第三节　骨质疏松症的病因和高危因素

骨质疏松症是由多种病因引起的一种全身性骨骼疾病。最开始人们发现雌激素的缺乏会引起骨质疏松，随后不断发现钙及维生素D的缺乏、体内的多种激素及细胞因子等通过不同的途径都会引起骨质疏松。近10余年来，随着基因遗传学的发展，不断有骨质疏松的易感基因被发现。目前认为骨质疏松症是由多基因、多种环境因素共同作用的结果，这一观点已被大多数学者所接受。

根据病因学分类，骨质疏松症目前可分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症（表 1-3-1）。

原发性骨质疏松症可分为绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）、老年性骨质疏松症（Ⅱ型）和特发性骨质疏松症（包括青少年型）3种。对于老年性/绝经后骨质疏松症而言，其疾病的进展伴随着年龄的增长，骨代谢失衡，骨吸收大于骨形成，骨量减少，但并未发现其他病因促进形成，可看作是骨骼的一种生理性退行病变，因此也叫退行性骨质疏松症。

绝经后骨质疏松症一般发生在妇女绝经后早期，一般指绝经后5～10年内，由于体内雌激素水平急剧下降，骨转换过度活跃，使骨吸收加剧，骨量快速丢失，在绝经早期骨量丢失每年可达2%，为高转换型。老年性骨质疏松症一般指老人70岁后发生的骨质疏松，随着机体各个系统功能减退，骨代谢功能也较为低下，因此一般骨转换率较低，因此大多为低转换型，但也不排除少量属于高转换型。

特发性骨质疏松症根据发病年龄及人群特征，可分为三种类型：①特发性青少年骨质疏松症，其典型表现是在青春期发病的儿童，以背部下端、髋部和脚的隐痛开始，渐渐出现行走困难。常发生膝关节和踝关节痛及下肢骨折。②特发性成年骨质疏松症，其病因尚未明确，可能是骨量的峰值下降造成骨量与同龄人比相对减少。③妊娠哺乳期骨质疏松症，主要表现为在妊娠晚期或产后早期出现的腰痛、活动障碍，甚至身高缩短，有较高的致残率。有研究者发现PTH相关肽（PTHrP）或白介素（IL）-1的增高可能与本病的发病有关。以上三种特发性骨质疏松症的病因都尚不明确，多伴有遗传家族史，目前对其病因都提出了一些假设，但由于病历资料较少，还需进一步证实。

继发性骨质疏松症是由于疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。引起继发性骨质疏松症的病因很多，除原发性骨质疏松症外，所有直接或间接影响体内钙磷代谢失衡，骨吸收作用大于骨形成的因素都可能造成机体的骨量丢失，这些因素都可以是骨质疏松症的病因及危险因素，临床上以内分泌代谢疾病、结缔组织疾病、肾脏疾病、消化道疾病和药物所致者多见。

随着骨质疏松症逐渐被各科临床医师所关注，对其认识程度也在不断加深。骨质疏松症引起的骨强度下降评估包括骨密度和骨质量两方面，临床上发现约10%骨质疏松症患者骨密度虽正常，但骨强度下降，也会发生脆性骨折。研究发现越来越多的与生活习惯相关的慢性疾病，均与骨质疏松症的发生存在不同程度的相关性。有学者认为这些与生活习惯相关疾病包括了2型糖尿病，可引起骨质量下降，增加骨质疏松症的风险。一方面，随着骨质疏松症机制的研究逐渐深入，人们发现骨质疏松症的基本病理生理机制与心血管疾病的机制十分相似，如存在高同型半胱氨酸血症、高血脂、高血压、糖尿病以及炎性反应等心血管疾病的危险因素者，均伴有不同程度的骨密度下降，已有许多研究得出高同型半胱氨酸血症是老年骨质疏松症以及骨质疏松性骨折的一项独立危险因素。一些流行病学研究还发现慢性阻塞性肺病与骨质疏松症存在着一些共同的危险因素，如长期吸烟史、活动量减少、长期吸入或口服类固醇激素治疗等。另一方面，人们观察到2型糖尿病者的骨质量的下降表现在胶原蛋白性状的改变，骨形成减少，皮质骨直径缩小，皮质骨孔隙率的增加以及骨小梁结构的破坏等方面，而轻、中度的慢性肾脏疾病和COPD患者的骨质量下降则表现在高同型半胱氨酸血症、骨小梁结构以及皮质骨显微结构的退变。

内分泌代谢疾病引起的骨质疏松症最为常见，目前已明确与骨代谢相关的内分泌激素至少存在7种，如性激素、降钙素、甲状旁腺激素（PTH）、甲状腺激素、1，25-双羟维生素D₃、皮质类固醇及生长激素等，因此甲状旁腺亢进症、Cushing 综合征、性腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、垂体泌乳素瘤、糖尿病（主要见于1型糖尿病）、腺垂体功能减退症，这些内分泌代谢疾病都可能引起不同程度的骨质疏松症。糖尿病患者体内处于低胰岛素、维生素D抵抗、各种生长因子缺乏的状态，可抑制成骨细胞的活性，钙磷代谢障碍，继而引发一系列的激素水平变化，促使溶骨作用增强，最终导致骨质脱钙、骨质疏松。

结缔组织病的患者，一方面自身免疫系统出现异常，导致体内各项炎症细胞因子异常，直接或间接作用于骨细胞，增强骨吸收作用，减弱成骨，诱发骨质疏松症；另一方面，由于该类患者长期需服用糖皮质激素控制原有的免疫系统疾病，造成长期外源性的皮质类固醇激素摄入，糖皮质激素通过多条机制通路调整钙磷代谢，激活破骨细胞活性，最终导致药物性骨质疏松症，这是临床上最常见的药物性骨质疏松症。此外，长期使用肝素、环孢素、抗癫痫药物，致骨质疏松症者也有相关报道。消化系统疾病的患者存在各种营养素的吸收不良，使骨基质合成的原料不足，维生素D及钙磷吸收减少，造成骨营养不良。肾病患者本身肾功能不全，肾脏内的1α-羟化酶活性减低，1，25-双羟维生素D₃合成减少，肾小管对钙磷的重吸收能力减退，使电解质代谢紊乱，引起肾性骨营养不良，肾性骨质疏松症，骨折风险明显增高。

失用性原因引起的骨质疏松症，主要见于制动、运动减少、长期卧床、四肢麻痹的情况，是由骨组织缺乏应力刺激，骨吸收大于骨形成引起失用性骨质疏松症，但目前临床上对其没有理想的预防治疗措施。太空失重所致骨量流失也是一种特殊类型的失用性骨质疏松症，其造成的骨质流失也是长期太空飞行亟待解决的一项医学难题，一些抗阻力、模拟负重训练被用以减缓上述情况的发生。近年来受关注的骨折术后内固定物引起的应力性遮挡效应，其根本机制也与之相同，具体病因机制，在下面的关于运动负荷较少这一发病因素中会有进一步的介绍。

骨质疏松症的特征性改变是骨强度下降，骨强度主要由骨密度和骨质量来体现。目前明确的引起骨质疏松症的发病因素有很多，但归根结底，骨强度的下降是由机体内在因素和环境因素共同作用的结果，依据各个因素的作用方式可将骨质疏松症的发病因素分为：体液因素、营养因素、运动负荷减少、不良的生活习惯、遗传因素。

机体的内环境存在着动态的平衡即稳态，包括骨细胞所处的微环境，在各种细胞信号因子调控下保持正常的生理功能，若分泌异常可出现骨细胞的代谢紊乱，造成骨矿化及成骨障碍。

研究发现，女性绝经2年以上就开始出现不同程度的骨质疏松症。绝经后卵巢功能低下，合成和分泌雌激素能力明显低下，均导致雌激素不足。雌激素作为具有广泛生物活性的一种性激素，不仅有促进和维持女性生殖器官和第二性征的生理作用，且对骨骼的生长和成熟方面也有着明显的作用。目前关于雌激素对骨质影响的研究比较明确的方面包括：①雌激素可增加降钙素（CT）分泌，而降钙素可抑制骨吸收。②同时雌激素通过抑制甲状旁腺激素（PTH）活动，进而抑制破骨细胞活性，抑制骨钙溶出。③雌激素使成骨细胞活性增强，骨形成大于骨吸收，使骨骼变得坚硬、强壮。④此外，活性维生素D［1，25-双羟维生素D₃］作为骨重建的调节因素，雌激素对于促进其在肾脏内合成的方面也有很大帮助，进而间接促进骨的重建过程及促进钙在肠道内的吸收，可见其对钙的调控也有着一定影响。

当女性绝经后或卵巢切除后，雌激素水平显著下降，导致骨盐含量下降，最终发展为绝经后骨质疏松症，即Ⅰ型骨质疏松症。这一分型的本身表明了绝经，无论是自然绝经还是人工绝经（卵巢摘除或过早闭经）所致的雌激素缺乏与骨质疏松症有密切关系。

妇女绝经后2年，体内雌激素水平显著下降，骨代谢发生明显变化。雌激素水平的降低主要使骨吸收作用增强，虽然也可使骨重建增强，但骨吸收即骨破坏作用远远超过骨形成作用，导致骨代谢的负平衡，其结果造成骨量丢失，骨质变得疏松，发展为Ⅰ型骨质疏松（图1-3-1）。

雄激素是促进男性附性器官成熟及第二性征出现，并维持正常性欲及生殖功能的重要性激素，由睾丸和肾上腺分泌，以睾丸分泌的睾酮为主，属类固醇激素。雄激素除参与生殖作用外，还影响机体骨代谢。导致男性骨质疏松症的病因很多，睾酮水平低下是重要原因之一。一般认为雄激素与成骨细胞的分化有关，雌激素与骨吸收的调节有关。一方面，雄激素经芳香化酶转化为雌激素来影响骨吸收是一条重要的调节途径；另一方面，睾酮对正常骨生长、代谢、骨量维持起重要调节作用，这种作用是通过自身受体介导的。现已发现，成骨细胞表面存在雄激素受体，表明雄激素对成骨细胞的作用是直接的，其参与了成骨细胞的一系列功能，如骨细胞增生、生长因子以及骨基质蛋白（如骨胶原、骨钙素及骨桥蛋白）的形成。

雄激素在获得骨峰值和维持骨量中起重要作用，并与年龄相关性骨量丢失的关系相当密切。部分老年男性骨质疏松症患者在青春期前因性腺功能低下而无法达到峰值骨量，之后随增龄引起的睾酮水平降低，可使骨量丢失，并引起骨质疏松症。动物实验证实，切除睾丸的雄性大鼠体内雄激素水平下降，骨吸收增加，骨小梁数目减少，骨皮质变薄，骨胶原合成减少，诱发骨质疏松症。临床上，手术切除或化学药物损伤睾丸后可导致男性性激素的急剧下降与骨量明显丢失，腰椎骨密度降低达5%～10%，以后持续下降，其他部位骨骼也有明显的骨量丢失。而雄激素去势疗法在治疗前列腺癌的同时，也增加了骨质疏松及脆性骨折的风险。临床上行雄激素补充治疗，就可改善这些情况，但也带来一些存在争议的副作用。这也说明雄激素在维持骨量方面有重要作用。但对于绝经后妇女，有相关研究通过与促甲状腺激素、钙、磷、PTH和25-羟维生素D₃等其他危险因素共同比较分析，发现绝经后妇女血清睾酮水平与骨密度并没有太大的相关性。

在20世纪90年代就有人提出，甲状腺功能减退者过量服用L-甲状腺素会加速骨质疏松症的发生。甲状腺激素与骨生长和矿物质代谢关系密切，一定水平的甲状腺激素对骨骼正常发育是必需的，骨吸收及骨形成均需甲状腺素参与。甲状腺素通过受体激活成骨细胞和破骨细胞，提高骨转换；也可通过PTH、1，25-双羟维生素D₃和降钙素来调节如钙、磷、镁等矿物质的代谢；并与生长激素具有协同作用，共同促进骨的发育和成熟，特别是对骨的线性生长至关重要（如克汀病患者的身材矮小）。但大量甲状腺素（如甲状腺功能亢进、甲状腺抑制治疗等）可通过对骨骼的直接作用使骨转换加快，骨吸收和骨形成均加强，以骨吸收最突出，在促进蛋白质分解的同时，可引起负钙和负氮平衡，继而导致骨重建失衡产生骨矿物质代谢紊乱，长期骨骼脱钙造成骨质疏松症。

甲状腺功能亢进患者除有甲状腺激素分泌过多引起的高代谢症候群、精神神经系统及心血管系统等变化外，近半数患者会出现矿物质代谢紊乱与骨密度BMD的变化，引起钙磷代谢紊乱，最终诱发骨质疏松症，严重时发生骨折。经组织学观察证实，甲状腺功能亢进患者骨小梁减少、骨皮质变薄、孔隙增多，说明甲状腺功能亢进可使骨吸收大于骨形成，从而导致骨量减少出现骨质疏松症。因此，一方面应警惕甲状腺功能亢进患者的骨质疏松症的发生，另一方面也应注意甲状腺激素替代药物的规范安全应用。

PTH具有发挥促成骨和破骨的双重效应，它既能促进骨吸收也能促进骨形成，生物效应依赖于PTH的作用模式，在动物实验中发现，间断使用PTH可促进骨形成，持续使用则引起骨丢失。同时有学者发现，与健康对照组相比，骨质疏松症患者体内PTH以杂乱形式分泌，造成骨形成与骨吸收的不平衡，引起骨量丢失和骨结构改变。众所周知，无论原发性还是继发性的甲状旁腺功能亢进的患者都可出现严重的骨质疏松，而相对少见的特发性的甲状旁腺功能减退，引起骨内稳态失衡，也会引起骨质疏松症。

老年人由于增龄导致肾脏内1α-羟化酶活性低下，使血1，25-双羟维生素D₃水平降低，继发性引起甲状旁腺功能亢进，即血PTH升高，骨吸收亢进，导致老年性骨质疏松症。对于绝经后骨质疏松症患者，理论上，雌激素减少，骨吸收亢进，血清钙轻度上升，从而抑制PTH分泌，但绝经后骨质疏松症患者血PTH分泌下降未得到证实。

通常认为青年和中年人拥有充足的户外活动和膳食摄入量，不存在维生素D缺乏的危险。老年人由于日照时间短，皮肤对紫外线反应差，其皮肤合成维生素D的能力仅为青年人的1/3，也有人提出可能存在肠道1，25-双羟维生素D₃受体变异，导致维生素D₃摄入不足，并随着肾脏功能的减退，肾脏形成1，25-双羟维生素D₃相应减少，均可导致血清25-羟维生素D₃和1，25-双羟维生素D₃水平降低，引起骨骼的钙化障碍，导致骨质疏松症。

维生素D除了对钙、磷代谢和骨基质钙化的作用外，与肌力、平衡功能，以及其他内分泌腺体之间都有重要的关系，研究表明，维生素D缺乏常有肌肉无力的表现，因此也是老年人跌倒致骨质疏松性骨折的危险因素之一。在缺乏维生素D和钙的老年患者中，补充维生素D和钙可以改善神经肌肉的功能，增强肌肉的力量，改善肌肉的协调性，减少跌倒不良事件的发生，降低髋部和其他非脊柱的骨折率，这已在临床用于治疗各种骨质疏松症，并取得较好疗效。

研究显示皮质醇增多症（即库欣综合征，Cushing综合征）是骨质疏松症的病因之一。但由于在人群中的患病率较低，其对骨质疏松症患者的整体患病率贡献甚小，重视程度相对较小。近年来，随着自身结缔组织免疫性疾病的发病率逐年增高，越来越多的患者不得不接受长期外源性糖皮质激素治疗，加之临床上糖皮质激素的滥用，这就造成了“医源性”的骨质疏松症。研究发现，外源性糖皮质激素与骨量丢失呈连续的正相关，且无“安全剂量”。糖皮质激素性骨质疏松症（GIO）的发病机制是复杂的，涉及多个系统，可通过影响包括成骨细胞、破骨细胞等骨组织细胞功能、炎症因子活性、内分泌系统、钙代谢等多种途径导致骨量丢失、骨微结构破坏，甚至病理性骨折的发生。因此这一病因也在逐渐被人们所关注，并对其所致骨质疏松症的机制进行深入研究。皮质类固醇的使用剂量和时间与骨质疏松症呈正相关。连续3个月每日摄入剂量超过5mg的糖皮质激素者，可观察到明显的骨矿物质的急剧丢失、骨折危险增加，若继续使用可致骨的形成能力降低，出现较为严重的骨质疏松症，脆性骨折风险会进一步增加。虽然有学者通过随访长期低剂量应用激素治疗强直性脊柱炎者及支气管哮喘等患者，发现低剂量的口服糖皮质激素并不会增加骨质疏松症的风险，但目前尚没有确凿的证据证明糖皮质激素存在一个安全的最小摄入剂量或持续服用时间。

成人生长激素缺乏症（adult growth hormone deficiency，AGHD）是一组以体质量减少、骨密度下降、胰岛素抵抗、肌肉强度及活动耐量减弱、生活质量下降等为特点的临床表现变化多样的综合征，其造成骨质疏松症的机制为在成年期BMD低峰值的获得导致骨质疏松症风险增高和绝经后骨量快速丢失，该类患者由于BMD降低造成骨脆性增加，因而轻微创伤即可导致骨折。

全身性激素一方面通过骨组织细胞的受体直接调整骨代谢，另一方面也通过骨细胞局部的细胞因子间接作用于成骨及破骨细胞，调节骨骼的钙磷代谢，同时也受细胞因子的类似反馈调节，因此各种细胞因子也是骨中各细胞相互作用的重要介质。老年人免疫系统功能降低，骨髓内造血细胞增生普遍偏低，髓腔内脂肪增加，这也是老年人骨质疏松症的原因之一。越来越多研究证实，骨免疫参与了许多骨科疾病的发生与发展，揭示了免疫系统对骨代谢的重要调节作用，有助于有效地预防和治疗骨科相关疾病。例如，多发性骨髓瘤的致病机制是骨细胞代谢和免疫细胞间关系密切的最典型例证，瘤体内的瘤细胞释放出大量的加速骨细胞活化、促进骨吸收的细胞因子，包括IL-1、TNF-α、转化生长因子（TGF-β）等，该疾病的特征性X线下表现为多部位穿凿样溶骨性病变或广泛性骨质疏松，因此其造成的病理性骨折特征与骨质疏松性骨折十分相似，尤其是腰椎的压缩性骨折。

RANKL-RANK-OPG调节轴是骨代谢的重要调节途径。在骨髓中，骨髓造血干细胞可分化为破骨细胞及B淋巴细胞等免疫细胞，研究发现激活的T细胞能够介导破骨细胞的发生、分化与激活，其分子基础是RANKL，这是骨免疫学的基础。局部因子和全身因素相互作用所产生的对骨代谢的调节，被认为是骨发挥自身生理功能的基础，这种相互作用也构成了骨细胞与骨髓细胞之间的复杂联系（图1-3-2）。

成骨细胞和破骨细胞直接调节骨重塑，免疫细胞和骨细胞联系密切，不仅体现在共同的起源，而且可通过核因子κB受体活化因子配体（RANKL）/核因子κB受体活化因子（RANK）/骨保护素（OPG）系统直接或间接作用于骨分化，刺激和抑制作用与免疫细胞亚群、细胞因子和局部因素等有关。该系统是骨生物学近10年来重要的发现。

RANK为TNF家族成员之一，高度表达于许多细胞的表面，包括破骨前体细胞、成熟破骨细胞等，对破骨细胞的形成具有重要的作用。RANKL可呈剂量依赖性地激活成熟的破骨细胞，破骨细胞被激活后启动骨吸收。RANKL对于启动破骨细胞分化时的基因转录是必不可少的，RANKL结合到破骨前体细胞和成熟破骨细胞（osteoclast，OC）表面表达的RANK受体上，促进OC的分化、活化并抑制其凋亡，许多因子主要通过间接上调成骨细胞和其他细胞中大的RANKL的表达进而促进骨吸收。

骨保护素（osteoprotegerin，OPG）也属于肿瘤坏死因子受体，除成骨细胞外，许多组织都表达OPG，包括骨髓基质。OPG的表达受多种代谢调控因子的调节，IL-1、TNF-α、TGF-β可增加其表达，而各种刺激骨吸收的因子如PTH、PCE2、1，25-双羟维生素D₃可降低OPC的表达。在骨组织中，OPC作为一种诱骗受体，可以竞争性的与RANKL结合，从而封闭RANKL与OC表面的RANK结合，抑制OC的分化成熟。

RANKL的表达：①成骨细胞系表达细胞结合型RANKL；激活T细胞表达可溶性RANKL；TACE及TNFα-转换酶样蛋白酶，将细胞型RANKL外段截下；②三种RANKL与其位于破骨细胞和树突细胞上的特异受体RANK结合，发挥生物学作用；③成骨细胞系等细胞分泌的OPG作为可溶性受体，中和RANK，阻止RANKL-RANK相互作用；④OPG还阻断前凋亡细胞因子TRAIL。

可见，成骨细胞/骨髓基质细胞表达、分泌RANKL，激活密切接触的破骨细胞、破骨前体细胞上的RANK，破骨细胞发生、成熟，引起骨吸收，启动骨重塑；同时，成骨细胞/骨髓基质细胞表达OPG，OPG一方面促进破骨细胞凋亡，另一方面与RANKL竞争性结合RANK，抑制破骨细胞生成、成熟、终止骨吸收，并通过邻近接触的成骨细胞促进骨形成。因此，RANKL-RANK-OPG轴是骨重塑中骨吸收与骨形成保持动态平衡的关键。不断有试验证明，绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症以及药物诱导性骨质疏松症的发生都与RANKLRANK-OPG调节轴作用有关。

钙缺乏是导致骨质疏松症的一个主要原因，钙缺乏主要有两方面原因：一是饮食钙摄入不足，二是肠钙吸收不良。钙缺乏导致骨质疏松症的病理机制主要是由于血钙水平的下降，使PTH分泌增多，它作用于cAMP使之升高，造成破骨细胞活性增强，骨吸收加速，骨钙溶出，骨吸收超过骨形成，发生骨质疏松症。血钙的降低是由于钙吸收的下降，钙吸收的低下是由于低钙饮食、低维生素D或低活性维生素D及日照不足和长期卧床、高磷饮食的摄入等造成的。

成人的钙需要量可依据维持钙代谢平衡量求得。人体经粪便及尿液排出的钙总量约260mg，而人对食物中钙的消化吸收率约50%，因此，日摄取约520mg钙就几乎可以维持钙的平衡；为了保障足够的钙量，成年人（男、女）所需钙量，日均需要大于600mg。而老年人骨转化相对高，钙的代谢平衡量也比青壮年高，有报告指出，老年人钙需要量为每日10mg/kg以上。然而，正常成人每年骨量丢失约0.3%，意味着呈负钙平衡，每天骨钙丢失约10mg；而绝经后妇女骨量丢失是其10倍以上。随着年龄的增加及绝经期的到来，钙的代谢趋向于负平衡。对于老年人，其负钙发生的原因：①维生素D摄入减少：②日光照射减少；③皮肤对紫外线反应差，维生素D生成减少；④肾脏生成1，25-双羟维生素D₃的能力下降；⑤小肠黏膜对1，25-双羟维生素D₃发生抵抗。绝经后妇女还存在雌激素水平的下降，引起维生素D合成减少，导致钙吸收减少。因此，对于这两类人群来说，钙的必需量应比成年人更多，钙的摄入推荐量为1000mg。

低磷饮食时尿钙显著增加，低磷可刺激破骨细胞，促进骨吸收，延缓成骨细胞胶原合成，降低骨矿化速度，而高磷则可使细胞内钙浓度降低，促进PTH分泌，骨吸收增加，骨营养不足，诱发骨质疏松。例如成人低血磷性抗维生素D软骨症是由于肾小管与小肠对磷的转运吸收均降低，出现恒定的和明显的低磷血症，行X线检查会发现普遍性骨质疏松。因此，磷水平过高或过低都可能造成骨质疏松症。

正常人体内存在钙磷平衡的稳态，二者相互影响，且受多种激素调控，控制血磷稳定的因素包括甲状旁腺激素、维生素D、生长激素以及与饮食中磷的利用等。上述几种因素功能异常可继发性引起磷的代谢紊乱，也会造成骨基质合成及矿化障碍，最终造成骨软化症、骨质疏松症等骨疾病。

蛋白质、氨基酸是骨有机质合成的重要原料，如摄入不足，造成负氮平衡可引起胰岛素样生长因子（IGF-1）缺乏，IGF-1是长骨生长的一种必需因子，在皮质骨及松质骨的形成过程中发挥作用，刺激成骨细胞的增殖和分化，增加Ⅰ型胶原的合成，碱性磷酸酶的活性以及骨钙素的产生。由于IGF-1的缺乏可导致成骨细胞不能正常合成骨基质，造成骨矿物质沉积障碍，影响骨质量。同时临床研究观察发现，住院期间的老年人低蛋白摄入与股骨颈BMD减低及身体活动力下降有关，且许多研究表明髋部骨折的老年患者，在住院期由于食物摄入不足而形成的低蛋白状态对临床康复会产生负面影响。但对于预防骨质疏松，蛋白质的具体摄入量目前仍存在争议，也有不同研究机构发现，蛋白质摄入过量也会对骨量起负性调节作用，人体钙的需要量还与膳食中蛋白质的摄入水平有关，体内蛋白质的摄入量与肠内钙的吸收成反比关系。如果蛋白质摄入量过高时，尿钙排出增加，体内处于负钙平衡，即使提高钙摄入量也不能阻止其发生。因此，对于老年人来说，目前每日蛋白质的推荐摄入量尚需进一步商酌。但值得肯定的是，蛋白质及氨基酸摄入过高或过低都不利于骨代谢的正常进行。

除维生素D作为1，25-双羟维生素D₃发挥生物活性的影响因素，与骨代谢相关外，维生素K对维持骨代谢的重要性也逐渐受到关注。维生素K是骨钙素中谷氨酸γ位羧化的重要辅酶，其通过促进成骨细胞分泌的骨钙素γ-羧基谷氨酸化而与骨形成密切相关。部分老年性骨质疏松性骨折及绝经后骨质疏松性骨折患者的血中维生素K水平明显低下。维生素与骨质疏松症发病有否恒定关系，目前尚无定论。据临床观察，长期抗凝治疗，维生素K不足者，其骨质疏松性椎体压缩骨折的发生率远远超过预测值。

维生素A已被证明存在于破骨细胞和成骨细胞中，抑制成骨细胞活性而激活破骨细胞活性。维生素A缺乏，骨组织将会变性，导致成骨与破骨之间的不平衡，抑制肾小管对钙的重吸收，骨钙含量减少，延缓骨生长，使骨造型不良，厚的海绵状骨代替薄而致密的骨。而过量维生素A可加速骨代谢、骨吸收，将造成骨量的丢失、骨破坏和自发性骨折。已有研究表明，女性长期摄入大量的维生素A可导致骨质疏松症，严重的甚至可引起骨质疏松性骨折，因此适量的维生素A摄入有助于维持骨的正常代谢。

人体每天对镁的需要量为6～12mg/kg，平均摄入量约300mg。人体中约60%的镁存在于骨中，约35%在骨骼肌中，是能量转运、贮存、利用的重要元素之一，可催化300多种酶，完成体内各种代谢。其中骨外膜和骨内膜细胞中的H^＋-K^＋-ATP酶是镁依赖性的，1，25-双羟维生素D₃的合成需要镁的参与。镁缺乏时，骨细胞外液pH下降导致骨矿化障碍，1，25-双羟维生素D₃血清中的浓度下降。此外，低镁可以抑制PTH的释放，严重时出现靶器官对PTH的抵抗而PTH降低可引起1α-羟化酶活性下降使1，25-双羟维生素D₃产生受阻，肠钙磷吸收下降。镁缺乏时还可通过一系列途径使TNF-α和IL-1等致炎因子释放增加，骨保护素OPG下降，破骨细胞数目增多，引起骨吸收增加。因此，镁缺乏可导致骨量的丢失，甲状腺功能亢进患者的高钙血症可导致肾脏尿镁排泄增加，进一步促进骨质疏松症的形成。

人体中其他微量元素，如锌、氟、铜、锰、硒等，对骨的生长发育、成熟都有着重要的作用。若出现缺乏，会造成骨的营养不良，生长异常，骨骼畸形，对于青春期及成年早期积累较高的骨峰值不利，老年或绝经后易诱发骨质疏松症。

1990年，Forst提出了神经肌肉可通过生物力学机制重建骨质和骨强度。肌肉量和肌肉强度与骨量呈正相关。骨骼的力学变化决定骨的形态和构筑即Wolff原则，随后研究发现，给骨施加机械应力（压力、引力、张力），骨局部会出现生物电活动，刺激活化成骨细胞，促进骨形成。机械应力变化是骨骼构建和重塑的根本动因，承重骨依据其承受的机械应力的变化，不断调节自身的结构和功能。另有一些研究表明，骨的负荷频率和应变率是骨适应性反应的主要决定因素，同应力大小一样，也直接影响骨形成反应，同时动态负荷要比静态负荷引起更大的骨重建效应。正常情况下，人体骨骼所受的机械应力负荷主要包括运动负荷、骨骼肌的牵张作用及重力负荷。

随着增龄，老年人运动减少，肌肉强度逐渐减弱，对骨骼的机械应力的刺激减弱，骨重建能力减弱，骨骼肌的增龄性改变与骨质疏松的发生具有密切关系。同理，长期卧床伴四肢麻痹的患者，一方面主动活动减弱或消失，伴随着肌肉不同程度萎缩，机械应力显著减少，初期骨形成与骨吸收亢进，骨转换加快，随后失去物理刺激会减少骨形成速度和基质蛋白质合成，骨吸收逐渐大于骨形成，加之全身蛋白质的消耗，都会引起体内钙磷代谢的失衡，导致骨量减少，即所谓的失用性骨质疏松症。创伤骨折后为维持骨折断端稳定性，制动患肢也会出现这一类型的骨质疏松症，与制动时间的长短呈正相关，尤其是出现创面软组织感染，骨折愈合时间延长，骨量丢失更为明显，临床通常建议患者通过肌肉的等长收缩来缓解骨质的流失。

宇航员进入太空后，重力消失，承重骨失去机械载荷，成骨细胞和破骨细胞之间的动态平衡被打破，骨吸收大于骨形成，骨钙大量逸出，导致骨量进行性丢失，从而造成了失重性骨质疏松症的发生，这是失用性骨质疏松症的特殊类型。随着我国航天事业的发展，相关研究也在不断开展。有报道称，在太空中宇航员1个月丢失的骨矿盐含量高达2%，相当于地面绝经后妇女1年的骨丢失量。模拟失重条件下承重骨生长代谢受抑制，发生显著的骨质丢失、骨生物力学性能下降，且其附件的关节软骨、骨等亦受到一定影响。

失重导致骨矿盐再分布，局部骨质中矿盐增加；骨质脱钙呈进行性过程，骨形成减少；失重导致骨骼负载减少，肌肉收缩时失去对抗重力的作用，对骨骼的牵拉作用减弱，同时由于运动减少，肌肉萎缩，肌力下降可以使骨应力刺激进一步减少，促进失用性骨质疏松症的发生。失重使骨骼处于无负荷、无应力刺激状态，是骨质疏松症发生的根本原因，机体缺乏刺激成骨作用的应力刺激，所以失重性骨质疏松症的基本成因是骨形成的减少而不是骨吸收的增强。针对这一类型的骨质疏松症的治疗，体育锻炼是目前航天飞行时采用最广泛、最有效的一种对抗措施。

骨折术后的内固定物周围应力遮挡效应也在被人们所关注，骨外固定方法和接骨板内固定都是治疗骨折的重要手段。由于采用金属接骨板、交锁髓内针或外固定器是通过骨组织进行固定，在负重活动中必然有部分甚至大部分应力经过固定物，骨所受的直接应力只是一部分，这种应力重分配产生了骨组织的应力遮挡效应。由于金属接骨板影响板下血液供应和应力遮挡的双重生物学效应，造成内固定术后骨缺血和力学强度的降低，特别是坚强固定产生的应力遮挡大、骨受力减小，必然影响骨的形成改建，出现骨质疏松和骨萎缩，因此应力遮挡是指长骨经固定后，负重情况下产生应力重分配所致骨受力减小。应力遮挡的程度取决于：①内外固定器材的刚度与固定方式，一般来说，加压钢板比普通髓内钉的应力遮挡大，静力型交锁髓内钉在固定粉碎性骨干骨折和牵伸状态下的外固定器固定时，骨折断端的应力遮挡则是最大的，锁定钢板在治疗粉碎性骨折时通过增加邻近骨折端螺钉之间的跨度，达到弹性固定的作用，使骨折应力相对分散。②骨折类型与骨端接触程度，在同一固定方式下粉碎性骨折的应力遮挡相对比非粉碎性骨折大，斜形骨折及螺旋形骨折即不稳定性骨折相对比稳定性骨折应力遮挡大。任何类型骨折固定后如骨折断端留有间隙，尤其是钢板固定的对侧有缺损或间隙时，负重下应力几乎全通过内固定器，骨端则基本不受力，一方面可能会造成骨折愈合缓慢，钢板周围应力遮挡性骨质疏松症，受轻微外伤易造成内固定物周围二次骨折，另一方面，由于过早负重或进行功能锻炼，内固定物承受应力大、时间过长，且钢板所受应力主要集中于骨折断端部位，甚至会造成内固定物疲劳断裂，手术失败。以上这两种情况在临床上时有发生。而当骨折片间或骨折端间采用拉力钉固定，消除了骨缺损时，钢板的应力可减小。③肢体负重的方式与程度也与应力遮挡的大小有关。针对于这一现象，国内外已有许多研究，正不断寻找解决问题的方法。

众所周知，吸烟有害健康，对机体各个系统都存在着或多或少的危害。同样，吸烟对于骨代谢也存在着很大的影响。研究发现，吸烟者在各个年龄段人群中骨量丢失的平均水平较不吸烟者高。

体外实验证明，烟草能破坏成骨细胞的增殖、分化和功能，其中尼古丁对成骨细胞具有毒性作用，芳香烃能限制成骨细胞的分化及其功能。吸烟还可以加速雌激素的分解代谢，使得肠内钙的吸收减少，并导致有害物质（如镉）慢性蓄积，损伤骨组织，尤其对成骨细胞的增殖具有直接的毒性作用，可抑制成骨细胞矿化。

长期过度饮酒将影响骨代谢，导致骨骼病理改变：①骨生长抑制、骨发育迟缓；②骨密度降低；③骨质疏松；④骨坏死；⑤易骨折；⑥骨折修复抑制。其中，临床上以酒精性骨质疏松症（AOP）和酒精性股骨头坏死较多见。酒精性骨质疏松症属于继发性骨质疏松症，亦为低转换型骨质疏松。

国外许多流行病学研究发现，酗酒者骨量明显减少，与绝经后患骨质疏松症的妇女骨量相当，摄入酒精与骨质疏松和高骨折风险之间存在关联。30～50岁男性饮酒180g/d，即可引起严重的骨质疏松症。酒精的主要成分是乙醇，乙醇通过影响体内激素水平，如抑制肾脏内促进1，25-双羟维生素D₃生成的1α-羟化酶活性，使PTH的功能低下，抑制性腺的功能，促进体内皮质类固醇激素的分泌，血中降钙素升高等途径影响骨代谢，还可通过多种途径对骨细胞产生直接或间接的毒性作用，改变促骨形成相关因子的表达，抑制成骨活动，促进破骨活动。

不同人种发生骨质疏松症的概率和严重程度不同，身材矮小的人较身材高大的人易发生骨质疏松症，即使在后天因素如生活条件、环境因素等因素完全相同的两个人，其骨质疏松症的发生和程度也有差别。家族性流行病学调查研究发现：双亲骨折史与子女的骨密度及家庭主要成员骨量之间存在明显相关性，若一名妇女的父母中有髋部骨折史，则其本人将来发生髋部骨折的风险将增加2倍；在对单卵及双卵双胞胎研究中发现，双胞胎在青少年时骨矿含量差别很小，单卵双胞胎的差异比双卵双胞胎更小，然而随着年龄的增加差异随之增加，这也证明，骨矿含量受遗传因素和环境因素双重影响的结果，随着年龄的增加，后天因素在骨密度的影响比重不断加大。国外学者Johnston 曾指出，人群骨量的差别20%归于环境因素，80%归于遗传因素。双胞胎研究还显示，遗传对身体不同部位骨量影响程度存在差异，影响程度从大到小依次为脊柱、股骨近端和前臂远端，呈向心性分布。这些事实都揭示骨质疏松症与遗传因素有关。自1994年以来，许多学者对不同人群、不同地区进行了多项遗传基因，如维生素D（VDR）基因、雌激素（ER）受体基因、Ⅰ型胶原基因（COLIAI）与骨量的研究。但是，各个机构所报道的结论差异较大，这提示骨量不是由单个基因而是由多个基因调节的，且存在基因的多态性，这些基因主要分为以下种类：

维持钙的内环境稳定是骨矿化作用的重要方面。主要相关候选基因有维生素D受体基因、降钙素基因、降钙素受体基因、钙感受受体基因。其中对维生素D受体基因的相关研究较为广泛。

主要的候选基因有雌激素受体1基因和胰岛素样生长因子1基因。

骨代谢的平衡是受成骨细胞和破骨细胞的相互作用来维持的，其中各种激素与细胞因子调节两者活性，进而影响骨的钙磷代谢。重要的候选基因有IL-6基因、IL-1受体拮抗剂基因、转化生长因子（TGF）β₁基因和人类α₂-HS-糖蛋白基因，此外可能还有骨钙素基因等。

软骨基质代谢对决定骨密度也起关键作用。主要的候选基因有胶原Ⅰ型α₁（COL1A1）和α₂（COL1A2）基因、胶原Ⅱ型α1（COL2A1）基因、胶原酶（MMP1）基因和组织蛋白酶K（CTSK）基因。

载脂蛋白E（ApoE）是低密度脂蛋白受体的配体，并为血脂和维生素K的运输提供便利，有人认为ApoE影响血浆维生素K和骨钙素的水平来调节骨代谢，也有研究发现与骨密度有联系，目前对其作用机制看法不一。ApoE有3个常见的等位基因，目前已观察到ApoE4等位基因与骨折风险增加显著相关。

骨质疏松症的遗传学研究已经取得了一定的进展，但已经发现的易感基因只能解释骨质疏松症遗传病因学的一部分，还需要进行更深入的研究。骨质疏松症的遗传学研究将为骨质疏松症提供可能的药物靶点，并为骨质疏松症高危人群的筛查、早期预防和个体化治疗提供有利的科学依据。

骨质疏松症的发病受先天和后天因素的影响，先天因素指种族、性别、年龄及家族史；后天因素包括药物、疾病、营养及生活方式等。老龄、女性绝经、男性性功能减退都是导致骨质疏松症的原因。对于先天因素是不可控的，为预防骨质疏松症，可对后天因素给予干预。根据流行病学，将骨质疏松症的高危因素分为可控和不可控因素，这样就可对其高危人群进行必要的临床预防和治疗，以达到一级和二级预防的目的。

有以下因素者属于骨质疏松症的高危人群：老龄、女性绝经、阳性家族史（尤其髋部骨折家族史）或易感人群和种族、失重、身材矮小、性激素缺乏、吸烟、过度饮酒、体力活动少、饮食中钙和（或）维生素D缺乏（光照少或摄入少）、口服影响骨代谢的药物及患有影响骨代谢疾病的人群。

骨质疏松症最严重的并发症是骨质疏松性骨折，这也是该疾病的最终结局，与一般骨折相比，骨质疏松性骨折是由轻微外力（一般为平地跌倒所致）作用于骨质稀疏、皮质薄、骨强度降低的骨时发生的骨折，常为粉碎性，因此又称为脆性骨折。骨质疏松无疑是发生脆性骨折最重要的骨内因素，而骨折的发生还需要其他骨外因素共同参与，如骨骼所受外力的部位、大小和方向，大多脆性骨折患者都有跌倒史，因此评估跌倒的风险对预测脆性骨折的发生也有着举足轻重的作用。因此，骨外因素对骨折的评估也相当重要。

上面提到大多数老年人发生骨折与跌倒有关，而且多与身高和随增龄而增加的摔倒次数有关。骨骼肌肌力是决定行走能力的重要因素，随着增龄，肌肉萎缩，骨骼肌的肌力逐渐下降，骨骼肌质量的降低亦可导致神经肌肉的协调性和平衡性障碍，老年人容易摔倒可能与之有关。同时，神经肌肉协调性障碍还会使摔倒时的保护性反应降低，如股骨近端的损伤程度即与不同的保护性反应有关。当保护性反应降低时，因跌倒所致骨折的概率明显增加。结合临床跌倒病史，由此得出，易导致老年人跌倒的基础疾病有：直立性低血压、平衡功能紊乱、精神错乱、反应迟钝、肌力减退、行动能力减退、视力下降、脑卒中后遗症康复不完全及药物（安眠药、镇静药、肌松药、降压药）影响。对于合并有上述一种或多种疾病的老年人来说，发生脆性骨折的风险就很高。

有研究指出，目前有4种关键因子可独立预测脆性骨折的发生：①低骨量：青春期及成年早期若不能获得理想的骨峰值，老年/绝经后骨强度下降更快，发生脆性骨折风险更高，这已得到国外流行病学研究的证实。②原有脆性骨折：对于预测再次骨折具有重要的意义，流行病学调查发现，既往非创伤性骨折史在临床中有非常重要的意义，它可以作为独立于骨密度的骨折危险预告因子。脊椎骨折后其他节段脊椎骨折和髋部骨折的危险分别增加5倍和3倍。约50%椎体骨折病人将在3年内甚至1年内发生再骨折。③老年：随着增龄，机体调节骨代谢的激素、细胞因子分泌逐渐减退，身体功能退化，且老年人常合并有上述一种或多种易跌倒的疾病，有研究表明，年龄每增加10岁，脊椎骨骨折的危险性即增加94%，而BMD减少0.1g/cm²（相当于10年的丢失量），但骨折的危险性却仅增加44%，因此骨密度的改变并不能完全解释骨折发生率随着年龄的增加而增加的原因。④骨质疏松症家族史：若父母有髋部骨折史，女儿患髋部骨折的风险将增加2倍，患脊柱骨折和其他类型骨折的风险也会增加。但若考虑到低体重，咖啡因摄入过多、钙摄入不足等这些因素，上述这些关键因子就缺乏独立的预测作用。因此对于临床来说，判断个体发生脆性骨折的可能性，应根据个体的具体情况来做出合理的判断。

（吴斗　刘强）