第二节　非霍奇金淋巴瘤

一、临床表现

非霍奇金淋巴瘤的临床表现和霍奇金淋巴瘤非常相似。所以，临床上很难单从临床表现上来做出明确的诊断，必须通过组织病理学+免疫组化的检查才能将两者明确区分。两者在临床表现上仍然存在一些不同点。通过对临床表现、组织病理学和免疫分型的研究，2008年的WHO分型系统强调认为淋巴瘤起源于恶性克隆扩增，最终导致癌前病变的转化。如在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的一级亲属和5%～15%淋巴细胞增多的老年患者中存在有单克隆B淋巴细胞，每年约有1%～2%的患者会进展成CLL。

（一）全身症状

NHL的患者也会出现发热、盗汗、消瘦的B组症状，但与在HL中不同，目前研究显示，在NHL中，B组症状并非是判断预后的独立因素，因此目前的分期系统中已不把A，B组症状作为分期的标准。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）约有30%的患者会出现B组症状，滤泡淋巴瘤（FL）中有10%的患者会出现B组症状。在高度分化的小细胞淋巴瘤（SLL）或华氏巨球蛋白血症的患者中发生发热、盗汗、体重减轻的症状则非常少见，而以淋巴结肿大和脾肿大为主要表现，一旦有发热的发生，往往提示是感染。10%左右的淋巴瘤患者在病程的不同时期会发生局限性或弥漫性带状疱疹感染。

（二）产生异常免疫球蛋白引起的临床表现

当B淋巴细胞经历了恶性肿瘤转换和克隆增殖，会错误地分泌一些单克隆蛋白，如单克隆蛋白是免疫球蛋白IgA、IgM或IgG中的一个亚型（如IgG3），会导致血液黏度的增加，破坏血液的微循环，当血液中有高浓度的免疫球蛋白时，同型红细胞会出现聚集，形成缗钱样改变，总体来说，此种状况会导致高黏滞综合征，临床上会表现为头痛、头晕、复视、昏迷、视网膜静脉怒张或突发昏迷。

单克隆球蛋白通过作用于细胞表面而影响粒细胞和血小板的功能，或与凝血蛋白相互作用，导致凝血功能障碍。免疫球蛋白轻链的过度分泌，会引起严重的肾小管功能损伤及肾功能衰竭。IgM在肾小球内沉积也会导致肾脏病变。冷球蛋白增多会导致雷诺氏综合征、皮肤溃疡、过敏性紫癜、梗死和坏疽。上述临床表现是由于循环免疫复合物的形成，补体被激活，冷球蛋白在血管表面的沉积而导致的。

B淋巴系统肿瘤中自身抗体的产生会导致自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性血小板减少的发生，极少数情况下会发生自身免疫性中性粒细胞减少。自身抗体会直接作用于体内各个组织，产生自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎、肾上腺炎、脑炎和一些其他器官受累。在单克隆免疫球蛋白增高的患者中会出现脱髓鞘而导致的周围神经病变，神经的损伤通常是活化抗体作用于髓鞘相关糖蛋白或被神经组织吸收而引起的。极少数情况下，神经系统表现是POEMS综合征（多发性神经病变、脏器肿大、内分泌病变，单克隆球蛋白病和皮肤改变）临床表现的一部分。

（三）骨髓及淋巴系统侵犯的症状

高度分化的恶性B淋巴系统来源的肿瘤，如早期的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或华氏巨球蛋白血症，因有骨髓的广泛侵犯而导致造血功能障碍，表现为贫血、粒细胞减少或血小板减少。恶性B淋巴细胞的增殖会导致脾脏的肿大和浅表或深部淋巴结肿大。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）多见于单个的淋巴结引流区域的淋巴结肿大，以颈部或腹部淋巴结迅速增大为主要表现。套细胞淋巴瘤（MCL）在老年男性中多见，以颈、腋窝、腹股沟多个部位的淋巴结肿大为主要表现，一般没有伴随的全身症状，极少数患者会出现发热、盗汗、消瘦等B组症状，40%的患者有脾脏肿大，多数患者会出现骨髓侵犯，50%的患者有血液学改变，有时会出现白血病的表现。而低度恶性肿瘤如滤泡细胞淋巴瘤（FL）及CLL则以弥漫性的淋巴结肿大及脾肿大为多见。40%～70%的FL患者在诊断时有骨髓侵犯。两种少见的B淋巴系统肿瘤，幼淋巴细胞白血病和毛细胞白血病，以骨髓和脾脏侵犯多见，有时候会导致骨髓纤维化和巨脾。

（四）淋巴细胞因子分泌异常引起的症状

在淋巴系统，肿瘤细胞会产生特殊的细胞因子，这些细胞因子和疾病的发生密切相关。目前的研究显示，免疫激活综合征在很大程度上由一些炎症因子（IL-1、IL-6）等介导，穿孔素/颗粒酶途径的缺陷与淋巴瘤的发生密切相关。T细胞淋巴瘤患者血浆中T辅助细胞2型（Th2）相关细胞因子水平升高，导致嗜酸细胞增多症的发病率相对较高以及会发生嗜酸细胞性肺炎。此外，淋巴瘤中发生的高钙血症可能和肾外产生骨化三醇失调、维生素D的活性代谢产物相关。

（五）机体代谢异常引起的症状

淋巴系统肿瘤与机体代谢异常密切相关，一些淋巴瘤和淋巴细胞白血病存在细胞的高增殖率和死亡率现象，临床上表现为高尿酸血症。高增殖性肿瘤如伯基特淋巴瘤或淋巴母细胞淋巴瘤尤其容易发生高尿酸血症，有时候会导致肾功能衰竭，尤其在化疗初期。也可能因为这些肿瘤对细胞毒药物和糖皮质激素类药物比较敏感，化疗期间容易发生肿瘤溶解综合征，特征性的表现为极端的高尿酸血症、高尿酸尿、高钾血症或高磷血症。尿酸在肾小管和收集系统中沉积，会导致急性梗阻性肾病和肾功能衰竭，所以在化疗之前需要用别嘌呤醇，碱化水化等预治疗。

高钙血症和高尿钙症在淋巴瘤中多见，可能和肿瘤细胞分泌IL-1，异位甲状旁腺激素分泌，过多的骨吸收，骨生成受损有关。

（六）结外侵犯

高度侵袭性的NHL往往有结外病灶的侵犯，如皮肤和中枢神经系统。T淋巴瘤白血病除了常见的淋巴结肿大和脾肿大，结外病变更多见，往往存在有皮肤、纵隔和中枢神经系统侵犯。皮肤T细胞淋巴瘤肿瘤细胞主要在皮肤组织，Sézary综合征会出现严重的脱屑，红皮病，原发性皮肤CD30阳性T细胞淋巴瘤或间变大细胞淋巴瘤中会出现多发小于2cm的皮下结节。蕈样霉菌病或成人T细胞淋巴瘤白血病会出现各种各样的浸润性结节。T细胞淋巴瘤白血病的患者中纵隔肿大多见，这类疾病通常亦会侵犯到睾丸、软脑膜、蛛网膜下腔、颅脑和外周神经。

B细胞淋巴瘤中唾液腺、内分泌腺体、关节、心脏、肺、肾、肠、骨骼侵犯比较多见，其他少见结外部位，如中枢神经系统和睾丸。这些病灶可能在发病初期就表现为结外肿瘤或在疾病的发病过程中出现有结外病灶。高度侵袭性肿瘤，如伯基特淋巴瘤、原发性睾丸恶性淋巴瘤和双重打击DLBCL会有中枢神经系统累及，在诊断中需要做前期评估，治疗中应使用包含有大剂量氨甲蝶呤等能透过血脑屏障的药物。DLBCL中40%的患者会出现结外病灶，以胃肠道和骨髓侵犯多见。其他受累的部位包括睾丸、骨、甲状腺、唾液腺、皮肤、肝、乳腺、鼻腔、鼻窦和中枢神经系统。DLBCL会因为肿块压迫血管而导致上腔静脉综合征或压迫气管导致呼吸困难，此两种情况需紧急处理，15%的患者有骨髓侵犯，有多个结外病灶侵犯的患者，往往会出现CNS的弥漫性累及。MCL初次发病时中枢侵犯比较少见，但复发后中枢侵犯发病率明显升高，而且和LDH、原始细胞数值和细胞增殖（Ki-67）指标的增高密切相关。FL则在极少数情况下会表现为原发结外病灶，如皮肤、胃肠道、眼附属器和乳房，中枢神经系统侵犯少见。黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤（MALT）通常会侵犯到胃和唾液腺。

二、诊断分型和分期

（一）诊断

淋巴瘤的诊断主要依靠临床表现，辅助检查及病理学检查，在临床上如果出现有不明原因的进行性淋巴结肿大，不明原因的低热或周期性发热，消瘦，抗感染治疗无效时，应尽早行淋巴结活检术，同时对于怀疑有淋巴瘤可能的患者，应行胸腹部CT、B超、MRI的检查，对于发现纵隔腹膜后及其他隐匿部位的病变有很大的帮助。在淋巴瘤的确诊和分型中，病理诊断是最重要的一步。淋巴瘤的诊断是建立在正常淋巴结结构的消失，免疫表型的异常及单克隆的淋巴细胞增殖为基础上的。在所有的NHL病例中，首先需要行淋巴结活检。在显微镜下不但要观察细胞的形态，而且需要观察整个淋巴结的结构和间质细胞的反应，所以活检时尽量要选取完整的淋巴结，因为淋巴结结构的完整性在淋巴瘤的诊断和分类中占有极其重要的地位。但在少数情况下，临床上也会用到粗针穿刺或细针穿刺活检（FNA）来协助诊断。当肿块仅在腹腔内发现的情况下，粗针穿刺可以帮助诊断，避免患者做不必要的剖腹手术，当然，在极少数情况下，粗针穿刺结果仍然不能得出正确的诊断，则需行剖腹探查术，做病理活检来明确诊断。肿瘤的诊断中，FNA因其方便，创伤性小，在临床上被广泛使用，但在淋巴瘤的诊断中的地位仍然存在有争议，由于改良的REAL/WHO分型系统是同时建立在形态学和免疫学的基础上的，所以FNA并非诊断NHL的可靠方法，但是如果能和免疫组织化学和流式细胞技术结合起来，则能提高诊断的精确性。FNA用于初发淋巴瘤诊断并不适合，但可以用于判断原发疾病的复发或鉴别诊断非淋巴造血系统来源的淋巴结肿大。且在一些特殊情况下，如果淋巴结组织不易获取，FNA结合一些适当的辅助诊断技术（PCR技术，检测重链重排和T细胞受体基因重排，FISH检测染色体易位，免疫表型分析）则可以获得正确诊断。免疫表型的分析对NHL的分型诊断至关重要，可以用流式检测或免疫组织化学方法。在一些淋巴瘤的诊断中，细胞遗传学或分子遗传学的分析是必须的，能确定特殊意义的染色体易位。

（二）病理分型

对淋巴瘤的分型长期以来分歧很大，有多种分型系统，目前最常用的WHO的分型系统是在过去REAL分型系统上进行的修订，结合病理学、免疫学、遗传学和临床表现，按细胞分化程度的不同，REAL/WHO将非霍奇金淋巴瘤分为以下几种类型：

B细胞肿瘤

　未成熟的B细胞肿瘤

　　　B淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤，非特指性

　　　B淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤，伴遗传学异常

　成熟的B细胞肿瘤

　　　慢性淋巴细胞性白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）

　　　幼淋巴细胞性白血病（PLL）

　　　多毛细胞白血病（HCL）

　　　淋巴浆细胞性淋巴瘤

　　　套细胞淋巴瘤（MCL）

　　　滤泡细胞淋巴瘤（FL）

　　　边缘区B细胞淋巴瘤（MZL）

　　　结外黏膜相关组织边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）

　　　脾B细胞边缘区淋巴瘤

　　　弥漫大B细胞淋巴瘤

　　　伯基特淋巴瘤

　　　B细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL和伯基特淋巴瘤中间特点

　　　B细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL和经典型霍奇金淋巴瘤中间特点

T细胞肿瘤

　未成熟T细胞和NK细胞肿瘤

　　　淋巴细胞性白血病

　　　淋巴母细胞淋巴瘤

　成熟T细胞和NK细胞肿瘤

　　　白血病性表现

　　　T细胞幼淋巴细胞性白血病

　　　T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病

　淋巴瘤性表现

　　　结外T/NK细胞淋巴瘤，鼻型

　　　皮肤T细胞淋巴瘤（蕈样肉芽肿）

　　　Sézary 综合征

　　　血管免疫母细胞淋巴瘤

　　　外周T细胞淋巴瘤，非特指性

　　　皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤

　　　肠病相关性T细胞淋巴瘤

　　　肝脾T细胞淋巴瘤

　　　成人T细胞白血病/淋巴瘤

　　　间变大细胞淋巴瘤（ALK阴性）

　　　原发皮肤CD30阳性间变大细胞淋巴瘤

　　　淋巴瘤样丘疹病

　　　原发性皮肤γ/δT细胞淋巴瘤

　　　原发性皮肤CD8+侵袭性亲表皮细胞毒性T细胞淋巴瘤

　　　原发性皮肤CD4+小/中T细胞淋巴瘤

　　　儿童EBV阳性T淋巴细胞增殖性疾病

　　　水痘疱疹样淋巴瘤

　NK细胞肿瘤

　　　大颗粒淋巴细胞白血病

　　　侵袭性NK细胞白血病

　　　结外NK细胞淋巴瘤，鼻型

免疫缺陷相关淋巴系统增殖性疾病

移植后淋巴系统增殖性疾病

　淋巴瘤的分型系统更强调形态学的特点，而对于临床医生来说，更关心的是疾病发病时的特征，治疗效果及患者的生存期。所以在此基础上，可以把NHL分为两类，惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤，这样能更好地将治疗及预后联系起来。

惰性淋巴瘤

　弥漫性淋巴瘤/白血病性

　　　慢性淋巴细胞性白血病

　　　多毛细胞白血病

　　　淋巴浆细胞淋巴瘤

　　　脾B细胞边缘区淋巴瘤

　　　浆细胞骨髓瘤

　节内淋巴瘤性

　　　滤泡性淋巴瘤

　　　边缘区B细胞淋巴瘤

　　　小淋巴细胞淋巴瘤

　节外淋巴瘤性

　　　结外黏膜相关组织边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）

侵袭性淋巴瘤

　未成熟B细胞肿瘤

　　　B淋巴母细胞淋巴瘤/白血病

　成熟B细胞肿瘤

　　　伯基特淋巴瘤

　　　弥漫大B细胞淋巴瘤

　　　滤泡淋巴瘤Ⅲ期

　　　套细胞淋巴瘤

　未成熟T细胞肿瘤

　　　T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病

　外周T和NK细胞肿瘤

　　　T细胞幼淋巴细胞性白血病/淋巴瘤

　　　侵袭性NK细胞白血病/淋巴瘤

　　　成人T细胞白血病/淋巴瘤

　　　结外NK肠病相关性T细胞淋巴瘤

　　　肠病相关性T细胞淋巴瘤

　　　肝脾T细胞淋巴瘤

　　　皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤

　　　外周T细胞淋巴瘤，非特指性

　　　血管免疫母细胞淋巴瘤

　　　间变大细胞淋巴瘤

　　　免疫缺陷相关淋巴系统增殖性疾病

（三）分期

合理的治疗方案的选择和对预后的判断，不仅仅依赖于精确的淋巴瘤的病理诊断，而且和疾病的分期是密切相关的。2014年的国际工作组对于淋巴瘤的评估，分期和疗效的评判，更强调了PET/CT检查在淋巴瘤的初始分期和治疗结束后的残余病灶评价时的重要意义，尤其在一些FDG高摄取的淋巴瘤中，如HL，DLBCL，FL，MCL，伯基特淋巴瘤，ALCL，大多数类型的PTCL等。对于FDG摄取程度不高的淋巴瘤（如多数的边缘区细胞淋巴瘤，淋巴浆细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞淋巴瘤，蕈样肉芽肿，皮肤B细胞淋巴瘤等），增强CT仍然是判断分期的主要的检查方法。为了准确的分期及指导治疗，仍需要做详细病史询问，体格检查及进一步实验室检查，包括发病时首发症状，有无全身症状，淋巴结大小，有无肝脾肿大情况，咽淋巴环与皮肤损害等。此外，需进一步检查全血细胞计数，初发时需要检查乳酸脱氢酶和β2微球蛋白数值，对判断预后有价值、拟接受CD20单克隆抗体治疗或反复输血的患者，需行乙肝病毒血清学检测，高危淋巴瘤患者或脾边缘区淋巴瘤患者需行丙肝病毒血清学检测，育龄期的患者需考虑到生育问题，必要时需精子冻存。尽管在过去淋巴瘤诊断需常规行骨髓穿刺和活检，但目前认为，由于PET/CT对于诊断骨髓侵犯阳性率较高，所以HL和DLBCL的患者如果PET/CT无骨髓侵犯，则不需要再常规行骨髓检查。当然对于其他组织类型的淋巴瘤患者，对于此类的研究资料较少，所以仍然需要行骨髓活检检查，骨髓检查同时需要做流式和细胞遗传学检查（表3-2）。根据上述这些检查结果，可以给淋巴瘤患者做初步的Lugano分期（表3-3）。

目前广泛使用的国际预后指数（IPI）适用于经包含多柔比星的化疗方案治疗的侵袭性的淋巴瘤的预后判断，主要包括的是一些临床指标：肿瘤分期，血清LDH的水平，结外病灶累及的数目，ECOG评分，年龄。如患者的年龄小于60岁，则使用年龄调整的IPI，包含除年龄和结外病灶以外的其他指标（表3-4）。年龄≤60岁IPI评分在0分，1分，2分，3分患者的5年生存率分别为83%，69%，46%，32%（表3-5）。