第三章　脑脊液与脑脊液循环

第一节　CSF的生成与调节

髓内部合成和循环的，这是一个体现脑与躯体其他部分隔离的典型例子。生产CSF的部位是脉络丛。脉络丛穿过脉络裂，沿着穹隆/海马伞的轨迹进入侧脑室；同时通过其顶部进入第三脑室和第四脑室。

一、CSF的生成

（一）CSF的产生

1.CSF的分泌

CSF存在于蛛网膜下腔和脑室系统内，准确地来说，是位于脑膜的蛛网膜和软脑膜之间。CSF总量约150ml，其中1/5在脑室系统内，约4/5在蛛网膜下隙内。成年人的脑室容量约为25ml。脑室内被覆一单层室管膜细胞。侧脑室体、第三脑室和侧脑室下角的脉络丛的供给血管分别是脉络膜后动脉、脉络膜前动脉和小脑上动脉，第四脑室脉络丛的供给血管则为小脑后下动脉。脉络丛的支配神经有迷走神经的分支、舌咽神经和交感神经。

在中枢神经系统内，CSF产生的速率为0.3～0.4ml/min，日分泌量500～600ml，大约70%的CSF由脉络丛产生，其他则来自脑内的毛细血管床和代谢水的产物。侧脑室内的脉络丛组织是产生CSF的主要结构。脉络丛主要分布在侧脑室的底部和第三、第四脑室的顶部，其结构是一簇毛细血管网。光学显微镜下观察脉络丛，可见一层立方形室管膜上皮，形似微绒毛，覆盖在高度血管化的基质之上。脑室侧的上皮细胞含有刷状缘，相邻上皮细胞间的顶部有紧密连接，而脉络丛基质内的毛细血管内皮开有很多窗孔（见图3-1）。此微绒毛犹如单向开放的膜，只向脑室腔和蛛网膜下隙分泌CSF。如果CSF产生过多，或循环通路受阻，均可导致颅内压升高。CSF完全是在脑和脊脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）是存在于脑和脊髓内的无色透明的体液，由脑室内脉络膜丛的动脉血产生，还有一小部分产生于室管膜细胞。CSF对大脑皮质有机械性缓冲作用，并为颅内的脑组织提供免疫性的保护作用。此外，CSF在脑血流自主调节机制中也有重要的作用。

CSF的分泌过程分为2步：第一步是血浆顺着压力梯度从脉络膜向脉络膜间质的被动滤过过程；第二步是跨过脉络膜上皮从脉络膜间质向脑室腔内的主动转运过程，其间有碳酸酐酶和膜离子载体蛋白参与。细胞质内碳酸酐酶的催化作用使H2O和CO2产生出H+和HCO3-。脉络膜细胞基底外侧膜上的载体蛋白将H+和HCO3-离子交换为Na+和Cl-离子。脉络膜细胞顶部膜上的ATP依赖的离子泵将Na+、Cl-、HCO3-和K+等离子泵往脑室腔内。这些泵作用所产生的渗透梯度促进了水分经细胞顶部膜上的水通道蛋白1的易化转运过程。细胞顶部膜上的NaK2Cl协同转运蛋白产生的双向转运过程参与调节CSF的分泌和形成。

也有人认为室管膜和脑实质也有产生CSF的作用，即CSF的脉络膜外分泌。CSF可来自于细胞外液和跨血-脑屏障的脑毛细血管，这种分泌途径在生理状态下不发挥主要作用。此外，脑室扩张等导致室管膜上皮发生改变，促使室管膜上皮也可分泌CSF，该分泌方式的调节作用由神经肽和生长因子来介导。

2.CSF的成分

CSF不单纯是血浆的超滤液。室管膜细胞主动分泌钠离子到侧脑室，这样产生渗透压并吸收水分至CSF腔隙。携带负电荷的氯离子与带正电荷的钠离子一起移动以维持电中性。因此，CSF中钠和氯的含量高于血浆，而钾、钙、葡萄糖和蛋白质的含量低于血浆。CSF细胞计数不超过5个/ml。研究显示，CSF内钠的浓度变化具有生物周期性，其高峰浓度出现在上午8点和下午6点；而钾的浓度及CSF的渗透压没有变化。

（二）CSF的动力学

1.CSF的循环

CSF循环被称为是继心血管循环和淋巴循环之后的机体第三大循环系统。CSF循环是一种动态现象，CSF循环的调节关系着脑的稳定状态。CSF的循环非常高效，每分钟有CSF总量的0.25%被更新，每日被更新4次到5次，大约每5～7h就更换一次。CSF的流动具有一定的方向性。两个侧脑室脉络丛最丰富，产生的CSF最多，这些CSF经室间孔流入第三脑室，在此加入第三脑室脉络丛产生的CSF，再经中脑导水管流入第四脑室，又加入第四脑室脉络丛产生的CSF。各脑室脉络丛产生的CSF都汇至第四脑室并经第四脑室的正中孔和外侧孔流入小脑延髓池和小脑桥脑三角池。此后，一部分CSF经桥池、脚间池和交叉池等流入大脑半球表面的蛛网膜下隙；另一部分向脊髓蛛网膜下隙流动，然后再返回脑底诸池和脑表面蛛网膜下隙。CSF按此经路不停顿地产生和循环流动（图3-2）。

CSF流动的动力来自于全身脉搏波和快速呼吸波。2014年，Klarica和Oreskovic在经过30余年的实验研究后提出CSF循环并非单向，而是依赖于心动周期收缩舒张期间断地双向往复地循环于颅脑与脊髓。对流体静力学压力梯度的观察发现，直立位时颈部和腰部颅内压持久地低于大气压甚至压力为零，并且CSF只能从压力高的部位流向压力低的部位。于是，该研究团队推论，将CSF循环改为CSF的运动更为合理。MRI显示，CSF在整个CSF系统内以脉冲的形式运动，但净流动为零。

2.CSF的重吸收

CSF经矢状窦旁的蛛网膜颗粒回渗到上矢状窦，使CSF回流至静脉系统。蛛网膜颗粒为蛛网膜外层经硬脑膜向静脉窦腔内的指样内衬内皮突起（见图3-3）。当CSF压力增高时，蛛网膜颗粒进一步发育，以增加交换面积及CSF的吸收。CSF的回流（或吸收）主要取决于颅内静脉压和CSF的压力差以及血-脑屏障间的有效胶体渗透压。由于蛛网膜下隙压力高于静脉窦内血流的压力（约高3～5mmHg），所以CSF可经上矢状窦旁蛛网膜粒的绒毛不断地被吸收到上矢状窦内，这是CSF排出的主要途径。正常状态下，蛛网膜绒毛突入硬脑膜静脉窦，可起到瓣膜作用，使CSF流入静脉窦而不再逆流。此外，小部分CSF还可被蛛网膜下隙的毛细血管、脑室的室管膜上皮、脊神经根的神经周围间隙及脑脊膜的淋巴管吸收。

（三）CSF的功能

1.对脑和脊髓的保护作用

CSF充满于脑室和蛛网膜下隙中，产生浮力作用，在脑和脊髓周围形成一个完整的液体垫，以缓冲震动，分散压力，从而对脑和脊髓起到支持和保护作用。脑的比重为1.040，CSF的比重为1.007，这种比重的差异使脑的有效质量从1500g减少到50g，阻止全部脑重量对神经根、血管及纤弱的膜组织产生牵拉。CSF产生的浮力还可减少脑组织的冲量和加速度，从而减轻头部突然移动对神经组织的震荡损伤。

2.维持脑组织和神经环境的稳定

CSF可维持颅内压，参与脑和脊髓的代谢，对维持脑组织间液和神经环境的稳定起着至关重要的作用。CSF流体力学或CSF成分的紊乱将导致重要的脑生理变化，反映了CSF与神经环境之间发生着重要的相互转换和相互作用。脑的细胞外液占脑组织净重的18%，为神经元和神经胶质提供化学环境。CSF与细胞外液之间存在互相交换，液体、大分子和离子等可从细胞外液进入CSF。正常成人CSF在脑内的最大弥散距离为15mm。CSF成分的改变对神经系统功能发生重要的影响，CSF内钙、钾、镁浓度的改变对心率、血压、呼吸、肌张力、血管动力和其他自主神经反射以及情绪状态均产生影响。CSF的酸碱水平可影响呼吸、脑血流自主调节和脑代谢。

脉络丛和血-脑屏障所特有的渗透性有利于维持细胞外液成分的稳定，从而减少了血浆成分改变对神经系统功能的损伤作用。CSF不断产生又不断被吸收回流至静脉，在中枢神经系统起着淋巴液的作用，它供应脑细胞一定的营养，运走脑组织的代谢产物，调节着中枢神经系统的酸碱平衡。细胞外液内20%的溶解物通过排出至CSF进而重吸收入脉络丛静脉来清除。CSF通过CSF循环将脉络丛分泌的物质运送到作用部位，从而调节特定脑区的功能活动。脑代谢产生的废物、过氧化产物、糖基化蛋白等，随着年龄老化所致的CSF更新减慢沉积下来。脉络丛分泌生长因子，作用于脑室下区，以修复脑水肿等病变造成的组织改变。同时，脉络丛还分泌维生素B1、维生素B2，维生素C、叶酸、β2-微球蛋白、精氨酸加压素和NO。CSF内20%的肽类物质来自于脑部，随着CSF从脑室向蛛网膜下隙流动，这些肽类物质在CSF内的浓度降低。

3.脑内激素的运输

CSF在脑内激素的运输传递中也发挥重要作用。神经激素释放因子由下丘脑合成并释放到细胞外液和CSF中，一部分通过CSF被运送到正中隆起，激活与CSF接触的神经元树突，另一部分被特异的室管膜细胞转运到垂体门脉系统。大部分腺垂体激素均大量存在于CSF内。神经垂体受到刺激释放加压素时，CSF内抗利尿激素的活性也相应增加。在用高张盐水进行脑室灌注过程中，抗利尿激素将被释放，提示CSF的改变也会对中枢渗透压感受器产生影响。

二、CSF的调节

（一）脑屏障

中枢神经内的神经元周围微环境的化学和物理因素的变化直接影响着神经元的功能。毛细血管内的血液与脑组织之间以及CSF之间物质交换的调节，维持着脑的内环境的恒定。一些物质在身体其他部位很容易从血液渗入到组织液，但在脑组织内则受到限制、甚至不能渗入。这些起屏障作用的结构，总称为脑屏障（brain barrier）。脑屏障实质上是存在于中枢神经系统内毛细血管和神经组织间的一个调节界面，藉以保证中枢神经内环境的稳定和平衡。一般说来，血液中的水、葡萄糖、O2、CO2、氨基酸以及脂溶性物质等容易透过脑屏障被转运到脑组织中；而青霉素等一些药物、胆盐、H+、HCO3-及非脂溶性物质则不易通过脑屏障。

血液与脑之间的通透性屏障有3种，分别为血-脑屏障、血-CSF屏障和CSF-脑屏障。

1.血-脑屏障

目前认为血-脑屏障（bloodbrain barrier，BBB）的结构由毛细血管内皮细胞、基膜及胶质膜等几种结构共同构成。

2.血-CSF屏障

血液与CSF之间存在着选择性地阻止某些物质进入CSF内的屏障，即血-CSF屏障（blood-cerebrospinal fluid barrier，BLB）。电镜研究提示脉络丛上皮细胞的紧密连接是血-CSF屏障的主要结构基础。

3.CSF-脑屏障

在CSF与脑和脊髓组织之间也存在选择性阻止某些物质由CSF入脑的屏障称为CSF-脑屏障（cerebrospinal fluid brain barrier，LBB）。在脑室处的此屏障结构由室管膜上皮与其深面的基膜和室管膜下胶质膜组成。其中室管膜上皮细胞的通透性、分泌功能和物质转运活动，对于CSF与神经组织间的物质交换有选择性的屏障作用。室管膜上皮细胞之间一般无紧密连接，大分子物质可通过。在蛛网膜下腔处的此屏障的软膜及其深面的胶质膜的屏障作用尚未确知。研究结果证实，将一些不易通过血-脑屏障的药物注入CSF，它们易通过胶质膜；另将台盼蓝注入蛛网膜下隙后，脑组织可迅即蓝染，并且CSF与脑细胞间液的成分十分接近，故CSF-脑屏障并不完整，作用也不重要，CSF与脑的细胞外液之间可不断地进行物质交换。

脑内有些小区域缺乏屏障。无屏障的脑区包括延髓的最后区、下丘脑的正中隆起、视前区邻近的血管器、连合下器、松果体、垂体后叶和脉络丛等。这些无屏障脑区的神经元常特化为神经分泌细胞。有些神经元的质膜上还存在受体，说明这些神经元可能与来自血液的化学递质直接发生作用。无屏障区的共同特点为：毛细血管和血窦的内皮细胞质膜有窗孔（直径70～80nm）；内皮细胞间为缝隙连接；血窦多，且外周无胶质膜。毛细血管内皮的基膜与胶质细胞突起的基膜之间有较宽阔的血管周围间隙，此间隙可藉胶质膜的裂隙与细胞外隙相通；内皮细胞含有丰富的吞饮小泡，表明其主动转运能力十分活跃；内皮细胞缺少非特定的乙酰胆碱酯酶的活动。

（二）CSF分泌的调节

脉络丛接受胆碱能神经、肾上腺素能神经、5-羟色胺能神经及肽能神经等自主神经的支配。交感神经系统减少CSF的分泌，而胆碱能系统可增加CSF的分泌。CSF分泌的昼夜节律变化也受到自主神经系统的控制。生物酶和膜转运体是激素调节的靶点。酸碱平衡的改变可影响碳酸酐酶、水通道和膜载体蛋白的活性。单胺类和神经肽因子也参与CSF分泌的调节，脉络膜上皮表面含有多巴胺、5-羟色胺、褪黑素、心房利钠肽及精氨酸加压素等的受体。心房利钠肽和精氨酸加压素可减少CSF分泌，并且精氨酸加压素作用于水通道蛋白1。袢利尿剂和碳酸酐酶抑制剂可减少CSF的分泌和更新。

（三）CSF循环的影响因素

影响CSF循环的生理因素包括心血管、呼吸及血管运动性等。

1.心血管对CSF循环的影响

CSF循环的主要驱动力并非内源性，而是来自于心血管的搏动波。脑的振荡性运动可随心动周期传导至整个脊髓，呈收缩期强烈地尾向运动，随后微弱地头向回弹。收缩期动脉扩张引起脑组织的脉冲性膨胀，导致脑室压缩，迫使CSF进入蛛网膜下隙和椎管；舒张期动脉血容量的减少引起脑组织容量的减少，CSF流动方向与收缩期相反。

2.呼吸对CSF循环的影响

通过大鼠实验发现，CSF的压力振荡与通气时胸廓运动的同步性强于与动脉脉搏压力的同步性，CSF的压力振荡受到心率的影响较弱。正常呼吸引起的周期性脑干运动与收缩期动脉膨胀所引起的周期性脑干运动强度相当，呼气时脑干向尾侧运动而吸气时向头侧运动。在用力呼吸时，此作用更为明显。这种呼吸时相脉冲在频率较高的心血管脉冲基础之上，对CSF的循环产生影响。调节呼吸时的用力也会影响CSF循环，如Valsalva呼吸可引起脑干先快速地向尾侧再返回头侧的运动，咳嗽则引起CSF流向头侧的脉冲。

3.血管运动性对CSF循环的影响

血管运动波，即Traube-Herring Mayer（THM）波，是动静脉及淋巴管自主搏动产生的正常生理波。THM波不依赖于呼吸和心动周期，频率不固定，波长较呼吸和心动周期为长。THM波受自主神经系统的调控，伴随心率变异性的增加，并被认为是自主神经系统功能稳定性良好的标志。颅内动脉的THM波可促进颅内压增高波形（C波）的传播。C波是频率为4～8次/分钟、振幅为20mmHg的节律性压力振荡。因C波与THM波之间的密切相关性，C波的出现是CSF循环正常的表现。

（四）CSF的压力调节

1.CSF的压力

CSF的压力，定义为卧位时的颅内压力，是CSF分泌、吸收及流动阻力之间保持动态平衡的结果。CSF压力的测量方法分为有创和无创测量方法：有创方法是将压力传感器置入脑室内或通过腰穿外引流或脑室外引流连接于CSF腔隙内；无创方法可通过超声多普勒中对血流的分析来得到CSF压力。另外，通过记录耳蜗外毛细胞的电生理活性来获取CSF压力是目前处于研究中的新方法。正常人侧卧位腰穿测量的CSF压力范围是100～180mmH2O（8～15mmHg），坐位腰穿测量的CSF压力范围是200～300mmH2O。CSF的压力随着脉搏波、呼吸循环、腹压、颈静脉压力、觉醒状态、体力活动和体位等的改变而改变。连续监测脑室CSF压力，可发现CSF压力的波形呈现规律性，由3个波峰和1个切迹组成：分别为收缩峰、潮峰、重搏切迹和重搏峰（图3-4）。正常时，收缩峰高于其他2个波峰；病理状态下，潮峰和重搏峰高于收缩峰，重搏切迹消失。

2.CSF的压力调节

CSF的压力决定于脑实质和静脉的压力。颅内容物分为3部分，即脑实质、静脉和CSF。颅内容物相对于容量变化的适应性可通过测定脑顺应性来评估，脑顺应性定义为纠正颅内压变化所需的容量改变。脑顺应性可通过灌注试验来测定，将生理盐水灌注到脊髓蛛网膜下隙，监测灌注盐水引起的颅内压增加的情况。一般来说，女性的脑顺应性较高。脑顺应性随年龄增长发生变化，当颅内压增加10倍时，新生儿的脑容量增加8ml，2岁小儿脑容量增加20ml，成人脑容量增加26ml。计算脑顺应性时应考虑基础脑容量值，新生儿的平均脑容量为335ml，成人为1250ml。

动物和人体实验证实，MAP的降低可引起ICP的增加，这种现象与脑血流自主调节机制有关。根据Monro-Kelly的理论，因为颅腔内容量是固定的，当CSF容量减少时，颅内低阻力结构的容量将代偿性地增加，这些低阻力结构包括大脑静脉、垂体周围静脉和大的硬脑膜窦。这将导致颅内和脊髓内静脉的充血，这种张力足以引起桥静脉的断裂，从而发展成硬膜下血肿或血管瘤。

CSF压力的调节发生于从CSF分泌、循环到重吸收的流体力学过程的各个环节。脑室内压力增高，通过降低跨血-CSF屏障的压力梯度并降低脑灌注压对脉络膜的分泌产生负反馈调节。心房利钠肽和精氨酸加压素等神经肽也参与CSF压力的调节。CSF压力增高时，神经肽在CSF内的浓度降低，其受体在脉络膜上皮的表达下调。心房利钠肽和精氨酸加压素可减少脉络膜的CSF分泌，并使软脑膜动脉扩张，从而对脑灌注压的降低产生代偿。

CSF形成速率（rate of CSF formation，Vf）和CSF重吸收阻力（resistance to reabsorption of CSF，Ra）是两个重要的CSF动力学参数，影响CSF的容量，二者的平衡对维持CSF压力的稳定起着决定性的作用。Vf和/或Ra增加时，CSF压力随之增高，Vf和/或Ra降低时，CSF压力亦随之降低。

3.甘露醇对CSF压力的调节作用

甘露醇是一种渗透性利尿剂，能够减轻脑肿胀，降低颅内压，在神经外科手术麻醉中应用广泛。快速输注甘露醇对颅内压的影响机制包括：①甘露醇的血管扩张作用可直接和间接地改变脑血流量；②脑血管（动脉和静脉）压力的改变可影响CSF压力；③甘露醇的渗透性产生脑脱水作用；④甘露醇还可影响CSF的形成和重吸收。颅内压正常的患者在快速输注甘露醇后会有一过性的颅内压增高，颅内压降低作用发生在输注甘露醇后20min左右；而原有颅内压增高的患者在输注甘露醇的即刻就发生颅内压的快速降低。

输注甘露醇后，动脉血压一过性降低，约10min后恢复至原水平；静脉血压则一过性升高，并可维持约20min。CSF压力与动静脉压力之间的相关性可由以下公式表示：

或

公式中，CSFP为CSF压力，CVP为中心静脉压。从（3-2）能够看出，当CSF压力接近正常时，n值很小；相反，随着CSF压力升高并接近动脉压时，n值趋向1。于是，从（3-1）可以推断，由动脉压力变化引起的CSF压力的变化在n值较大（CSF压力较高）时比n值较小（CSF压力正常）时更为显著；而由静脉压力变化引起的CSF压力的变化则相反。这能够解释颅内压正常患者在快速输注甘露醇后的一过性的颅内压增高现象，及颅内压增高患者在输注甘露醇的即刻就发生颅内压快速降低的现象。

（五）CSF的酸碱调节

正常时，CSFpH值为7.28～7.32。CSF的pH值较低，CSF内PCO2较高而碳酸氢盐浓度较低。与血浆相比，当机体发生代谢性酸碱平衡紊乱时，CSF的酸碱状态较血浆更趋于稳定。CSF内HCO3-和H+的浓度受CSF与血浆间电位梯度的影响。正常情况下，CSF内的电压较血浆高4～5mV，此电压差在机体发生酸中毒时增加，而在碱中毒时降低。CSF-血浆的电压差增加将阻止阳离子从脑细胞内向细胞外间隙的移动。脑内产生的有机缓冲物质（主要是乳酸和氨）对维持CSF的pH值起重要作用。

脑屏障对维持脑及CSF的酸碱平衡起着重要的作用，减小了全身酸碱平衡的改变对CSF状态的影响。一般地，CO2容易透过脑屏障被转运到脑组织中；而H+、HCO3-则不易通过脑屏障。当机体发生酸碱失衡时，CSF内HCO3-的变化幅度大约只有血浆的40%，而对HCO3-水平的控制发挥主要作用的是血-CSF屏障（脉络丛）而不是血-脑屏障。但是，这种稳定机制有时也会妨碍全身用药对中枢神经系统的治疗作用。例如，脑创伤所致脑及CSF的乳酸酸中毒，在全身酸碱失衡得到纠正后仍需要在鞘内给予碳酸氢盐治疗。同时，应该注意的是，在用碳酸氢盐纠正酸血症的过程中，因CO2较HCO3-更容易进入CSF内，而可能引起CSFpH值的降低。

当患者CSFpH值高于7.25时，鲜有神经功能受损的情况发生，而当CSFpH值低至7.135与6.840之间时，将发生严重的神经功能紊乱。但研究发现，酸碱平衡紊乱中神经功能的损伤主要是由CSF内具有神经毒性的D-乳酸的含量增加引起的。