第二章　 脑血流、脑代谢与血-脑屏障

第一节　脑血流的调节

脑的血液与脑组织、脑脊液一同作为形成颅内压的物质基础，对颅内压变化的调节起着重要作用。血液依据脑血流量的不同约占总容积的2%～11%，变动较大。在静息状态下，人脑的总CBF约为800ml/min［50ml/（100g·min）］，为心输出量的15%至20%。在正常生理状态下，到达大脑的总血液是非常恒定的。持续稳定的脑血流（cerebral blood flow，CBF）对维持生命是至关重要的。

脑血流主要依靠颈内动脉系统和椎-基底动脉系统，分别供应脑内不同区域，各种原因造成的脑血流的改变，均可能引起一系列中枢神经系统功能紊乱和病理改变。神经元功能和细胞完整性可以因区域性大脑血液（rCBF）的减少而受损。在持续局部缺血期间，脑组织可能形成局部损伤模式。在静息状态下，半暗带定义为rCBF降低至12～22ml/（100g·min），梗死通常对应于低于12ml/（100g·min）的rCBF。因此对于脑血流的监测具有重要的临床价值和意义。

一、脑血流的自动调节

（一）脑血流自动调节

脑血流（CBF）的严格调节对于满足神经元活性的物质能量需求是极其重要的。此过程通常被命名为“神经血管耦合”。神经元功能和细胞完整性可由于相应区域性大脑血液（rCBF）的降低而受损。在持续局部缺血过程中，脑组织可能形成局部损伤模式。脑血流自动调节（autoregulation of cerebral blood flow）（图2-1）是机体在应急情况下的代偿反应，在脑血流自动调节的上限和下限范围内（一般而言，允许颅内压增加的临界容积为5%，超过此范围，颅内压开始增高），当脑灌注压变化时，在数秒钟内通过血管的收缩和扩张维持脑血流的恒定，保证了脑组织正常的代谢需要并且维持正常的生理功能。正常人的平均动脉压（MAP）自动调节上限为13.32～17.3kPa（100～130mmHg），下限为6.67～8.0kPa（50～60mmHg）。脑的灌注压在此范围内变化时，可通过脑血流自动调节保证脑组织的正常血供。其中脑血流量等于（平均动脉压（MAP）-颅内压（ICP））/脑血管阻力（CVR），脑灌注压等于平均动脉压（MAP）-颅内压（ICP）。

1.自动调节的上限

当动脉灌注压升高到维持脑血流恒定的最高值时，脑血管阻力增高到最大限度，如果动脉灌注压超过该点时，脑血流则呈线性增高，脑血管阻力反而降低。维持脑血流恒定的最高灌注压值，即为脑血流自动调节的上限。脑血流自动调节上限，是机体保护脑组织免受因灌注压过高而使脑血流增高的最大耐受能力。若超过自动调节的上限，则可立即导致脑的过度灌注，从而引起脑水肿和颅内压增高等症状。

2.自动调节的下限

若动脉灌注压降低到维持脑血流恒定的最低值时，脑血流固定不变，脑血管阻力达到最低，此值即为脑血流自动调节的下限。若动脉灌注压降低至低于自动调节的下限时，脑血流则呈线性减少。动脉灌注压降低到出现脑缺血症状时，此灌注压值即为机体的最低耐受压。

（二）脑血流自动调节的机制

脑血流自动调节的机制比较复杂，有肌源性、代谢性、神经源性和内皮依赖性等不同学说。

1.肌源性学说

最早是在1902年由Bayliss提出。在动物实验中，切除一侧颈交感神经后，同侧大脑半球血流未发生任何改变，并且与对侧大脑半球血流相同。因此认为存在肌源性压力感受器传导反射，控制脑血流的自动调节。当血管跨壁压增加时，肌源性压力感受器的压力敏感性钙离子通道被激活，平滑肌细胞内钙离子浓度增加，平滑肌收缩，血管管径变小，脑血流减少；相反，压力减低时管径扩大，脑血流增加。

2.内皮细胞源学说

某些由内皮细胞释放的因子在脑血管自动调节中也发挥着重要作用。一氧化氮在脑血流自动调节、细胞活性调节、神经元和神经纤维保护中发挥着重要的作用。无论在静息状态或是刺激状态，脑血流的增加和脑血管阻力降低都是通过内皮细胞释放一氧化氮决定的。氧和二氧化碳（CO2）改变CBF也是通过生成一氧化氮来完成的。内皮损伤减少了一氧化氮的生物利用度，增加了活性氧（ROS）的作用。一氧化氮和活性氧（ROS）的相互作用对调节脑血流和细胞活性至关重要。目前已知的内皮性扩血管物质还有前列腺素（PG）和内皮源性超极化因子（EDHF）。另外，还有研究发现，内皮素、降钙素基因相关肽、神经肽Y等也参与了脑血流自动调节。

3.周细胞学说

周细胞是毛细血管上的收缩细胞，除了稳定新形成的毛细血管，维持血-脑屏障稳定，促成病理学中的“神经胶质瘢痕”以及具有干细胞特性外，其还可以调节脑血流量。在体外，周细胞在可以通过神经递质，经过不明确的信号通路发生收缩和扩张，毛细血管血流异质性可能反映不同周细胞的差异。在体内周细胞可以收缩，但并不表明它们不可以舒张以增加血流量。

4.代谢学说

血压降低可引起脑血流减少，脑局部某些代谢产物聚集，而使脑血管扩张。例如CO2、氢离子、氧、腺苷、核苷酸、钾、钙等，均会导致血管舒张。脑缺血时刺激大脑释放出这些物质，作用于脑的血管起到调节作用。近年来研究认为低PaO2引起脑血管扩张可能与钾通道的开放有关；高PaCO2引起的脑动脉扩张可能与一氧化氮（NO）、KATP和延迟整流钾通道的开放有关；腺苷等物质增加时，血管舒张，血流量增加；钾、钙等离子可调节一些离子通道的开放，来调节脑血管平滑肌的收缩，控制脑血流。

5.神经源性学说

血管周围分布的植物神经在脑血流自动调节中起一定作用。肾上腺素能（交感神经）和胆碱能（副交感或迷走神经）纤维的神经控制是通过神经递质-受体（或载体）完成的。但是，有学者发现在去除交感神经和副交感神经的动物身上，自动调节功能仍保持，因此认为交感神经和副交感神经源性并不在脑血流自动调节过程中发挥主要作用。

6.胶质细胞与神经元学说

神经元活动控制葡萄糖和O2的血管供应的概念正在快速变化。传统上，认为神经元产生代谢信号（O2或葡萄糖浓度下降，或CO2浓度升高），其触发血流量的增加。这个想法最近被取代，研究者发现神经递质介导的信号传导，特别是谷氨酸盐，在调节脑血流中起主要作用，并且这种调控大部分由星形胶质细胞介导。谷氨酸介导的信号传导，导致神经元释放CO以及星形胶质细胞释放花生四烯酸衍生物（和可能神经元释放）。这些分子可以增加或减少血流量，这取决于局部的氧气浓度，但其调控机制仍未确定。

二、脑血流的影响因素

（一）脑血流自动调节的影响因素

1.动脉压对脑血流自动调节的影响

正常人MAP在50～150mmHg波动时，可通过自动调节，使脑血流维持恒定。血压突然降低或升高，可通过快速地调节血管内径，改变血管阻力，仍可保持脑血流的稳定。在正常情况下，脑灌注压是由人体平均动脉压决定的，平均动脉压增高，脑灌注压也相应增高。近年来研究，当平均动脉压突然改变时，大脑中动脉的管径无明显改变，这表明自动调节是通过颅内小血管收缩，血管阻力增加来完成的。脑血流自动调节的能力是可以动态改变的，在一些应急状态下，脑血流的自动调节能力可以增强；在一些耗竭的状态下脑血流的自动调节能力可以减弱。在高血压患者中，脑血流的自动调节仍然存在，但是自动调节的上限或下限相应升高。

2.血管阻力对脑血流自动调节的影响

脑血管阻力是指1min内在100g脑组织内流过1ml血液所需的压力。正常脑血管阻力为1.3～1.6mmHg/（100g·min），在脑血流自动调节中，动脉压在一定范围内波动不引起脑血流的改变时通过脑血管阻力的改变来完成的。动脉压增高，脑灌注压升高，脑血管阻力增高；脉压降低，脑灌注压下降，脑血管阻力降低。正常机体脑血流自动调节，主要是通过血管平滑肌收缩和舒张来调节脑血管的直径来完成的。在某些病理情况下，例如脑动脉硬化、高血凝状态、静脉回流受阻等情况下，脑血管壁摩擦力、血液黏滞性、静脉回流等因素就在脑血流的调节中起重要作用。

3.颅内高压与脑血流的自动调节

ICP是由脑组织、脑血液和脑脊液共同产生和维持的。正常ICP为0.7～2.0kPa（70～200mmH2O），正常情况下ICP可有小范围波动。ICP在一定范围内波动时，脑的灌注压也随之波动，但不引起脑血流的改变。当ICP波动超过一定范围时，自动调节不能代偿，可出现脑血流的明显改变。这时ICP和脑血流呈线性负相关，ICP越高，脑血流减少越明显。

（二）化学因素对脑血流的影响

1.氧对脑血流的调节作用

（1）低血氧对脑血流的调节作用：

氧和脑血流的关系是线性关系或是半对数关系。PaO2降低可导致血管扩张（可能是通过低氧相关的腺苷的释放和钾离子、氢离子和前列腺素来完成）。脑血管管径扩张并不是发生在缺氧早期，而是在吸入10%（大约40mmHg）氧气，低氧状态6min后出现的。低氧对脑血管的影响和高碳酸血症同时存在，并相互联系。在正常情况下，PaO2在60～140mmHg的范围内波动时，脑血流基本不变。而当PaO2低于50mmHg水平时，脑血流就开始明显增加。在中度低氧下，即使脑血流增加和大脑皮质pH降低，自动调节对CBF仍然具有一定的调节作用，直到PaO2降低至25mmHg 4～6min后，其自动调节完全丧失。慢性低氧时，脑血流在低氧的起初24h反应最大，以后逐渐降低，3～5天后脑血管对低氧的反应消失，出现脑血流适应，脑血流不再增加。这种适应可能与脑中微循环的增加有关。

（2）高压氧对脑血流的调节作用：

高压氧状态可使脑组织血管收缩，脑血流减少。尽管高压氧的缩血管作用已得到证实，但其缩血管机制仍不很明确。

2.二氧化碳对脑血流的调节

血液中CO2是调节脑血流的最重要因素，脑血管对CO2反应变敏感。人体PaCO2正常值大约是40mmHg，PaCO2每升高1mmHg，脑血流增加3%左右。脑血流随PaCO2的增加呈阶梯式增加。PaCO2在15～50mmHg范围内时，脑血流和PaCO2之间呈S形曲线；脑血流最大血流变化范围在40～60mmHg，在此范围内脑血流和PaCO2接近直线关系；当PaCO2达70mmHg时，脑小动脉呈最大扩张，脑血管的自动调节消失；PaCO2在70mmHg以上时，血流增加不明显。血中PaCO2降低，产生低碳酸血症的缩血管作用也是脑血管特有的，这是由于脑血管失去正常CO2浓度所产生的张力效应的缘故。而且脑血管对低碳酸血症的反应要高于对高碳酸血症的反应，PaCO2降低，脑血管收缩，脑血流减少。当PaCO2降低至20mmHg时，脑血管不再进一步收缩。这可能是由于低血流水平时，脑组织低氧，产生脑血管扩张，抵消脑血管的进一步收缩。当PaCO2降低至15mmHg时，脑血流减少到正常的40%左右，是脑血管对低碳酸血症反应的极限。

3.脑血流的神经调节

一般认为脑血管是受交感和副交感神经的双重支配。目前认为大血管对神经支配反应较为敏感；小的软膜血管也受交感神经的支配，交感神经兴奋，血管收缩，但是这种作用较小且短暂，仅相当于PaCO2变化1～2mmHg产生的效应。

（1）交感神经对脑血流的调节：

脑实质外血管上有丰富的肾上腺素能神经支配，主要受交感神经影响；脑实质内血管上的神经支配较少，主要受代谢的控制。软脑膜血管上则是由神经和代谢双重支配。交感神经对脑血流的影响也与PaCO2有关。

（2）副交感神经对脑血流的调节：

副交感神经兴奋释放胆碱能神经递质，兴奋脑血管壁上的胆碱能受体。近年来研究认为：副交感神经不只是通过抑制交感神经的缩血管作用来达到其扩血管作用，而其本身也具有扩血管的作用；动脉压降低时，脑血流的维持依赖于完整的胆碱能扩血管神经。

（3）中枢神经系统对脑血流的调节：

脑干和丘脑的一些部分参与了脑血流的反射性调节。电刺激中脑网状结构，其脑血管扩张效应与吸入8%CO2气体相同；脑干中蓝斑的细胞体发出的纤维分布于脑实质血管，具有调节脑血流作用；刺激下丘脑可引起血压升高和双侧软脑膜血管收缩；刺激丘脑腹部双侧软脑膜血管扩张和血压降低。

（4）其他参与脑血流调节的受体：

多巴胺受体是扩张性的脑血管受体，同时参与脑血流的自动调节；5-羟色胺受体兴奋使脑血管收缩，脑血流降低；组织胺受体分为H1受体和H2受体，大剂量组织胺时，H1受体兴奋，脑血管收缩；小剂量组织胺时，H2受体兴奋，脑血管舒张。还有一些肽能受体存在于血管壁上，可被血管活性肽兴奋而产生脑血管扩张作用。

三、脑血流的测定方法

（一）N2O吸入法

脑血流的测定最早是由Kety和Schmidt，通过测定吸入N2O来测定的。N2O在脑中的吸收较少，吸收率恒定，吸收N2O的多少，取决于脑血流的多少（Fick原则）。因此在一定时间内，脑血液循环中减少的N2O的量等于脑动脉中N2O的含量减去静脉中N2O的含量，这样可计算出脑的血流量。Kety和Schmidt建立的N2O测定法，是脑血流定量测定里程碑式的发现，为之后脑代谢和脑功能的研究奠定了基础。

（二）放射性同位素133Xe法

通过静脉注射或者吸入放射性同位素133Xe，通过颅外检测133Xe的含量，来测定脑血流。但这种方法有两种缺点，包括颅外133Xe的污染和133Xe的再循环。在吸入放射性同位素时，部分进入头皮血液循环，造成检测值大于实际脑血流值脑血流。同时有很大一部分放射性同位素也被其他组织吸收，形成再循环，影响脑血流的测定。

（三）近红外光谱仪技术（NIRS）

当近红外范围（700～1000nm）里的光穿过生物组织，经过反射和脑色素物质的吸收而减弱，尤其是氧合或脱氧血红蛋白及线粒体细胞色素氧化酶的作用，根据Lamber-Beer定律，可以计算吸收光强度的浓度变化。通过肺快速氧合的O2Hb而采用血管内示踪剂，这种方法在新生儿（传播模式）与133Xe方法相当，但在成人（反射模式）却无效。ICG是一种最大吸收为805nm的色基，由于其副作用少，自FDA批准40年来用于心脏学，肝功能诊断和眼科诊断。借助NIRS，ICG在注射后成为一种皮质表面色素稀释曲线的理想指示剂。动物实验证明，在NIR光照射下测定CBS所需剂量时，ICG没有神经毒效应。已经证实在大脑中动脉恶性脑梗死患者受累半球明显的灌注缺失，且与NIRS达峰时间的双侧差异与灌注MRI相一致。

（四）经颅多普勒超声技术

经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）是一种无创脑血流速度的测定方法，可测定颅内主要血管的血流速度。它是通过测定脑血液流动时多普勒频移的频率，来计算脑血流的平均速度。它无需任何造影剂，无辐射，无不良反应，使用方便，可在床旁多次重复使用。近年来由于相关技术的发展，多普勒超声的精度和空间分辨率大大提高，也可定量测定局部的脑血流，使其在临床和科研中得到广泛应用。

（五）光学相干断层扫描技术

多普勒光学相干断层扫描（OCT）使得能够在单独的小动脉和小静脉中进行血流的深度分辨成像。OCT在高度散射介质中的穿透深度可以超过1mm，1min内在1mm2的皮质表面积上的血流全容积成像是可能的。多普勒OCT有望成为研究脑血管病理学的重要工具。

（六）热扩散技术

在热扩散方法中，脑血流是通过两个电极的温差进行计算的。如果脑血流增加，温差就变小，因为电极的热量是通过增加的血流来传导。早在20世纪80年代初已有表面电极的热扩散方法，但其极易受干扰，因此必须确定，电极未安装到皮质血管上且在脑脊液流失时仍保留在脑上。目前该方法的应用由传感器组成，该传感器植入脑实质约2cm深，临床结果现实与氙增强CT有较好的一致性。

（七）其他测定局部脑血流的技术

1.正电子发射断层（PET）

是一种无创的检测手段，用定量参数描述血流动力学，包括区域的脑血流、氧摄取分数、细胞活性、组织代谢活性、氧和葡萄的糖代谢和神经活动传导过程。它是通过正电子发射放射性同位素标记的物质，来描述出不同的图像，并可定量测定。

2.单光子发射CT

也一种无创的脑血流检测手段，利用放射性药物示踪剂的分布，绘出局部脑血流三维分布图。临床上常用99Tc和123I作为脑血流测定的示踪剂。

3.氙增强CT

是利用疝气溶解在血中，可透过血-脑屏障，进入大脑。颅外通过疝气测定扫描仪测定颅内疝气溶解量，进而测定脑血流量。

4.动态PET

它通过静脉注射碘化造影剂来动态监测脑血流，它快速地检测脑血流的动态变化。

5.动态磁敏感对比MRI

它是依赖检测第一次通过血管床的外源性示踪剂T2的降低，进行螺旋成像，测量脑血流。