥末端导管再生，并出现导管幼芽。此期临床表现为乳房体积变小，皮肤较松弛。乳房一般较前下垂，但乳头乳晕颜色多不减退。妊娠和哺乳可促使乳腺囊性增生消退或好转，但可使乳腺良恶性肿瘤生长加速。有残余性乳汁时易并发感染。

7.绝经期

闭经前若干年，卵巢分泌的雌激素和黄体酮开始下降，使乳腺导管及腺体结构进行性退化。周围纤维组织基质密度增加，而乳腺的实质被脂肪组织和基质（stromal tissue）代替。脂肪成分和起支撑作用的基质随年龄老化进行性减少，引起乳腺皱缩，小叶结构消失，密度下降，失去外形轮廓。但此时因脂肪组织增多，对于肥胖的女性，乳房体积反而可能增大。由于卵巢内分泌激素逐渐减少，乳房的生理活动日趋减弱。组织学表现为乳腺小叶变小，数量减少，接着小叶、导管萎缩，上皮细胞消失，管腔变窄，管周间质变密。绝经后的老年乳腺小叶及小叶内的腺体组织萎缩退化，仅残留少量导管。结缔组织细胞和胶原纤维也明显减少，脂肪组织明显增多，血管消失，间质硬化，呈玻璃样变，偶可见钙化。

8.月经周期中的乳房变化

在腺垂体的卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH）影响下，卵巢囊状卵泡分泌的雌激素水平增高，刺激乳腺上皮增生。在增殖阶段，上皮细胞出现萌芽，细胞有丝分裂增加，RNA合成增加，细胞核密度增高，核仁随之增大。此外，高尔基复合体、核糖体、线粒体等细胞器的体积和数量也增加。在卵泡期，月经中期雌激素合成和分泌达到最高峰，在雌激素的刺激下乳腺导管增生和充血、导管延长并分支，乳晕颜色变深，乳头变大。卵泡由增生期进入分泌期后，黄体分泌的孕激素合成逐渐增多，诱使乳腺上皮发生变化。乳腺导管和腺泡体积增大，乳腺导管管腔进一步扩大，结缔组织增生，脂肪沉着于乳腺，乳房逐渐丰满、隆起。滤泡上皮细胞分化成为分泌细胞，部分呈单层排列，腺上皮细胞空泡形成，周围基质变得疏松。在性激素和其他激素联合刺激下，小叶内可见脂质小滴形成和顶浆分泌。同时内生激素的增加对乳腺微循环发生类组胺样作用，月经前乳房血流逐渐增加。由于乳腺导管周围基质水肿和导管-腺泡增生，乳房体积也随之增大，平均增加量为15～30cm3。女性乳房可触及结节样改变，时有轻度疼痛和触痛。

随着血中雌激素和孕激素浓度降低，进入月经期。乳腺实质进行性充血、水肿也在月经来潮后消退。乳腺末端导管及腺小叶也同时退化复原，乳腺组织中水分被吸收，乳腺趋于萎缩，一些自觉症状也随之减轻或消失。

乳腺增生期月经周期与乳腺的变化密切相关。正常乳腺上皮中存在雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）。月经前期卵巢分泌的雌激素水平随卵泡生长发育（卵泡期）逐渐升高，使乳腺如同子宫内膜一样出现增生性变化，乳腺导管增生和充血、导管延长并分支，乳晕颜色变深，乳头变大。卵泡由增生期进入分泌期的过程中，黄体分泌的黄体酮可刺激乳腺生长，使乳腺小叶增殖，乳腺导管和腺泡体积增大及管腔扩张，乳腺导管管腔进一步扩大，结缔组织增生，脂肪沉着于乳腺，乳房逐渐丰满、隆起。腺上皮细胞空泡形成，周围基质变得疏松。乳腺导管周围的基质水肿，质韧，触之呈小结节状，时有轻度疼痛和触痛。乳腺实质这种进行性的充血、水肿在月经开始后消退。

乳腺复原期，即若卵子未受精，黄体维持2周即退缩，形成月经黄体，血中雌激素和孕激素浓度明显降低，进入月经期。末端乳腺导管及腺小叶也同时退化复原，乳腺组织水肿减轻，乳腺趋于萎缩，一些疼痛不适等自觉症状也随之减轻或消失。

二、乳腺生理调控的激素

乳腺是多种内分泌激素的靶器官，因此，乳房生长发育及其各种生理功能的发挥均有赖于各种相关神经免疫内分泌的共同作用。如果其中某一项或几项激素分泌紊乱，或各种激素之间平衡失调，必然会直接或间接影响乳腺的状况及其生理功能。

（一）雌激素

雌激素（estrogenic hormone）主要由卵巢的卵泡细胞等分泌（睾丸、胎盘和肾上腺也可分泌雌激素）。在人体内，雌激素主要通过受体途径和代谢途径发挥其生理功能。胞质内受体浓度随月经周期而变化，而在妊娠末期和泌乳早期其浓度会增加。雌激素和黄体酮都可以促进ER的合成。虽然在无催乳素时雌激素单独没有促进乳腺发育的作用，但缺乏垂体的女性却仅由于雌激素替代疗法就能获得良好的乳腺发育。泌乳需要催乳素的分泌，这种分泌在妊娠期被血液循环中高水平的雌激素和黄体酮所抑制。胎盘娩出后，这两种激素水平在血液循环中快速下降触发泌乳。雌激素还可以调节乳腺细胞的催乳素受体浓度。乳腺中特别丰富的脂肪组织可以使血液循环中的雄激素芳香化（aromatize）而生成雌激素，但这种来源的重要性尚不清楚。

（二）孕激素

孕激素（progesterone）是由卵巢的黄体细胞分泌，主要包括黄体酮、异炔诺酮、甲炔诺酮、己酸黄体酮等。孕激素对于乳腺主要作用是促使乳腺小泡发育。孕激素单独对乳腺不起作用，但可以促进ER的合成，而且像雌激素一样抑制泌乳。乳腺组织也含有主要由雌激素调节的PR。孕激素和催乳素在促进小叶腺泡的发育中起协同作用。

（三）催乳素

催乳素（prolactin，PRL）又称促乳素，其对乳腺的主要作用为促进乳腺发育生长，刺激并维持泌乳，刺激卵泡LH受体生成等作用，是在乳腺发育各个时期和泌乳过程中起关键作用的调节因子。在哺乳动物，PRL可以通过自分泌和旁分泌，作为一种细胞因子来调节乳腺发育、促进乳汁生成、发动和维持泌乳。在妊娠期，由于血液中雌激素、孕激素浓度过高，与PRL竞争乳腺细胞受体，抑制PRL的泌乳作用。而分娩后，血中雌激素、孕激素浓度降低，PRL发挥启动和维持泌乳作用。乳腺组织含有PRL受体，其数量在妊娠期和产后增加。PRL在孕激素存在的情况下促进小叶腺泡发育，还可以调节乳汁分泌，包括调节其蛋白成分的合成。吸吮是引起PRL释放的一种有效刺激，每一次哺乳可使其在血液中的浓度增加5～10倍。经过一段时间的哺乳其浓度可下降至正常范围，但吸吮可持续引起浓度升高。然而，有些妇女在无PRL浓度升高的情况下也可以维持正常的泌乳，表明早期泌乳需要高水平的PRL，而PRL对维持泌乳意义并不重要。

（四）人胎盘催乳激素

绒毛膜胎盘催乳激素（human placental lactogen，hPL）由胎盘合体滋养层细胞产生与分泌，其功能与PRL相同。hPL的功能是在妊娠妇女体内与胰岛素、皮质激素协同作用，促进乳腺发育及促进正氮平衡，有利于妊娠期蛋白质的蓄积。

（五）缩宫素

缩宫素（oxytocin）是由于产后对哺乳的想象或由于NAC的感觉刺激而分泌。缩宫素引起腺泡周围肌上皮细胞平滑肌成分的收缩，挤压腺泡，使乳汁进入输乳窦，它能在分娩时引发子宫收缩，刺激乳汁排出而不是分泌。

（六）其他可能参与调控乳腺发育与功能的激素

有研究提示，生长激素（growth hormone，GH）、胰岛素（insulin）、促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）以及肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones）及其受体，均在乳腺发育和分泌功能中具有一定的作用，但对其作用机制及临床意义尚缺乏充分的认识。

（雷蕾　余之刚　左文述）