第二节　正常骨量的保持

骨从出生到生长停止经历着生长和塑建，骨量呈线性增长，表现为骨皮质增厚，骨松质变密集。以后在一生中骨组织通过破骨与成骨的偶联活动而自我更新和重建。骨重建在骨外膜表面、哈氏管内表面、骨小梁内表面及骨内膜表面四个部位进行。骨重建在时间及空间上顺序经历激活（activation，A）吸收（resorption，R）及形成（formation，F），即 A-R-F重建周期，先是破骨细胞被吸引到骨表面而激活，由破骨细胞进行骨吸收，形成骨吸收陷窝，随后由成骨细胞合成、分泌类骨质和矿化形成的新骨质予以填补。因此，骨重建是为了维持骨的相对稳定状态，而进行的骨形成与骨吸收的骨更新和骨代谢现象，仅表现为骨量的增加与减少，而不改变骨的形态与大小。

人的骨量在20～40岁达高峰，这种最高的骨量称骨峰值。骨峰值的70%～80%决定于遗传因素，20%～30%决定于儿时的营养状况、运动、生活习惯等环境因素。一般40岁后开始有生理性丢失，在所有骨表面中，骨重建单位（BRU）的骨吸收不能完全被相同量的新骨形成所代偿，骨代谢出现负平衡，骨量减少。骨代谢受破骨细胞和成骨细胞的相对数量及活性的直接影响。这两种细胞的相对数量及活性取决于细胞周围的内分泌、营养环境以及骨细胞所受的应力或场效应刺激等。

由此可见骨质疏松症的发病与激素、细胞因子、营养因素、运动、生活习惯和遗传因素等有关。

性激素直接影响骨的代谢，雌激素、雄激素和孕激素抑制骨吸收、促进骨形成，对维持骨量起重要作用。

生理情况下，雌激素影响女性整个一生的骨代谢，直接和（或）间接作用于骨。在青春期影响骨的生长，育龄期维持骨新陈代谢的平衡，更年期影响骨组织结构与功能的退化，成为绝经后骨质疏松症发生的主要病因。

睾酮分泌对青春期男孩和成年男性达到和维持骨量峰值也同样重要。雌激素在男性骨骼生长和成熟中同样起作用。

降钙素由甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）合成和分泌，它可以与破骨细胞上的特异性受体结合，通过减少破骨细胞数目和减弱其活性，减慢骨重建中的吸收期。研究表明当存在降钙素时，破骨细胞的生物性质会发生改变，它们的活动性、膜的皱褶活性和吸附能力都会减弱。降钙素在“钙应急期”如儿童生长、妊娠、哺乳等时期，能够保护骨骼。成人期，女性血降钙素水平比男性低得多。

甲状旁腺激素是由甲状旁腺主细胞合成分泌的含有84个氨基酸的多肽激素，是调节钙、磷代谢及骨转换最为重要的肽类激素之一。PTH能促进骨的转换，使骨钙释出进入血循环；能加快维生素D的活化，促进1，25-双羟维生素D₃的生成，间接促进肠对钙的吸收和减少尿钙排泄；能抑制近曲小管对磷和的重吸收，加快肾脏对磷酸盐的排出。

多数学者报道，PTH浓度随年龄增加而增高，因老年人肾功能生理性减退，1，25-双羟维生素D₃生成减少，血钙值降低，刺激PTH分泌，所以老年性骨质疏松病人可伴有轻度甲状旁腺功能亢进。

维生素D₃（胆钙化醇）是由皮肤内的7-脱氢胆固醇经紫外线照射产生。维生素D₂（麦角钙化醇）作为维生素D的补充物，是由食物中的麦角固醇经紫外线照射所得。维生素D本身无生物学活性，必须先经肝脏25-羟化酶作用转变成25-羟化维生素D，进一步在肾脏内进行1位羟化，转变成1，25-双羟维生素D₃才具有最高生物学活性。

1，25-双羟维生素D₃主要作用于小肠黏膜、骨骼和肾小管上皮等器官。①它可以促进肠钙的吸收，增加小肠黏膜的钙结合蛋白（CaBP），利于与钙结合运载入血液。②它在骨的吸收和形成代谢过程中有双向调节作用：一方面活性维生素D促进肠钙吸收，提高血钙浓度，使钙在骨中沉积，给骨矿化提供原料，是其对骨形成的间接作用；而成骨细胞是活性维生素D作用的重要靶器官，不论在体内和体外，1，25-双羟维生素D₃都具有调节成骨细胞的分化和活性的直接作用。另一方面活性维生素D在刺激成骨细胞时产生破骨细胞分化因子（ODF）等，促进破骨细胞分化，增加破骨细胞数量，引起骨吸收增加。③它能促进肾小管对钙、磷的重吸收。④它可直接作用于甲状旁腺细胞，抑制PTH的分泌，也可通过增加肠钙吸收并增强对钙的敏感性间接抑制PTH。⑤骨骼肌是活性维生素D代谢产物的靶器官，维生素D缺乏时出现肌肉强度明显减弱，易致跌倒。

老年人接受光照少，维生素D摄入不足，肾功能减退，肾1α羟化酶活性降低，血1，25-双羟维生素D₃浓度降低。

一定水平的甲状腺激素对正常骨骼的生长发育是必需的，通过胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）介导，甲状腺激素促进成骨细胞的分化和增殖，从而促进骨的生长发育。甲状腺激素能促进骨的重建，它对成骨细胞与破骨细胞活性均有影响。甲状腺激素过量时，成骨细胞与破骨细胞的活性均上升，引起骨吸收和骨转化增加，其中破骨细胞活性增加占主导作用，骨吸收大于骨形成，两者之间产生负平衡，导致骨量丢失。

研究证实人和鼠的成骨细胞表面存在CS受体，与其受体结合而抑制成骨细胞复制，减少成骨细胞生成和诱导成骨细胞凋亡。在分子水平上，CS导致依赖性周期蛋白激酶和周期蛋白D3的表达降低，下调Ⅰ型胶原/骨钙素mRNA，抑制成骨细胞的IGF-Ⅰ mRNA及IGF-Ⅱ受体mRNA的表达。CS可抑制肠钙吸收和促进尿钙排出而致负钙平衡，导致继发性甲状旁腺功能亢进，CS也可直接促进PTH的分泌而刺激破骨细胞，增加骨吸收。过多的CS可抑制垂体分泌促性腺激素，致使骨吸收增加。

GH具有促进骨的线性生长、骨重建、骨骼肌生长等作用，在儿童至青春期发育成熟骨骼的线性生长主要由GH、CS和TH调节。随年龄老化，GH水平降低，影响骨形成。

细胞因子是由骨组织中的成骨细胞、破骨细胞和骨髓组织中的造血干细胞、基质细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞合成分泌的多肽及糖蛋白分子，以自分泌和旁分泌形式作用于局部细胞，对破骨细胞和成骨细胞的分化、增殖和激活起直接调节作用，并通过一些因子在破骨细胞和成骨细胞功能之间实现“偶联”，称为“偶联”因子，是骨转换功能的重要调控机制。在雌激素缺乏及老龄等因素的影响下，激素和免疫平衡发生紊乱，影响到骨微环境中细胞因子网络的内在平衡，偶联出现障碍，成骨细胞产生的新骨不足以补充破骨细胞所吸收的旧骨，出现骨质疏松。

OPG、RANKL、RANK形成的局部调节体系在骨的生长发育、骨构塑和骨重建中起重要的调节作用，是偶联成骨细胞、基质细胞和破骨细胞分化、活化与生物活性的三种主要细胞因子，其中RANKL具有促进破骨细胞生成作用，而OPG起抑制作用。

胰岛素样生长因子（IGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、骨形态发生蛋白（BMP）、转移生长因子-β（TGF β）、骨结合素（ON）以及血小板衍化生长因子（PDGF）有刺激骨形成作用。白介素 -1（IL-1）、白介素 -3（IL-3）、白介素 -6（IL-6）、白介素 -11（IL-11）、肿瘤坏死因子（TNF）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）有促进骨吸收作用。白介素-4（IL-4）和γ干扰素（gamma interferon）有抑制破骨细胞吸收的作用。

人体中的钙99%存在于骨骼和牙齿中，其余1%则分布在血液、细胞外液、肌肉和其他组织。骨骼中的钙有两种作用，一是作为骨矿物质的重要成分，使骨骼具有一定的强度。同时骨骼又是人体钙的储存库。钙的吸收发生在十二指肠远端及空肠近端，有主动转运和被动弥散两种方式，主动转运要消耗能量且依赖于活性维生素D作用。钙在血液和骨骼间进行交换，钙的代谢需要磷、钠、钾等无机离子的参与并受PTH、CT和1，25-双羟维生素D₃的调控。当血钙浓度降低时，PTH水平升高，肾脏1α-羟化酶活性增加，1，25-双羟维生素D₃的合成增加，以促进肠钙吸收和肾小管对钙的重吸收。同时PTH分泌引起骨吸收，使骨钙释放入血，从而使体内钙平衡得以维持。

人在不同年龄阶段饮食中都需要钙的摄入。儿童期足量的钙摄入对于获得理想骨峰值十分重要。绝经后雌激素减少和老龄伴随肾功能下降、肾脏1α-羟化酶对PTH相对抵抗增加，出现钙吸收减少，尿钙排量增加，骨吸收有所增强，故应较成年期及时补充更多的钙剂，以预防或延缓骨量的丢失。

体内的磷80%以上存在于骨骼中，磷促进骨基质合成和骨矿物质的沉积，增加骨生成体积，血磷稳定是骨生长、骨矿化的必要条件之一。磷缺乏可刺激破骨细胞，促进骨吸收，使成骨细胞合成胶原的速率下降，限制骨矿化速度，导致佝偻病、骨质软化等。磷过多使血磷浓度升高，钙/磷比率下降，使PTH分泌亢进，骨吸收增加，造成骨营养不良。

蛋白质与氨基酸是骨有机质合成的重要原料。很多研究显示蛋白质摄入不足或过量都可对钙平衡和骨组织钙含量起负性调节作用。蛋白质缺乏影响骨有机质的合成，对儿童和青春生长期的青少年导致骨骼生长延迟和骨质减少。老年人热卡摄入减少，与此平行的蛋白质摄入减少，骨骼完整性受损，有研究发现老年人低蛋白饮食和热量不足，股骨颈骨密度往往很低，易出现髋骨骨折。

高蛋白饮食同样会增加负钙平衡。过多含硫氨基酸产生硫化物，使尿呈酸性，可使肾小管钙重吸收率降低，尿钙排出增加，加速骨钙的丢失。蛋白质摄入量增加一倍，可使尿钙排出增加50%。

近代研究显示骨密度与骨代谢的调节明显受遗传因素的影响。双胞胎的研究显示其60%～85%的骨量，70%～85%的髋部形态，50%～75%的骨代谢和25%～35%的骨折取决于遗传因素。

基因对骨转换过程的影响必然涉及人种或种族差异。在人和鼠的遗传连锁分析研究中显示，多个基因与骨密度的调控相关。低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）5基因突变可出现骨密度减低或增高，在高加索人群中，胶原COL1A1基因Sp1结合位点的多态性与低骨量和骨质疏松性骨折有关，但这种Sp1多态性在中国人群中几乎不存在。维生素D受体（VDR）的Bsm1多态性也是与骨量相关的候选基因之一，在中国妇女中，VDR等位基因 BB型的频率非常低（1%），且骨密度在BB和 bb基因型者间没有明显差异。雌激素受体（ER）α和β亦是重要的候选基因，在年轻的中国妇女中，具有ER β受体20CA重复等位基因者的骨密度显著增高。

基因多态性的分析能评价骨质疏松的危险性，早期发现高危病人可以在显著骨量丢失之前提供预防治疗，对节约卫生保健资源十分重要。

（曾玉红　郝定均）