- 血管外科手术并发症预防与处理
- 张福先 张玮 陈忠等
- 3630字
- 2020-08-29 06:50:33
第四节 血管移植物的发展历程
随着我国人口老龄化的到来以及人民生活水平的提高,心血管疾病的发生率在逐年提高,很多疾病特别是心血管疾病的终末期治疗都需要血管替代物进行血管重建和修补手术。如:血管狭窄、闭塞、扩张、脏器移植、损伤、畸形、血管受累及等。随着高科技的日新月异发展,血管外科技术的日趋成熟,与之相伴的血管替代物研究也步入了一个新的高度。借助于血管替代物,目前外科医师几乎可以能在人体的每一个部位进行血管重建和处理,从而使成千上万患者的生命得以挽救、得以延续,顽抗的疾病得以战胜、患者的身心得以康复,这无疑是一个新时代的跨越,为了进一步铭记这一伟大成就,现就血管替代物的发展历程以及未来的期待论述如下。
一、血管替代物的发展
人类最早应用血管替代物可以追溯到19世纪末。1898年和1906年,Gluck和Carrel先后进行了自体大隐静脉股动脉移植并取得成功,从此以后,血管外科医师和基础研究者开始了对各种血管移植物的研究,20世纪的上半叶,各国研究者对各种坚硬材料制成的移植血管做了大量实验工作,但这些材料因为管道没有渗透性,移植后无法和周围组织结合,易形成血管内血栓,因而无法得到广泛的实际应用,随着科技发展到今天,血管替代物的发展逐渐成熟,各种材料都被尝试作为血管材料应用,并使得血管替代物的手术成功率和远期通畅率有了飞速的进步,血管替代物的发展大致经历了生物组织型、人工合成型、人工生物混合型和组织工程型四个阶段。
生物组织型血管是指从患者自身、他人或者动物身上取得血管植入体内,它分为自体移植,异体移植和异种移植。异体移植和异种移植由于血管的免疫排斥到目前都未能很好地解决,已基本放弃临床应用。自体移植血管理论上是动脉旁路移植最理想的材料,临床广泛应用胸廓内动脉和桡动脉用于冠脉搭桥,取大隐静脉建立外周动脉血管旁路等。但是可取用的自体血管少,其长度和口径往往都不能满足临床需要,这就要求人们另辟蹊径。
由于自体血管不能满足临床需要,人们就探索合成人工血管,这是一个异常曲折的过程。1774年Leconte以鹅羽毛茎,1895年Masni以玻璃管,Nizal以象牙管,Dayr以镁管作为人工血管的尝试均以失败而告终;1912年Carrel以液体石蜡的玻璃铝管和20世纪30~40年代时,Blackmore用铝铬钴合金,Egdahl以硅胶管,Bladles以钢网管以及Danovan以聚乙烯管作为血管替代物的尝试均遭失败。
转折出现在1952年,Voorhees在犬实验中,应用涤纶人造血管移植于犬的腹主动脉获得成功,次年即应用于临床,为18例患者进行了腹主动脉移植手术,均获得成功。同时他们提出了血管替代物发展史上的一个重要理论:网孔原理。它的大致内容就是:人造血管必须具备适合的网孔,人工血管植入后其外组织穿过网孔向内生长,在血管内形成一层新内膜,人工血管外面也有一层纤维组织膜。这样的人工血管其本身作为支架,而其内外壁均由自体组织构成,这样就可以最大限度保持其通畅。自此,各种带有网孔的人工血管纷纷研制成功,如尼龙(nylon)、奥伦(orlon)、聚乙烯乙醇(ivalon)、涤纶(dacron)、泰氟纶(teflon)、真丝、聚四氟乙烯(PTFE)和膨体聚四氟乙烯(ePTFE)人造血管。经过大量动物实验和临床实践,尼龙、奥伦、聚乙烯乙醇、涤纶、泰氟纶等材料的人工血管因为移植到体内后短时间发生变性、退化、纤维强力损耗,产生动脉瘤样扩张而破裂而逐渐被淘汰。目前国际上普遍采用的商品化的有涤纶,ePTFE两种人造血管,在这些血管中又分为带支撑环和不带环两种,ePTFE又根据管壁情况分为单层、双层、三层等,ePTFE是碳和氟化物聚合体,1969年由Gore开发初始用于工业,1976年Campbell将ePTFE人造血管首次用于临床动脉血管重建以来,已广泛用于各种解剖途径及解剖外途径血管重建术,ePTFE人造血管具有强度高、抗扩张、不需要预凝和易用气囊取出血栓外,还有抗血小板沉着、降低血凝瀑布反应及理论上血栓形成能力较低等优点,初始这种材料刚性较高,顺应性较差,易产生吻合口动脉瘤及针眼渗血,目前改良的薄壁型ePTFE人造血管及伸长型ePTFE人造血管改善了此类人造血管的通畅率和耐用性。
特别值得提出的是上海中山医院在1957年首创以纺绸真丝血管进行动物实验,获得成功,并于1959年与上海市丝绸研究所协作,创制我国独特的真丝人造血管,并在临床广泛应用,取得了满意效果,促进了我国血管外科的发展。
由于一般合成材料如涤纶、ePTFE和真丝人工血管的生物相容性状态尚未达到理想状态,所以可以在这些高分子材料表面接上一层生物材料,以进一步提高其生物相容性,构成生物混合型人工血管(图1-4-1)。一般所接的人工涂层包括以下几种:
由于白蛋白不参与血液凝结及血小板黏附,因此,表面涂接上白蛋白之后,人工血管的抗凝性能得到提高。
双链结构的大分子,广泛存在于血管和各种体液中,因为其有助于各种细胞和成纤维细胞的相互黏附,从而促进内膜形成,进而抑制凝血的发生。
胶原蛋白能很好地促进纤维细胞的迁移,促进内膜形成,进而防止凝血的发生。而且它的水渗透性和水吸收性都很高,人工血管表面接上胶原蛋白又可提高人工血管的顺应性。
有促进细胞的黏附和生长的功能,从而在植入后能诱导内膜形成,防止凝血。
“组织工程”概念最早由美国麻省理工学院化学工程师Langer等在1987年提出,自此运用组织工程技术构建新型的血管移植物日益受到瞩目。运用组织工程技术构建的血管移植物具有高度组织相容性、可生长性、可塑性、无排斥反应、无血栓形成、不易感染等潜在优势,移植后又能维持长期通畅、能自我更新的优势,因此是血管替代物研究领域的焦点。但构建组织工程型人工血管还存在很多工程技术难点,比如体外制作的人工血管能否在体内保持原有的结构和功能,如何充分运用血液动学的作用构建“器官样”血管,细胞与细胞间或者细胞与基质间的作用能否协调,如何开发具有良好生物活性对人体又无损害的生物材料,如何减少体外构建自体血管的时间以及种子细胞来源少的问题等。这些问题限制了组织工程型人工血管在临床的应用。
二、展望血管替代物的未来
现在临床使用的血管替代物,从生物组织型到组织工程型,各有其优缺点和适应证,还没有一种可以完全满足临床需要。笔者结合临床实际经验和所了解的目前血管替代物的国内外研究现状,谈谈血管替代物的几个发展方向。
目前广泛应用的血管替代物中,除自体血管具备一定的抗感染能力,其余像涤纶、ePTFE及真丝人工血管由于其化学惰性一方面保证了植入后的稳定,但另一方面也使病原菌容易种植于这类惰性物质的表面并大量生长繁殖,导致感染。人工血管植入后的感染不同于临床上一般的感染,内科保守治疗几乎无效,目前治疗方法只能是取出感染人工血管,另行解剖旁路的血管搭桥,死亡率和截肢率高。因此,开发和研制具有抗感染活性以及提高通畅率,降低血栓形成的肝素涂层人工血管就具有了非常重要的意义。
支架型人工血管(stenting graft,SG)经股动脉置入,用于治疗主动脉瘤、主动脉夹层疾病在国内国外的刊物上已经有不少报道,较传统开放性手术,支架型人工血管的应用明显降低了手术风险,减轻了患者痛苦,被越来越多的患者所接受。但是,支架型人工血管很多方面,比如其支架强度、生物相容性、易操作性、安全性、应用于大弯角的(柔顺性良好)支架型人工血管等,都需要进一步研究和改善。
大口径的人工血管替代人体大动脉,就目前的报道和临床效果来看,还是令人满意的。但是内径小于6mm的人工血管移植未获得满意效果,主要原因在于血栓形成以及新生内膜增厚,使得人工血管闭塞。目前对于小口径血管的研究,人们选择了两个突破口,一是选用顺应性更好的人工血管材料,另外就是开发内皮衬里小口径血管,以提高其远期通畅率。
虽然人造血管目前在临床上得到广泛应用,并取得了较好的效果,但是其远期通畅率尚有待进一步提高。同时人们也逐渐认识到血管内皮细胞在维持血流通畅,抑制内膜下增生方面的重要性,并开始了内皮细胞衬里人工血管的研究。1978年Herring首先报道使用内皮细胞种植技术对人工血管进行内皮化,从而开辟了人工血管内皮化的新途径。国内的汪忠镐教授等也在20世纪80年代初进行了这方面的研究。但是,目前该项技术还有很多问题需要解决,比如如何更快更好的收集足够内皮细胞。因此该技术尚不宜大量推广,有待进一步研究完善。
以生物组织为基础,建成新的血管,植入体内后,首先在发挥疏通血液作用同时,又起到支架作用,待到一定时期,这种移植血管自动降解,随之替代的自体生长出的血管。
三、结语
血管替代物从无到有,从纯生物组织型发展到现在的组织工程型,走过了一条坎坷曲折的道路,使得心血管外科医师在面对心血管疾病时有了一把克敌制胜的利器。但是,现在的血管替代物尚不能应用于各个场合,尚需进一步研究和发展。工欲善其事,必先利其器,伴随着现在科技的高速发展,我们有理由相信,在不远的将来,我们心血管外科医师必将拥有更加锋利的宝剑来挥斩病魔。