第一章 HER2与乳腺癌流行病学
第一节 乳腺癌流行病学及危险因素
乳腺癌是威胁全球女性健康的主要恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织国际癌症研究署（International Agency for Research on Cancer，WHO/IARC）肿瘤监测数据估计，2012年全球乳腺癌新发病例约167.7万人，占全部女性恶性肿瘤（除非黑色素皮肤癌）的25.2%。死亡病例约52.2万人，占全部女性恶性肿瘤（除非黑色素皮肤癌）的14.7%。全球女性乳腺癌年龄标化发病率为43.1/10万，居女性恶性肿瘤发病首位；年龄标化死亡率为12.9/10万，居女性恶性肿瘤死因顺位第1位。
我国女性乳腺癌发病率处于全球较低水平，但近年来上升趋势明显。2011年肿瘤登记数据显示，我国女性乳腺癌年龄标化发病率为28.51/10万，居女性恶性肿瘤发病第一位；年龄标化死亡率为6.57/10万，居女性恶性肿瘤死因顺位第6位。
综上所述，乳腺癌已成为人类面临的一大公共卫生难题、对广大女性健康造成巨大的影响，如何更好地开展乳腺癌防治工作将成为今后公共卫生防控工作的重点。
一、乳腺癌描述性流行病学
自20世纪80年代，全球范围内乳腺癌发病率以每年2%～3%的速度递增，高发病区比低发病区增长速度迟缓。尽管乳腺癌的发病率在全球都有不同程度的增长，但在大部分发达国家，乳腺癌的死亡率趋于平稳甚至有下降的趋势，而亚洲国家却持续增长（图1-1-1）。中国肿瘤登记数据显示，2000～2011年中国女性乳腺癌发病呈现稳步上升趋势，而死亡率趋于平稳。
全球范围而言，北美、大洋洲、欧洲属于乳腺癌高发地区，非洲和亚洲属于乳腺癌低发地区（图1-1-2和图1-1-3）。发达国家和地区乳腺癌的年龄标化发病率、死亡率普遍高于欠发达国家和地区（表1-1-1）。GLOBOCAN 2012数据显示，美国女性乳腺癌年龄标化发病率为92.9/10万，年龄标化死亡率为14.9/10万；日本女性年龄标化发病率为51.5/10万，年龄标化死亡率为9.8/10万；而中国内地女性乳腺癌的年龄标化发病率为22.1/10万，年龄标化死亡率为5.4/10万。移民流行病学发现乳腺癌的发病率与居住地区密切相关，中国或日本的移民在西方国家只有第一代或第二代保持较低的乳腺癌发病率，以后则与本地人的发病率接近，明显高于原国籍的妇女。
我国地域辽阔、各地经济发展、医疗卫生服务水平存在较大差异。尽管我国整体乳腺癌的发病率约为美国的1/4、日本的1/2，但部分经济发展较快地区的乳腺癌发病情况却近似欧美发达国家水平。2009年我国城市地区女性乳腺癌发病率为51.91/10万，是农村地区（23.12/10万）的2.25倍，年龄标化后达2.00倍。全国乳腺癌多中心回顾性临床流行病学研究发现，1999～2008年我国女性乳腺癌发病人数有逐年上升的趋势；东部、南部等相对发达地区乳腺癌病例数明显高于中、西部欠发达地区。
全球范围而言，女性乳腺癌发病率随着年龄的增长而增加（图1-1-4）。女性在15～39岁维持较低的发病水平，40岁以后乳腺癌发病风险呈现明显上升趋势。不同国家和地区乳腺癌的发病高峰年龄有明显差异，美国女性乳腺癌高发年龄在70～80岁之间；欧洲地区高发年龄在65～69岁之间，之后随着年龄的增加乳腺癌发病率略所下降。我国流行病学研究发现，我国女性乳腺癌发病率随着年龄的增长而增加，在40～49岁达到高峰较欧美发达国家有10～20岁的提前。
乳腺癌主要在女性中发生，男性中发病率极低。《全国第三次死因回顾抽样调查报告》发现乳腺癌中国人口标化死亡率女性为3.97/10万，男性仅为0.02/10万，女性是男性的199倍。
乳腺癌的发病风险和死亡风险在不同的种族和民族间存在明显的差异。以美国监测数据（SEER）为例，相较黑人，白人乳腺癌的发病率在60～84岁之间有更为显著的增长。而黑人在45岁以前患乳腺癌的风险相对较高，且在各年龄段的死亡率较白人更高（图1-1-5）。乳腺癌的发病率和死亡率在不同种族间也存在差异。图1-1-6数据显示，在白人和黑人种族乳腺癌的发病率和死亡率普遍较高；其中亚裔/太平洋岛国女性乳腺癌的发病率和死亡率最低。
同一民族中由于社会经济水平不同，乳腺癌的发生和预后情况也存在差异。社会经济状况好的地区，人们摄入高脂膳食、缺乏锻炼的比例偏高，相应的乳腺癌发病风险更高。此外，社会经济状况好的地区，女性更关注乳腺癌预防、积极参加筛查，可及的医疗服务和医疗保障也更多，因而女性乳腺癌的死亡率较低。我国的回顾性临床流行病学研究发现：社会经济水平低、高、最高地区女性乳腺癌Ⅲ期和Ⅳ期患者占所有该地区乳腺癌的比例分别为25.5%、20.4%和14.8%。此外，社会经济水平低的地区乳腺癌分期明显低于社会经济水平高的地区。
二、乳腺癌分子分型的流行病学
乳腺癌因其多样的形态学特征、临床预后和治疗反应性而被认为是一类分子水平上具有高度异质性的疾病。2000年Perou等发表于Nature杂志上的一篇文章开创了用基因表达谱研究乳腺癌分子分型的先河。通过测定乳腺癌基因组，将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型、基底细胞样型和正常乳腺样型。2011年瑞士圣加伦国际乳腺癌会议专家组认可临床中以免疫组织化学（immunohistochemical，IHC）和荧光原位杂交法（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测癌组织受体蛋白（激素受体，HR；人表皮生长因子受体2，HER2），将乳腺癌患者划分为4种分子亚型，即Luminal A型（HR+/HER2-）、Luminal B型（HR+/HER2+）、HER2过表达型（HR-/HER2+）和三阴性（HR-/HER2-）。
不同分子亚型乳腺癌的治疗和预后存在较大差异。Luminal A型是乳腺癌最常见的分子亚型，其预后最好，复发风险较低，对内分泌治疗敏感，治疗有效率高达40%。Luminal B型多见于高龄乳腺癌患者，其预后较Luminal A型差，对内分泌治疗敏感，由于HER2阳性，部分患者可进行分子靶向治疗。HER2过表达型预后较差，对内分泌治疗几乎无效，分子靶向治疗有效。三阴性乳腺癌是预后最差的一个亚型，其发病早，无病生存期短，容易出现肺、脑等远处转移，内分泌和分子靶向治疗均无效。我国上海乳腺癌生存研究的数据显示，Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型和三阴性女性乳腺癌5年生存率和无病生存期分别为92.9/88.6、88.6/85.1、83.2/79.1和80.7/76.0（%）。
大量人群研究已报道各分子亚型乳腺癌在不同人种间分布存在较大差异。美国SEER数据库1975～2011年数据显示：在登记人群中，Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型和三阴性乳腺癌的构成比分别为73%、10%、15%和13%。相较之下，非洲裔美国黑人患三阴性乳腺癌比例较高，其Luminal A型占55.4%，三阴性占21.2%、HER2过表达型占11.6%、Luminal B型占11.2%。我国流行病学研究发现中国女性Luminal A、Luminal B、HER2过表达型及三阴性乳腺癌构成比分别为54.5%、14.0%、8.8%、22.7%。
国内外的各分子亚型乳腺癌发病年龄存在较大差异。一般而言，Luminal A型乳腺癌更容易发生在较年长者中，而三阴性乳腺癌则更易在年轻乳腺癌患者中产生。美国6072例白人女性乳腺癌研究发现，Luminal A型乳腺癌患者平均发病年龄为58岁；Luminal B为52岁；HER2过表达型为53岁；三阴性为54岁。我国一项纳入1820例汉族女性乳腺癌研究发现上述四种分子亚型乳腺癌平均发病年龄为53.7岁、52.8岁、52.3岁和51.8岁。
三、乳腺癌的危险因素
有关乳腺癌病因的研究，国内外学者在基础研究和流行病学研究方面取得了大量进展，但迄今为止其病因尚未明确。目前普遍认为乳腺癌是与雌激素相关的疾病，且与遗传、环境因素密切相关。研究乳腺癌及其相关因素，目的是寻找发病原因，提示高危因素，监护高危人群，以期做到早发现、早诊断、早治疗和干预控制，为乳腺癌的预防和治疗开辟新的途径。
家族史是明确的乳腺癌危险因素。遗传性乳腺癌主要有两个特点，一是发病年龄早；二是双侧乳房发生肿瘤的几率比较高。乳腺癌的家族聚集性可能是基因和生活环境共同作用的结果。一级亲属（父母亲、兄弟姐妹、子女）中有乳腺癌患者的女性更容易罹患乳腺癌。一项纳入52项研究、58 209名乳腺癌患者的荟萃分析研究显示，一级亲属中有1、2、3位乳腺癌患者的女性，其乳腺癌发病风险分别为无家族史女性的1.80、2.93和3.90倍。
乳腺癌家族史也是各分子亚型乳腺癌的危险因素，但至今仍没有明确定论。美国护士健康队列研究的一项纳入2022名浸润性乳腺癌患者的研究显示，有1位一级亲属患乳腺癌的女性，其患Luminal A型（OR=1.6，95%CI：1.4～1.9）和Luminal B型（OR=1.5，95%CI：1.0～2.1）乳腺癌的风险增高；而有2位一级亲属患乳腺癌的女性，仅增加患Luminal A型（OR=2.3，95%CI：1.3～4.2）乳腺癌的风险，不会增加HER2过表达型和三阴性乳腺癌患病风险。然而，夏威夷-洛杉矶多种族队列研究显示有乳腺癌家族史（OR=1.91，95%CI：1.51～2.43）会增加ER-/PR-型乳腺癌的患病风险。此外，一项关于波兰人群的病例-对照研究发现有乳腺癌家族史（OR=3.17，95%CI：1.69～5.92）会明显增加三阴性乳腺癌的患病风险。
据统计，约5%～10%的乳腺癌和15%～20%的家族性乳腺癌是由遗传性基因突变所致。目前研究比较清楚的遗传性乳腺癌相关易感基因有乳腺癌1号基因（BRCA1）和乳腺癌2号基因（BRCA2），大约2%～5%的乳腺癌可归因于这两种基因的突变。携带有BRCA1或BRCA2基因的妇女到70岁时患乳腺癌的累积风险分别约为57%～65%和45%～55%，而普通人群仅有7%。BRCA1/2基因突变存在显著的种族差异，有研究报道德系犹太人、冰岛或波兰女性BRCA突变率较高（接近2%），而其他地区仅为0.1%～0.3%。
除上述基因外，其他一些基因也会增加乳腺癌的罹患风险，包括P53、PTEN、TP53、BRIPI和CHEK2基因等。P53基因是与遗传性乳腺癌有关的抑癌基因，该基因突变与Li-Fraumeni肿瘤综合征密切相关，患Li-Fraumeni综合征的女性其乳腺癌发病风险将明显增高。此外，P53基因也有促进肿瘤细胞生长的作用，因此其在散发型乳腺癌患者中也普遍存在。PTEN基因突变与Cowden疾病密切相关，女性Cowden疾病患者在50岁时罹患乳腺癌的风险为30%～50%。
个体曾患有乳腺癌也是乳腺癌再次发生的重要危险因素之一。美国癌症协会（ACS）认为曾患乳腺癌的女性再次罹患乳腺癌的几率是未患乳腺癌女性的1.5倍。若首次患乳腺癌的年龄小于40岁，其再次患乳腺癌的几率将是一般人群的4.5倍。
乳腺良性疾病是一组非恶性肿瘤的乳腺疾病，以乳腺囊性增生和乳腺纤维瘤最常见。乳腺良性疾病可分为三类，即非增生性病变（如：乳腺囊肿等）；增生性病变不伴有异型性（如：导管内乳头状瘤、硬化性乳腺增生等）；增生性病变伴有异型性（如：乳腺导管上皮非典型增生、乳腺小叶非典型增生）。目前研究认为乳腺良性疾病并非乳腺癌的癌前病变，但后两种乳腺良性疾病可能会增加乳腺癌的发病风险。Dungan等的研究发现，与正常女性相比，增生性不伴异型性病变大约可增加1.5～2.0倍患乳腺癌的风险，而非典型增生可增加4～5倍乳腺癌患病风险。
乳腺由腺体组织、纤维结缔组织（致密区）以及脂肪组织（非致密区）组成。乳腺密度实质上反映了乳腺组织成分的变异，通常以乳腺X线摄影片上放射性致密组织所占比例来表示。多项流行病学研究表明，随着乳腺密度的增高，罹患乳腺癌的风险也随之增加。中密度乳腺（26%～50%）和高密度乳腺（>50%）女性患乳腺癌的风险是低乳腺密度（11%～25%）女性的1.6和2.3倍。2015年6月美国24个州立法要求乳腺X线摄影结果需包含乳腺密度信息。
乳腺癌的发生发展可能与体内雌激素过度暴露密切相关。绝经前女性内源性雌激素主要来源于卵巢，绝经后女性内源性雌激素主要由卵巢间质细胞和肾上腺皮质分泌的雄烯二酮在脂肪组织中转化而来。卵巢和肾上腺皮质分泌的睾酮和雄烯二酮在芳香化酶（CYP19）催化下合成雌酮（E1）和雌二醇（E2）。
理论上，雌激素合成代谢路径上的激素都可能与乳腺癌的发生风险有关。一项汇总了9个前瞻性研究的荟萃分析结果显示，雌激素的前体睾酮水平增加1倍，乳腺癌风险约增加40%。在美国护士健康队列研究中，睾酮和其他雄激素水平与绝经后妇女ER+/PR+乳腺癌风险的相关性最强。
研究发现，绝经后女性的外周血E2和乳腺癌风险存在正相关性。上述前瞻性研究的汇总分析发现，根据血液E2浓度五分位数分组比较，与最低位相比，其他分位数组乳腺癌发病风险倍数为1.4～2.0倍，该效应在绝经后女性中更为明显。雌激素水平和绝经前乳腺癌风险尚不明确，少数病例-对照研究表明高水平E2的绝经前女性乳腺癌患病风险明显增加。
月经初潮是女性卵巢功能成熟的标志，自此内源性雌激素开始周期性地刺激乳腺上皮细胞增殖。初潮年龄早是公认的乳腺癌危险因素，亚洲女性乳腺癌危险因素荟萃分析结果显示，初潮年龄≤12岁的女性乳腺癌患病风险为初潮年龄>12岁女性的1.26倍。牛津大学乳腺癌雌激素相关危险因素研究组汇总117项前瞻性流行病学研究数据，共纳入118 964例浸润性乳腺癌患者和306 091例对照。结果发现，初潮年龄每提前1岁，乳腺癌风险增加0.05倍。
绝经标志着女性卵巢功能的衰退，绝经年龄推迟提示内源性雌激素作用于乳腺上皮细胞的累积时间延长。多项人群研究观察到绝经年龄>55岁可明显增高乳腺癌的发病风险。牛津大学乳腺癌雌激素相关危险因素研究组在从未采用雌激素替代疗法的60 337例乳腺癌患者和170 413非乳腺癌患者中发现，绝经年龄每推迟1年，乳腺癌发病风险相对危险度为1.03，该研究在不同种族的女性中均观察到相似的结果。
初潮年龄早晚、绝经后内源性激素水平等与各分子亚型乳腺癌的发生也存在关联。美国护士健康队列研究（OR=0.7，95%CI：0.5～0.9）、夏威夷-洛杉矶多种族队列研究（OR=0.82，95% CI：0.69～0.97）、欧洲多中心队列研究（OR=0.76，95%CI：0.68～0.85）均发现初潮年龄晚会降低HR+乳腺癌的患病风险。Phipps等汇总两项以人群为基础的研究发现初潮年龄早会增加HER2过表达型乳腺癌的患病风险（OR=2.7，95%CI：1.4～5.5）。以波兰人群为基础的病例-对照研究发现初潮年龄晚（OR=0.78，95%CI：0.68～0.89）会降低三阴性乳腺癌的患病风险。
未生育、初产年龄晚是目前比较明确的乳腺癌危险因素，同时初产年龄小、生育次数多可能降低乳腺癌的风险。同未生育女性对比，初产年龄小于20岁的女性，其终生患乳腺癌的风险降低50%。牛津大学乳腺癌雌激素相关危险因素研究组汇总了全球50 302例乳腺癌患者和96 973例非癌患者的研究结果显示病例中的未生育比例（16%）明显高于非病例（14%），且病例的平均生育数（2.2）低于非病例（2.6）。
生育因素通常与ER+乳腺癌关系更为紧密。夏威夷-洛杉矶多种族队列还发现活产数多可降低HR+乳腺癌的患病风险（OR=0.73，95%CI：0.60～0.88）；同时初产年龄晚（OR=1.40，95% CI：1.18～1.66）等均会增加HR+乳腺癌的患病风险。
多项流行病学研究均观察到了母乳喂养对乳腺癌的保护效应。母乳喂养时间越长，其对乳腺癌的保护作用越强。2002年牛津大学对30个国家的流行病学研究进行汇总分析，结果显示哺乳时间每增加12个月，女性乳腺癌患病风险平均降低4.3%，该保护效应在绝经前后以及不同种族女性中均较为接近。
此外，哺乳因素对三阴性乳腺癌的患病风险有保护作用。一项纳入36 881名乳腺癌患者，汇总了27个研究（8个队列研究和19个病例-对照研究）的荟萃分析结果显示，哺乳喂养对于三阴性乳腺癌具有保护因素（OR=0.78，95%CI：0.66～0.91）；但这种保护作用在其他分子类型的乳腺癌中并未发现。类似的研究还发现哺乳时间长会降低三阴性乳腺癌的患病风险（OR=0.5，95%CI：0.3～0.9）。
长期使用雌激素替代疗法（HRT）与绝经后女性乳腺癌发生呈正相关，越早开始使用雌激素替代疗法，其患乳腺癌的风险越高。20世纪90年代，美国国家癌症研究所（NCI）对50～70岁的白人女性开展了妇女健康倡导研究（WHI）多中心随机对照试验。该研究显示接受HRT5年以上的女性乳腺癌患病风险明显增加；单独使用雌激素的女性乳腺癌发病风险增加10%，而联合孕酮和雌激素方案会增加30%的发病风险。
口服避孕药中雌激素和孕激素的浓度远高于自然情况下卵巢分泌的激素含量，因此研究者最初猜测口服避孕药可能会增加乳腺癌发生风险。一项纳入了全球30个国家，包括53 297例乳腺癌病例和100 239例对照的汇总分析结果显示，调查时正在服用避孕药的女性乳腺癌发病风险为从未服用过口服避孕药女性的1.24倍，该风险可能会随着停药时间延长而减退，停药1～4年的女性乳腺癌风险为从未服用者的1.16倍，停药5～9年的服用者乳腺癌风险仅为从未服用者的1.07倍。美国西雅图研究发现45岁以下妇女使用口服避孕药≥1年可增加三阴性乳腺癌的患病风险（OR=2.5，95%CI：1.4～4.3）。
有研究显示，吸烟可能增加乳腺癌的患病风险，尤其是长期大量吸烟或在首次怀孕前已开始吸烟的女性。2013年ACS回顾以往研究认为，在生育第一胎前已开始吸烟的女性其患乳腺癌的风险比从未吸烟女性高21%。2009年IARC报告将吸烟更新为“证据有限的乳腺癌病因”。二手烟与乳腺癌的关联至今仍不明确。大部分研究未发现吸二手烟会直接导致乳腺癌发病风险增高，也有一些研究认为吸二手烟会提高绝经前乳腺癌的发病风险。
很多研究已经证实，日平均每摄入10g酒精将增加7%～10%的乳腺癌患病风险。每天饮用2～3种酒精饮品的女性患乳腺癌的风险比不饮酒女性高20%。此外，酒精摄入更容易增加患ER+乳腺癌的风险。
大量研究已经证实饮食与乳腺癌的发生密切相关。由于高脂肪饮食的西方国家乳腺癌发病率比摄取低脂肪类食物的亚洲国家乳腺癌的发病率普遍较高，且高脂膳食与体脂指数（BMI）密切相关，因此研究者推测高脂饮食可增加患乳腺癌的风险。但一项纳入超过20 000例乳腺癌病例的荟萃分析并没有发现高脂摄入与乳腺癌患病风险的关系。研究人员也并未发现降低每天脂肪摄入对绝经后女性患乳腺癌风险的影响。但美国护士健康队列研究显示，青少年时期的高脂饮食习惯对绝经前乳腺癌的发病风险有轻微提升。
大豆异黄酮是一种外源性植物雌激素，目前的研究结果倾向于大豆摄入对乳腺癌具有保护作用。Fritz等对全球131项关于大豆摄入与乳腺癌关系的RCT实验、社区实验、观察性实验进行定性系统综述，他认为从现有证据看，大豆异黄酮摄入对女性乳腺癌具有保护作用。一些研究同时观察了其他膳食因素与乳腺癌风险的关系，有研究报道纤维素、维生素D、β胡萝卜素、叶酸摄入对乳腺癌具有保护作用。大量摄入蔬菜水果也可降低乳腺癌患病风险等。
超重和肥胖是全球面临的重大公共卫生问题，也是比较明确的绝经后乳腺癌危险因素。研究显示，超重女性和肥胖女性发生乳腺癌的风险是正常女性的1.5和2.0倍。此外，一些研究认为肥胖对于绝经前女性是乳腺癌的保护性因素。一项大型荟萃分析研究认为，在40～49岁女性中超重和肥胖女性患乳腺癌的风险比正常女性分别降低14%和26%，但降低发病风险的机制仍不明确，且这种保护仅对ER+乳腺癌起作用。
美国加州病例-对照研究发现，超重和肥胖会增加绝经后HR+乳腺癌的患病风险（OR=1.9，95%CI：1.2～3.1）；Yang等汇总34项研究发现肥胖是未绝经三阴性乳腺癌的危险因素（OR=1.80，95%CI：1.42～2.29）；美国加州研究显示腰臀比的提高会增加三阴性乳腺癌的患病风险（OR=2.3，95%CI：1.3～4.1）。
无论绝经与否，长期规律锻炼的女性患乳腺癌的风险比不经常锻炼的女性低10%～25%。ACS一项纳入超过73 000名绝经后女性的研究显示，每周步行超过7小时的女性比每周步行小于3小时的女性患乳腺癌的风险降低14%。
电离辐射是比较明确的乳腺癌环境危险因素之一。日本原子弹爆炸幸存者女性乳腺癌发生风险显著增加；长期接受放疗的霍奇金淋巴瘤女性患者后期乳腺癌累积发病风险明显增加。25岁开始接受射线治疗的患者，35岁时便可观察到乳腺癌风险的增加，55岁时累积风险可增加25%～30%。
多环芳烃类（PAHs）来源于有机物的燃烧，主要存在于污染的空气中，包括烟草烟雾、钢铁厂废气、汽车尾气、煤炭燃烧等。乳腺癌患者单核细胞内PAHDNA加合物含量比对照高50%。Petralia开展的病例-对照研究发现职业暴露于PAHs与绝经前乳腺癌间的关系。纽约西部地区研究发现出生时高PAH暴露的绝经后女性乳腺癌发生风险的OR为2.42（0.97～6.09）。
四、乳腺癌风险评估
近几年有学者提出，在发病率低、卫生资源有限的国家或地区结合乳腺癌风险评估，先筛选出高危人群，可以提高乳腺癌筛查的卫生经济学效益。目前广泛应用的评估模型有Gail模型、Claus模型、BRCAPRO模型、BOADICEA模型和Cuzick-Tyrer模型。
1989年Gail等建立了最早的乳腺癌风险评估与预测的模型，即Gail模型。该模型根据乳腺癌检测示范项目（BCDDP）中的病例-对照数据（280 000多例高加索白人女性为基础）较为详细的乳腺癌流行病学和危险因素相关资料进行数据分析，设计以环境因素为主要研究因素的乳腺癌风险评估模型。在此基础上，校正后的第二代Gail模型已开发成为可互动的预测工具，在NCI网站（http：//www.cancer.gov/）上可直接使用来估算女性患浸润性乳腺癌的风险几率。Gail模型也存在一定的局限性。首先，建立模型所用样本来源于BCDDP数据库，而进入该项目的女性需要每年进行乳腺X线检查，所以Gail模型只适用于年龄≥35岁女性；其次，BCDDP人群是依据美国白人女性所建立，因此在预测其他国家或种族人群时，具有明显的种族差异；第三，模型纳入的危险因素较少考虑遗传因素。
该模型是Claus等人基于美国疾病预防控制中心1980～1982年间一项大人群样本的乳腺癌病例-对照研究研发的。该模型主要用于评估遗传性乳腺癌的风险，预测个体在不同年龄段患乳腺癌的风险几率，并以手册量表的形式应用于临床乳腺癌咨询评估中。相较于Gail模型，Claus模型纳入的危险因素不仅有一级亲属乳腺癌患病史，还包括二级亲属以及家族乳腺癌患者的发病年龄。但由于Claus模型侧重于有乳腺癌家族史妇女的风险预测，而忽略了女性生殖生育等重要的危险因素，因此该模型不适用于没有家族史的女性；同样的，该模型也是建立于美国白人女性数据的基础上，在其他国家或种族的应用效果尚不明确。
BRCAPRO模型是由杜克大学Parmigiani等人运用贝叶斯模型拟合BRCA1/2基因的突变频率、突变基因的携带者患病风险、一级和二级亲属患乳腺癌状态等因素，通过评估受试女性携带患癌易感基因BRCA1/2突变率，从而计算出女性特定年龄组患乳腺癌的风险。相较于Claus模型，BRCAPRO模型可以评估没有乳腺癌或卵巢癌家族史的妇女的患癌风险；但缺点是由于模型缺乏个人生殖生育、个人疾病史等相关危险因素的评估，因此对没有遗传背景的女性，BRCAPRO模型的评估能力有限。
BOADICEA模型是基于英国普通人群家庭和个人的数据所建立的综合考虑BRCA1/2基因突变以及多基因相乘交互影响的预测模型，可以估计出具有家族史的个体突变基因携带几率，并计算出特定年龄组的乳腺癌患病几率。相较于BRCAPRO模型，BOADICEA模型纳入的因素增加了三级亲属家族史指标，其预测结果比Claus模型和BRCAPRO模型更加准确，与实际情况符合率更高。
该模型是根据国际乳腺癌干预研究项目的数据，综合考虑家族史、内源雌类激素暴露、良性乳腺肿瘤及其他重要遗传、非遗传因素对个体进行乳腺癌风险评估。模型不仅纳入BRCA1/2基因，还拟合一个假设的低外显率基因BRCAX，增加了乳腺癌易感基因方面对乳腺癌的风险的权重。此外，模型还考虑了BMI、绝经年龄、激素替代治疗、原位导管癌等危险因素的影响。
小结：乳腺癌是严重影响全球女性健康的恶性肿瘤，不同分子亚型乳腺癌患病风险、危险因素、治疗预后都存在差异，应根据各分子亚型进行深入的病因学研究和流行病学研究，这将有可能解释不同研究间危险因素明显的异质性。乳腺癌是复杂的全身性疾病，是环境-遗传易感因素共同作用的肿瘤，单纯的遗传因素或环境因素均难以解释乳腺癌的发病风险。因此，在不发达地区和国家（包括中国），尤其应开展结合环境-遗传因素的高危人群评估模型研究，以便更有效地开展乳腺癌的一级和二级预防。
（撰写 张希 乔友林 审稿 乔友林）