五、管理与治疗

DKD的治疗需要多方面和跨学科协作。最主要是原发疾病的管理，即糖尿病的管理，以及危险因素的控制，如血压和血脂的调控。而生活方式调整和患者自我管理的教育在糖尿病和DKD的管理和治疗中也是非常重要的。

（一）非药物治疗

生活方式和饮食习惯与糖尿病密切相关，通过专业的健康行为指导减少DKD的危险因素可带来明显的临床获益。戒烟、适当运动和维持体重指数（body mass index，BMI）在正常范围，对于糖尿病和DKD患者都是至关重要的。在饮食调节方面，目前的指南建议，对于非透析的DKD患者，每日蛋白质的摄入量为0.8g/kg体重，而对于透析患者则建议摄入更大量的蛋白质。但是指南并不建议低蛋白饮食（每日摄入量﹤0.8/kg体重），因为这并不能改善血糖水平或延缓GFR下降。

（二）药物治疗

高血糖是DKD发病的触发和促进因素。血糖控制是预防和治疗DKD的关键。严格控制血糖，将糖化血红蛋白（HbAlc）维持在7%左右，不仅可以减少出现微量白蛋白尿的风险，还可以降低GFR受损的长期风险。

即使患者不再严格控制血糖了，原来接受严格控制血糖治疗对于预防DKD的获益依然持续。最近一项研究显示，停止严格控制血糖后，在随后的10年里，这些患者出现微量白蛋白尿、心肌梗死和全因死亡的风险仍然较低。严格控制血糖的持续获益归功于“代谢记忆”效应，这强调了早期控制血糖的重要性。

血糖控制的目标是维持HbAlc水平在7%左右，以利于预防或延缓DKD进展。不过，这个目标值在DKD中可因患者亚组的不同而有所差异。一些大型临床研究的结果显示，更严格的血糖控制目标（HbAlc小于7%）与死亡风险升高相关，而心血管病死率并未降低。所以，在确定降糖方案和目标时，必须要权衡严格控制血糖的获益与过度降糖导致低血糖所带来的危害。

在选择降糖药物时，应该考虑到肾功能、合并症、年龄和其他引起低血糖的危险因素。部分控制糖尿病的药物及其活性代谢产物经肾脏降解排泄。肾功能损伤时，清除率下降可能会减慢该类药物及其活性代谢产物的体内代谢过程，从而增加低血糖的风险以及出现其他副作用。因此，需要根据GFR的评估，对降血糖药物的剂量进行调整。CKD患者降糖药推荐使用方案见表1-5。

表1-5　不同肾功能分期患者口服降糖药物的使用推荐

高血压是DKD发生和发展的另外一个重要的独立危险因素。控制血压是延缓DKD患者肾功能下降和降低死亡风险的关键措施之一。抗高血压药物中，RAS阻滞剂具有独立于降压之外的肾脏保护作用。例如，临床试验发现，2型糖尿病患者服用奥美沙坦与延迟微量白蛋白尿的发生相关。奥美沙坦将发生微量白蛋白尿的时间推后了23%，其中位随访时间是3.2年。因此，DKD患者通常选择包括ACEI和ARB在内的RAS阻滞剂来控制血压。糖尿病患者无论是否合并高血压，当白蛋白尿排泄率﹥30mg/g时，也推荐使用ACEI或ARB治疗。

多项临床试验证实ACEI或ARB单独使用均可为CKD（包括DKD）患者带来肾脏获益。不过，联合使用对RAS双重阻滞的有效性和安全性还不清楚。有研究显示ACEI联合ARB的治疗方案与单独使用ARB比较，可以降低ESRD的风险。但是，最近一项评价联合方案的临床试验，由于高钾血症和急性肾损伤发生的风险增加，并且ESRD的获益趋势随着时间而减少，所以提前终止了试验。另一项研究将半剂量的ACEI和ARB联合使用分别与高剂量的单个药物比较，在延缓疾病进展以及不良反应发生率方面半量联合用药组、足量ACEI组和足量ARB组之间并无差异。考虑到联合使用可能导致不良反应发生增加，目前的指南并不推荐联合使用RAS阻滞剂。不过，有研究认为，联合用药的不良反应可能与使用了不恰当的对照措施和降压目标、加用了不恰当的药物和不良事件判断标准模糊有关。一项网状meta分析结果显示，联合用药发生高血钾症和急性肾衰竭的风险虽然没有统计学差异，但呈现增加的趋势。

尽管对于血压的精确控制还需要更多的证据来确定最佳的目标范围，但是对于非透析的DKD患者，目前普遍认为血压应该控制在130/80mmHg以下。当单药难以达到目标血压时，需要联合使用不同类型的抗高血压药物。

利尿剂和钙离子通道阻滞剂均可以与RAS阻滞剂联合降压。但当利尿剂和RAS阻滞剂联合使用时应该监测SCr。非二氢吡啶类钙离子阻断剂可能也有减少蛋白尿的作用，联合ACEI使用且限制钠摄入量时，可以增强其抗蛋白尿作用。因此，对RAS阻滞剂存在禁忌证或不耐受时，DKD患者可使用非二氢吡啶类钙离子阻断剂替代RAS阻滞剂。

已经服用ACEI或ARB的DKD患者，联合醛固酮拮抗剂（依普利酮或螺内酯）能减少蛋白尿。但是因为它们会导致高钾血症的风险增加3～8倍，所以这个联合用药的方案使用受限。一类新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂finerenone，体外研究发现其受体选择性比螺内酯更高，受体亲和力比依普利酮更好。Ⅱ期临床随机对照试验发现，在RAS阻滞剂的基础上，finerenone与安慰剂比较，使用90天后白蛋白尿排泄至少减少21%，而高钾血症发生率只有1.5%。但是，其对DKD患者GFR和白蛋白尿的远期获益尚有待后续研究进一步评价。

血脂是否在DKD发病中起到重要作用以及降脂治疗对于DKD患者的获益还不完全清楚。有研究表明，糖尿病患者中血脂异常与白蛋白尿排泄增加存在相关性，但目前尚缺乏有说服力的证据证明降脂治疗可以延缓CKD或DKD的进展。不过，降脂治疗（至少使用他汀）可降低CKD和CKD合并糖尿病患者死亡和主要心血管事件（非致命性心肌梗死、非出血性中风、动脉重建）的风险。KDOQI在既往发布的指南（2007版、2012更新版）中推荐DKD患者使用他汀类或依折麦布降脂，并且推荐低密度脂蛋白（LDL-C）的目标值为≤100mg/dL（2.6mmol/L）。

他汀类降脂的疗效呈剂量依赖性，但是不良事件发生率也随之增加。肾脏病患者是药物相关不良事件发生的高风险人群，考虑到高剂量他汀类药物的潜在毒性以及获益尚不明确，近来发布或更新的指南虽然推荐非透析的DKD患者接受降脂治疗，但已不再设定一个明确的LDL-C目标值。

虽然RAS阻滞剂能减少白蛋白尿排泄，但一项网状meta分析显示，降血压药物与安慰剂相比，没能有效延长DKD患者的生存期。而部分DKD患者尽管达到了血糖、血压和血脂等目前推荐的治疗目标，但是肾功能仍然持续丧失。因此，除了控制血糖、血压、血脂和生活方式调整等治疗外，还需要寻找更有效的预防和治疗手段。研究人员正在探索针对DKD可能发病机制和危险因素的新治疗策略。例如，一系列临床前期和临床期研究正在进行，旨在评价晚期AGEs及其受体阻滞剂、己酮可可豆碱等药物以及降尿酸等治疗措施对于DKD的临床疗效。