二、检验诊断

早期准确诊断心力衰竭相当困难，尤其是症状轻微、老年人或合并有其他疾病如肺部疾病或肥胖者。目前超声心动图为诊断心力衰竭最常用的无创性检查技术，但受检查者技术和仪器敏感度的影响较大，少数心力衰竭患者难以被及时、准确地诊断。如与相关实验室检查相配合，可提高诊断可靠性。常规检验项目包括：血常规、尿常规、血清电解质、肝功能和肾功能及甲状腺功能检查；在急性加重期应检查心肌酶谱、心脏肌钙蛋白等以排除急性心肌梗死；特别是BNP及ANP的测定，对心力衰竭的诊断、监控及预后评价有重要价值。

【一般检验项目】

测定血红蛋白主要用于排除是否由于贫血而导致的心力衰竭，若患者血红蛋白＜90g/L会导致心力衰竭加重。

夜尿增多在心力衰竭的早期即可出现，心力衰竭晚期，患者可出现少尿。

摄入不足、长期应用利尿药可出现低钾血症、低镁血症；若发生肾功能不全或治疗不当则有可能引起高钾血症、高镁血症。心力衰竭患者的血钾维持在4～5mmol/L时发生致命性心律失常的可能性最小。心力衰竭患者极少并发高钠血症，由于神经内分泌激活、长期低盐饮食及应用利尿药常出现低钠血症，可作为心力衰竭进展的标志之一，与预后相关。

心力衰竭导致肝淤血、肝细胞损伤，引起血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。急性心力衰竭时血清ALT活性可短暂升高，心力衰竭纠正后血清ALT活性迅速恢复正常；慢性心力衰竭时血清ALT活性轻度升高，但持续时间较长；慢性心力衰竭急性发作时血清ALT活性呈不同程度地反复增高。心力衰竭患者血中γ-谷氨酰转移酶（GGT）活性可升高，尤其严重心力衰竭的患者升高较明显。

长期慢性的肾血流量减少可出现血尿素、肌酐升高并可出现肾功能不全的相应症状。

有甲状腺异常的患者应测定血清甲状腺素和促甲状腺素以了解甲状腺情况。心力衰竭是甲状腺功能亢进性心脏病的主要临床表现之一；而甲状腺功能减退也可引起心力衰竭。

【特殊检验项目】

免疫放射分析法（IRMA）、放射免疫分析法（RIA）、荧光免疫干片法、电化学发光免疫分析法（ECLIA）以及酶联免疫吸附试验（ELISA）等。

EDTA-Na₂抗凝血浆。

＜100ng/L。参考范围与年龄略有相关，老年人的测定值稍高于青年人，未见性别差异。

脑钠肽（BNP）又称B型利钠肽（B-type natriuretic peptide），可以促进排钠、排尿，具有较强的舒张血管作用，可对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的收缩血管作用，主要用于呼吸困难、心力衰竭的诊断，以及对心力衰竭患者长期监控和评估心力衰竭预后等。

1）BNP与心功能不全的程度相关：正常人血浆BNP浓度约为（0.9±0.07）fmol/ml，BNP/ANP值约为（0.16±0.02），而不同程度慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者（NYHA分级Ⅰ～Ⅳ级）的BNP浓度为：Ⅰ级约为（14.3±1.8）fmol/ml；Ⅱ级约为（68.9±37.9）fmol/ml；Ⅲ级约为（155.4±39.1）fmol/ml；Ⅳ级约为（267.3±79.9）fmol/ml。且在Ⅲ级和Ⅳ级患者中血浆BNP/ANP值分别为1.44、1.72，BNP较正常值增加200～300倍，而ANP只增加20～30倍，因此认为CHF患者心室合成和分泌BNP增加是导致血浆BNP升高的部分原因，且随心力衰竭严重程度增加。BNP有很高的阴性预测值（96%），根据BNP可排除96%的非心力衰竭患者。

2）判断左心室功能障碍程度：目前中、重度左心室功能障碍（LVD）依据临床检查较容易诊断，而轻度LVD（NY-HA分级Ⅰ级）却很难做到，但对LVD的确诊很重要，尤其对那些心肌梗死后恢复正常的患者。静息状态下或运动后3分钟测量血浆BNP浓度高于正常对照组，血中BNP浓度可反映无症状左心室功能障碍患者的收缩及舒张功能，这对于临床前期诊断心功能不全很有帮助。

3）心力衰竭患者的长期监控、预后判断、药物选择及疗效监测：血浆BNP在估计CHF患者的病死率上优于ANP及cGMP，而且所提供的预后信息不依赖于其他如肺毛细血管楔压（PCWP）和左心室射血分数（LVEF）等血流动力学指标。在老年人群中，升高的血浆BNP浓度与整个人群的病死率明显相关，血浆BNP、NT-BNP浓度和存活率以及再次住院率相关，通过一系列的BNP测试来调整血管紧张素转化酶抑制药的治疗，与经验治疗相比较，能更好地抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统并降低死亡率。而在治疗前有BNP水平较高的LVD患者，使用卡维地洛治疗后降低了死亡率，减轻了心力衰竭的症状和体征，提示BNP可作为选择β₂受体拮抗药治疗心力衰竭的一项指标。

4）动态监测血浆BNP水平可估计AMI患者左心室功能受损程度及预后：急性心肌梗死（AMI）后BNP呈动态变化，AMI发病后血中BNP水平迅速升至峰值，其峰值可呈单峰或呈双峰。其中单峰特征为：AMI发病后平均17小时上升至峰值，之后逐渐下降而恢复正常。双峰特征为：AMI发病后平均16小时出现第一峰后开始下降，在下降过程又逐渐升高，形成双峰曲线。第二峰平均在AMI发病后120小时出现。血浆BNP水平与AMI后LVD程度呈正相关，AMI后测定血浆BNP不仅可识别有无左心收缩功能不全，而且在判断心室重构和死亡危险方面可能优于超声心动图的诊断。AMI发病后24～96小时测定血中BNP浓度，如＜20pmol/L可预测3～5个月后LVEF＞40%，如＞60pmol/L，则可预测3～5个月后LVEF＜40%，其预测准确性可达100%。AMI发病后第2～90天血中BNP呈持续性高水平，提示发生左室重构。临床测定显示，血中BNP浓度是AMI后危险分层诊断良好的指标之一。

5）对于呼吸困难患者，由心力衰竭引起呼吸困难的患者血中BNP水平显著升高，而肺源性者不升高。当在BNP为100ng/L时，诊断准确性为83.4%；BNP＜50ng/L时，阴性预测值为96%。

测定BNP时，被检测的血浆标本不能有混浊、溶血、高血脂或纤维蛋白，否则会影响检测结果。样本采集应标准化（参考NT-proANP）。EDTA-Na₂抗凝血浆室温下可稳定6小时，-20℃和-80℃可至少稳定3个月。

放射免疫分析法和单克隆抗体法。

EDTA-Na₂抗凝血浆，并及时分离。

①放射免疫分析法（0.525±0.38）μg/L；②单克隆抗体法（10.68±7.08）ng/L。

心钠肽（ANP），又称心钠素，是由心房合成、分泌的一种由28个氨基酸残基组成的小分子肽类激素，当心房负荷过重或扩张时，则迅速地分泌增加而引起血中浓度显著升高。其生理效应是降低血压、减少静脉回流及降低心房充盈压及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统。在心功能不全的诊断、判断AMI后早期心脏功能方面具有重要价值。

ANP升高与心功能不全的严重程度相关，其中在左心室收缩功能障碍患者中无症状时血中ANP已明显升高。临床检测发现，心功能不全病程如超过15年的患者，ANP合成、分泌也减少。若给予ANP制剂时，尿钠和尿量的排泄明显增加，降低心脏的前负荷，舒张血管，降低心脏的后负荷。

心肌梗死范围较小者，心功能无明显变化时血中ANP不升高，当心肌梗死范围较大时，心功能可受到影响，心室压力增高，继而引起ANP合成、分泌增加并释放入血，因此AMI时测定血中ANP升高的程度可作为早期判断心功能一项较敏感而特异性的指标。

高血压患者血中ANP升高的幅度为参考值的1.5～7.0倍，如果伴有心肌肥厚及心功能不全时升高更加显著。高血压发病的一个重要原因可能是ANP反应低下，其受体有下调及亲和力降低的现象，但在外周阻力增高持续存在时，左心房在高压刺激下，导致左心房结构与功能的改变，最后发生分泌功能衰竭，使原先升高的ANP开始下降乃至低于参考值。

临床上测定ANP水平主要应用放射免疫分析法和单克隆抗体法，这两种方法灵敏度高、特异性强，既可测定血中ANP浓度，也可检测脑脊液ANP水平。血浆ANP水平以清晨最高，下午（16至20时）浓度最低，因此，应在同一时间采血测定。另外，体位变化、食盐摄取量及运动状态等也可影响血浆ANP水平。

ELISA。

血清或血浆。

各实验室应建立自己的参考值。

人类BNP前体（pro-BNP）由108个氨基酸组成，再分裂产生一个成熟的32个氨基酸的成分和一个N末端片段，即氨基末端脑钠肽（NT-proBNP）。血NT-proBNP用于早期心脏功能损害的诊断、判断左心室功能受损程度及估计预后。

心功能受损时，具有免疫活性的NT-proBNP的比例及绝对值增加均超过BNP-32，此结果提示作为早期心功能损害的标志物，NtproBNP较BNP-32更好。

心肌梗死发作后2～4天检测Nt-proBNP可以独立预测左心室功能以及2年内的存活率。血浆NT-proBNP＞145pmol/L，对于AMI后2年内死亡的预测敏感性为91%，特异性为72%，阳性预测值及阴性预测值分别为39%、97%。临床研究表明，NT-proBNP对于心力衰竭和死亡的预测不受年龄、性别、左心室舒张末压及既往病史（心力衰竭、高血压、糖尿病）的影响。因此，血中NT-proBNP水平是预测左心室功能受损程度及判断预后的一项独立生化指标。

放射免疫分析法和酶联免疫吸附试验（可以不萃取）。萃取通常采用C₁₈或C₈柱的反相色谱法。

EDTA-Na₂抗凝血浆。

血浆（未萃取）0.11～0.60nmol/L。

心肌细胞分泌126个氨基酸的前体心钠肽（proANP），proANP裂解后，可产生含98个氨基酸的N末端心钠肽（NT-proANP）与28个氨基酸的C末端（ANP）。两者等量地释放入血后，由于NT-proANP半衰期较长（1～2小时），血浆浓度比ANP高约50倍，而与ANP不同，EDTA血浆标本无需冷冻，室温或运输途中可稳定数天。NT-proANP可用于心力衰竭诊断、病程监测、疗效评价、预后评估等。

无临床症状的NYHAⅠ级患者中血浆NT-proANP的浓度会显著升高，但ANP值很少出现增高，因此NT-proANP可诊断隐匿性心力衰竭。未经治疗而NT-proANP值正常者发生心力衰竭的可能性较小。

NT-proANP水平与心力衰竭的分级密切相关，在中度至严重心力衰竭患者中NT-proANP＞2.5nmol/L。

研究显示，NT-proANP升高对左心室功能障碍和AMI的死亡率有独特的预报价值。AMI患者在亚急性期NT-proANP水平升高提示长期预后较差。

列出的参考范围适用于20～55岁的健康成人，大量研究发现参考范围与年龄有关，年龄＞55岁的人群参考范围上限有所升高，70岁人群的上限值可高至1.1nmol/L。参考范围未见性别差异。样本采集应标准化，尽量在相同的条件下进行，如每天同一时间，静卧15分钟后采血，以使结果具有可比性。老年患者的日间生理变异为30%～40%，年轻人仅为10%。过度活动和心动过速会使NT-proANP增高。EDTA血浆室温可稳定4天，-20℃可稳定3个月，-80℃可至少稳定2年。

NT-proANP测定应该考虑除外肝、肾疾病，因为NT-proANP部分通过肝、肾清除，肝、肾疾病患者，NT-proANP的分泌会由于水潴留而在体内积聚。因此，肾衰竭和肝硬化患者体内NT-proANP值会增高。

放射免疫分析法。

EDTA-Na₂或肝素抗凝血浆，并及时分离。

AVP浓度与血浆渗透压相关，具体见表1-1。

抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）又称血管升压素，在人体内称为精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）。已经公认AVP通过血管收缩及抗利尿作用调节血压和肾排泄。AVP分泌受心房牵张受体调控，心力衰竭时心房牵张受体敏感性下降，血浆AVP分泌增加。

在生理条件下，压力感受器除通过缓冲神经调节心血管活动降低心率外，还通过下丘脑视上核和室旁核调节AVP的分泌，这种作用结果可减少血容量和使小血管收缩。心力衰竭时，压力感受器受损，这种作用减弱或消失导致AVP分泌增加。另外，在生理情况下，AVP对于减压反射具有增强作用，使之对于升压的缓冲效应更为显著。在充血性心力衰竭时，由于压力感受器受到损伤，AVP可能通过减压反射发挥作用的功能减弱，而局部收缩血管和加压作用就突出。

正常人血浆AVP浓度很低，即使在抗利尿激素分泌失调综合征患者中，其血浆AVP浓度一般也在正常范围，但相对于血浆渗透压而言，AVP呈不适当的高水平。因此血浆AVP检测方法的特异性、灵敏性要求极高，检测方法的建立往往也较困难。迄今，血浆AVP测定主要采用放射免疫分析法。AVP会被血液中的肽酶水解，因此血液采集后，须放于冷试管内，4～8℃下离心30分钟，吸出血浆至-20℃冷冻待测。检测AVP浓度时，必须同时检测血浆渗透压。另外，需注意的是AVP水平有明显的生理性波动周期，夜间高于白天。

测定方法有固相免疫层析法、胶体金免疫层析法、免疫层析法、放射免疫分析法、酶联免疫吸附试验及双单克隆抗体两点一步夹心酶免疫法等。

血清。

①胶体金免疫层析法定性分析参考值为阴性；②化学发光免疫分析法定量分析参考上限为0.05μg/L，不同程度的心肌损伤、心肌炎、外伤等都会引起心脏肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平升高，建议急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）阳性诊断阈值定为＞0.15μg/L。目前临床上cTnI的检测方法较多，方法不同，参考范围和医学决定水平也不一样，建议各临床实验室最好根据实验条件建立自己的参考范围。

急性心力衰竭时心室充盈压过大，可引起心肌纤维被动拉长易位，从而导致心肌细胞膜损伤，血清cTnI水平升高，当心力衰竭症状缓解时，血清cTnI可逐渐下降，而心力衰竭加重时，血清cTnI水平又升高。反复心力衰竭患者的血清cTnI水平可持续升高。心力衰竭时，cTnI或cTnT水平升高的出现、程度和持续，无论机制如何，越来越多地认为是急性或慢性心力衰竭不良预后的独立预测因子。对于急性失代偿性心力衰竭，为了鉴别或排除1型心肌梗死的参与，总是要迅速检测cTnI或cTnT，并记录ECG。如果出现标志物水平明显升高或降低，或伴有缺血症状、新出现缺血性ECG变化，或者检查发现心肌功能丧失，应当高度怀疑1型心肌梗死。

【其他检验项目】

放射免疫分析法和酶联免疫吸附试验。是否需要乙醇萃取，视试剂盒而定。

EDTA盐抗凝血浆或尿液。

血浆1.6nmol/L（经乙醇萃取）或3.0～9.4nmol/L（未经乙醇萃取）；尿液＜1μmol/g肌酐。

血浆中可检测的环鸟苷酸（cGMP）主要是利钠肽（ANP、BNP、CNP）及其生物活性的裂解产物刺激后释放的。因此cGMP的检测有助于通过第二信使cGMP反映心脏利钠肽系统（ANP、BNP）和血管利钠肽系统。

cGMP释放量与心力衰竭的程度明显相关。左心室功能不全的无症状NYHAⅠ级患者，运动后检测cGMP比静息状态时更好。NYHAⅠ级患者cGMP值明显高于健康人群。

心脏病患者尿液中的cGMP可增高。尿液中cGMP的浓度不能作为血浆cGMP浓度的可靠指标，因为尿液中的cGMP是从血液中滤过的，也可直接由肾利钠肽形成，无法精确鉴别不同NYHA阶段间的差别。血液和尿液中cGMP含量的相关性未得到证实。

内皮素（ET）是由血管内皮细胞合成、释放的一种可引起强烈的收缩血管和促进神经内分泌作用的多肽物质。心力衰竭时，受血管活性物质如去甲肾上腺素、血管紧张素、血栓素等的影响，血中ET浓度可明显升高，并且随着心力衰竭的加重，血中ET增加越明显。除血流动力学效应外，ET还可导致细胞肥大增生，参与心脏重构过程。临床研究显示，测定血中ET含量可作为慢性心力衰竭的辅助诊断和判断疗效的指标之一。ET测定参考第二章第一节。

比色法、免疫荧光法、电化学发光免疫分析法及化学发光免疫分析法等。

血清或尿液。

①血清比色法参考范围为（73.1±16.1）μmmol/L；②血清免疫荧光法参考范围为（34.3±19.45）μmmol/L；③尿液比色法各实验室应建立自己的参考范围。

一氧化氮（nitric oxide，NO）是目前公认的神经递质中正常存在的可扩散的生物信使分子，在机体免疫和血压调节中起着重要作用。临床及实验研究表明，动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、糖尿病晚期血管损害的发生、血栓的形成以及吗啡的耐受和依赖等均与NO代谢紊乱有关。

心力衰竭患者由于动脉内皮细胞功能不全，一氧化氮合酶（NO synthetase，NOS）翻译障碍，NOS表达密度减少，活性下降，而NOS是NO合成的限速酶，结果导致NO生成和释放减少。因此，NO降低可能参与了心力衰竭的发病过程。

高血压患者由于NO降低，不能有效地舒张血管及调节血压，致使内皮素合成、分泌增加，引起血压升高，表明NO降低可能是高血压的发病因素之一。

NO检测方法分为直接测定法和间接测定法，其中直接测定法包括电化学发光免疫分析法、化学发光免疫分析法等，间接测定法有比色法和免疫荧光法。由于尿液检测方法灵敏度高，取样方便快速，已成为临床常用的NO检测方法。

常用放射免疫分析法及酶标多克隆抗体夹心法。

血清。

建立实验室自己的参考值。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一组能特异地降解细胞外基质（ECM）成分的Zn^2＋依赖的蛋白水解酶家族，其中与心血管疾病有关的主要是MMP-1。MMPs在调节心肌细胞外基质更新及心力衰竭心室重构的发生、发展上具有重要意义。

金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）是MMPs的特异性抑制剂，TIMPs与MMPs以1∶1的比例形成复合体，阻断MMPs与底物结合，从而抑制其溶解胶原和明胶的活性。

在左心室扩张和心力衰竭的进展过程中，左心室心肌的MMPs的表达和活性发生改变，升高的幅度与进行性左心室扩张和球形化的程度相关，并且MMPs水平的升高和心室重构先于心肌收缩功能发生明显变化前。发生在心肌梗死后的心室重构中，MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-9的表达活性均有增加，特别是MMP-9。心肌梗死的早期（常常不足1天）已有MMPs的激活，提示MMPs在心肌修复过程中起重要作用。心肌梗死后进行再灌注，升高的MMPs活性均可明显降低。

MMPs、TIMPs共同维持着心肌的间质结构，当MMPs/TIMPs比例升高时，心室重构向左心室扩张的方向发展，当MMPs/TIMPs的比例下降时，心室重构向着胶原积聚的方向发展。

舒张性心力衰竭，主要见于高血压和肥厚型心肌病引起的心力衰竭。心肌肥厚发生后，左心室心肌总胶原容积百分比明显升高，MMP-1的活性也增加了6～10倍。

尽管许多MMPs类型在人类心肌中表达，但并不是所有的MMPs在左心室重构中表达是增加的。如MMP-9的活性在慢性动脉疾病组和先天性扩张型心肌病组比控制组显著提高，增加的MMP-2仅出现在先天性扩张型心肌病组，并且只有MMPs活性的增加而没有mRNA表达的增加。

心力衰竭时，MMPs活性升高，MMPs/TIMPs失衡，心脏ECM合成及降解紊乱，ECM降解增加，导致心室扩大，心脏功能下降。因此，抑制MMPs的活性可能改变心力衰竭进程。

放射免疫分析法灵敏度高、特异性强、操作简单，但存在放射性污染。酶标多克隆抗体夹心法灵敏度高、特异性强、操作简单，但耗时较多，精密度相对较差。

同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）又称高半胱氨酸，是体内蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的一个重要中间产物。高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHCY）已被证实是心脑血管疾病发病的独立危险因子，与心力衰竭的严重程度及长期预后明显相关，其水平能够反映左心室功能受损和慢性心功能不全的程度（参考第三章第一节）。

目前已证实，慢性心力衰竭患者循环中炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）及趋化因子如单核细胞趋化肽-1（monocyte chemoattractant peptide-1，MCP-1）、白细胞介素-8（IL-8）等水平的升高，在慢性心力衰竭发生发展过程中起到重要作用。这些因子的水平与NYHA分级和LVEF显著相关，并与患者预后相关。

RAAS激活与心力衰竭的发生、发展密切相关，临床试验发现，慢性心力衰竭患者肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮浓度均增高（参考第二章第一节）。

心力衰竭患者交感神经系统激活，肾上腺素和去甲肾上腺素等儿茶酚胺类物质释放，其血浆浓度增加。研究发现，心力衰竭患者血浆去甲肾上腺素＜600μg/L时危险性较低，＞900μg/L时则极度危险（参考第二章第二节）。

【应用与建议】

心功能不全患者血浆NT-proBNP水平升高的比例及绝对值增加均超过BNP-32，作为早期心功能损害的标志物，NT-proBNP比BNP-32更好。NT-proBNP对于心力衰竭和死亡的预测不受年龄、性别、左心室舒张末压及既往病史的影响。因此，血中NT-proBNP水平是预测左心室功能受损程度及判断预后的一项独立生化指标。BNP有很高的阴性预测值，根据BNP可排除96%的非心力衰竭患者，BNP浓度可反映无症状左心室功能障碍患者的收缩及舒张功能，血浆BNP在估计CHF患者的病死率上优于ANP及cGMP，而且所提供的预后信息不依赖于其他如PCWP和LVEF等血流动力学指标。另外，BNP还可作为选择β2受体拮抗药治疗心力衰竭的一项指标。

测定NT-proANP的EDTA-Na₂血浆标本无需冷冻，室温或运输途中可稳定数天，可作为常规的实验室检测指标。无临床症状的NYHAⅠ级患者中血浆NT-proANP水平会显著升高，但ANP值很少出现升高，因此NT-proANP可诊断隐匿性心力衰竭。

（杜　兵　官学强）