瓜氨酸血症分为瓜氨酸血症Ⅰ型（citrullinemia，Cit-Ⅰ）和瓜氨酸血症Ⅱ型，均属于常染色体隐性遗传的尿素循环障碍性疾病。瓜氨酸血症Ⅱ型在婴儿期发病称为希特林蛋白缺乏症，在儿童及成人期发病称为瓜氨酸血症Ⅱ型。

Cit-Ⅰ是由于精氨酸代琥珀酸合成酶（argininosucinate syntetase，ASS）基因突变所致，精氨酸代琥珀酸合成酶（EC6.3.4.5）是尿素循环的第三个酶，催化瓜氨酸及天冬氨酸合成精氨酸代琥珀酸。 ASS1基因（定位在9p34.11）变异使酶的功能缺陷，尿素循环瓦解。导致瓜氨酸与氨在体内蓄积，出现高氨血症、瓜氨酸及其他尿素循环的副产物在血液、尿液及脑脊液中蓄积，引起一系列的毒性损害，严重时导致脑水肿危及生命。

瓜氨酸血症Ⅱ型是由于编码希特林（Citrin）的 SLC25A13基因（定位在7q21.3）突变所致，希特林蛋白作为天冬氨酸/谷氨酸的载体，将线粒体内合成的天冬氨酸转运到胞质，将胞质中的谷氨酸转运至线粒体内。希特林缺乏将导致天冬氨酸不能转运至胞质参与尿素循环，导致尿素循环障碍，出现高氨血症引起的一系列神经精神症状，部分患者表现严重会危及生命。

Cit-Ⅰ在不同人群的发病率不同，全球约为1/57 000，韩国1/22 150，英国为1/20 000，澳大利亚为1/77 811，中国台湾为1/11 543，中国大陆缺乏流行病学数据。瓜氨酸血症Ⅱ型主要发生在日本人群，估计的发病率为1/230 000~1/100 000。

Cit-Ⅰ分为4种临床类型：经典型、迟发型、妊娠相关型和无症状型。经典型又称为新生儿急性型，出生时表现正常，但在1周内出现高氨血症的毒性表现：嗜睡、进食差、经常呕吐，严重者进展迅速并可能出现脑水肿和颅内压升高的表现：角弓反张、痉挛抽搐、意识丧失、中枢性呼吸衰竭，甚至死亡。迟发型患者发病较晚，临床表现较轻，可表现为慢性高氨血症或高氨血症的急性发作：呕吐、惊厥、嗜睡等，在急性发作期与经典型相似。部分患者有肝酶升高和肝脏增大肝损害的表现。妊娠相关型患者在妊娠期或者产后可出现严重的高氨血症的发作，甚至昏迷死亡。无症状型患者可出现血生化的异常（血瓜氨酸增高）但无明显临床表现。

婴儿型瓜氨酸血症Ⅱ型即希特林蛋白缺乏症在出生后1个月左右发病，表现为黄疸、胖圆脸、肝大、腹泻。喂养正常。病情轻者可自愈，重者不治疗可导致肝硬化，或因能量代谢障碍导致死亡。

儿童及成人型患者瓜氨酸血症Ⅱ可在11~79岁起病，大部分患者有明显的饮食偏好，嗜高蛋白、高脂食物，而厌食高糖类（米饭、果汁等），表现为反复发作的高氨血症及相关的神经系统症状，主要影响中枢神经系统：特征包括记忆力障碍、行为异常（如攻击性、易怒、多动症）、癫痫和昏迷，可危及生命，通常由某些药物、感染和酒精摄入量过多等应激状态而引发。

①不明原因头痛、呕吐、意识障碍、惊厥、甚至昏迷、死亡等严重中枢神经系统表现的患者；②常规生化检查可有ALT，AST升高，凝血时间延长，总胆红素及直接胆红素均升高等肝功能异常表现，部分患者也可出现血尿素氮及肌酐升高等；③急性期血氨可达1000~3000μmol/L，缓解期高氨血症可不明显；④血氨基酸分析可发现瓜氨酸显著增高，常超过1000μmol/L，部分患者甚至达 2000~5000μmol/L（正常<50μmol/L），同时伴赖氨酸、丙氨酸和谷氨酰胺水平升高，精氨酸和鸟氨酸降低；⑤尿有机酸分析可发现乳清酸和尿嘧啶增高；⑥基因检测确定 ASS1基因突变。

①新生儿或婴儿期起病，有肝大、黄疸等婴儿肝炎综合征表现，部分患儿可有凝血功能障碍，可有白内障等半乳糖血症表现；②血生化检测可发现胆红素（直接胆红素为主）、胆汁酸、酶学指标（如 GGT，ALP，AST，ALT等）等升高，而白蛋白 /总蛋白降低，同时有不同程度高血氨、高乳酸血症，往往伴甲胎蛋白明显增高；部分患者血甘油三酯和胆固醇水平异常，包括总胆固醇升高、高密度脂蛋白胆固醇下降和低密度脂蛋白胆固醇上升；③血浆氨基酸分析提示瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸水平增高，部分患者仅有瓜氨酸增高，或伴有多种酰基肉碱增高；④尿液中半乳糖、半乳糖醇、半乳糖酸和4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸增高；⑤基因检测确定 SLC25A13基因突变。

需要与瓜氨酸血症Ⅱ型、精氨酸琥珀酸尿症及其他肝病进行鉴别。

需要与Cit-Ⅰ型、精氨酸琥珀酸尿症、半乳糖血症及其他肝病进行鉴别。

瓜氨酸血症均属于常染色体隐性遗传，因此先证者的父母均为无症状的致病变异携带者。先证者的同胞有25%的概率为患者，约50%的概率为无症状的携带者，25%的概率为正常个体。

如果已知患儿的致病变异，就可以对患儿家庭成员进行携带者检测，针对携带致病变异的孕妇进行胎儿的产前诊断。

Cit-Ⅰ急性期的治疗原则是立即停止蛋白的摄入，减少氨的产生、静脉补充营养和精氨酸、尽快降低血氨浓度。慢性期的治疗：涉及终身饮食治疗低蛋白饮食，适当提供蛋白质和热量减少氨的生产。降低血氨水平可以用精氨酸、苯甲酸钠和苯乙酸钠等药物治疗。血氨增高药物不能控制者，可行血液透析降低血氨。口服苯基丁酸钠或甘油苯基丁酸钠，预防全身性低肉碱血症。肝移植适应于病情重，药物治疗效果不佳者。

大部分希特林蛋白缺乏症患者通过补充脂溶性维生素和改用无乳糖配方奶和（或）强化中链甘油三酯（MCT）的治疗奶粉，症状可在1岁内缓解。部分患者无需特别治疗症状也能消失，但个别患者预后不良。

成人型瓜氨酸血症Ⅱ型目前最有效的治疗措施为肝脏移植。肝脏移植可以预防高氨血症导致的相关脑病出现，纠正代谢紊乱，改善嗜好高蛋白的饮食习惯。日本经验表明，口服精氨酸和提高饮食中蛋白质摄入同时降低糖类摄入，能有效降低患者血氨水平，并改善高甘油三酯血症。口服丙酮酸钠（4~9g/d）可减少患者高氨血症发作，部分患者甚至不再需要肝脏移植。

经典型Cit-Ⅰ患者如果不及时干预，常于数周内死于严重的高氨血症所致的脑病，及时治疗而存活的经典型患者通常会遗留神经系统缺陷。新生儿筛查有助于尽早发现患儿并早期干预，避免严重的神经系统损害。

［1］顾学范.临床遗传代谢病［M］.北京：人民卫生出版社，2015.

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［3］Diez-Fernandez C，Rüfenacht V，Häberle J. Mutations in the human Argininosuccinate Synthetase （ASS1）gene，impact on patients，common changes，and structural considerations. Hum Mutat，2017，38（5）：471-484.

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