第八章 银屑病关节炎

一、概述

(一)西医对银屑病关节炎的认识
银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)是一种与银屑病相关的炎性关节病,具有银屑病皮疹并导致关节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍,部分患者可有骶髂关节炎和(或)脊柱炎,病程迁延、易复发,晚期可关节强直,导致残疾。约75%的PsA患者皮疹出现在关节炎之前,同时出现者约15%,出现在关节炎后者约10%。本病可发生于任何年龄,高峰年龄为30~50岁,无性别差异,但脊柱受累以男性较多。美国的PsA患病率约1‰,我国PsA患病率约1.23‰。
(二)中医对银屑病关节炎的认识
银屑病在中医古籍中有“白疕”“干癣”“风癣”等描述,而关节炎属于中医学“痹证”范畴。《诸病源候论》认为:“风湿邪气,客于腠理,复值寒湿与气血相搏所生。若其风毒气多、湿气少,则风沉入深,为干癣也。”《素问·痹论》云:“风寒湿三气杂至,合而为痹也。”PsA活动期的主要病机是湿热蕴毒,热毒入血阻络,表现为关节红肿热痛,活动受限,皮损泛发、疹色鲜红。若病情不能及时有效控制,迁延日久,湿热毒邪留滞不去,热邪煎液生痰,湿聚成痰,毒热耗血伤血,日久生瘀,痰瘀互结,阻于关节,损骨伤髓,骨质破坏,致关节变形。因此,湿热、热毒、痰瘀的病理变化是本病进展与加重的病理因素。

二、临床表现

(一)症状和体征
本病起病隐袭,约1/3呈急性发作,起病前常无诱因。银屑病的皮肤症状分为寻常型、脓疱型、关节病型及红皮病型4种类型。皮肤银屑病病变好发于头皮及四肢伸侧,尤其肘、膝部位,呈散在或泛发分布;皮肤表现为丘疹或斑块,圆形或不规则形,表面有丰富的银白色鳞屑,去除鳞屑后为发亮的薄膜,除去薄膜可见点状出血(Auspitz征)。Auspitz征对银屑病具有诊断意义。存在银屑病是本病与其他炎性关节病的重要区别,皮肤病变严重程度和关节炎症程度无直接关系。
约80%的PsA患者有指(趾)甲病变,而无关节炎的银屑病患者指(趾)甲病变为20%,因此指(趾)甲病变是PsA的特征。常见表现为顶针样凹陷,炎症远端指(趾)间关节的指(趾)甲有多发性凹陷是PsA的特征性变化,其他有甲板增厚、混浊、色泽发乌或有白甲、表现高低不平、有横沟及纵嵴,常有甲下角质增生,重者可有甲剥离。
其他表现:①全身症状:少数有发热,体重减轻和贫血等。②系统性损害;7%~33%的患者有眼部病变如结膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎和干燥性角膜炎等;<4%的患者出现主动脉瓣关闭不全,常见于疾病晚期,另有心脏肥大和传导阻滞等;肺部可见上肺纤维化;胃肠道可有炎性肠病,罕见淀粉样变。③附着点炎:特别在跟腱和跖腱膜附着部位。足跟痛是附着点炎的表现。
PsA的关节症状多种多样,除四肢外周关节病变外,部分可累及脊柱。受累关节疼痛、压痛、肿胀、晨僵和功能障碍,依据临床特点分为5种类型。
(1)单关节炎或少关节炎型:
占70%,以手、足远端或近端指(趾)间关节为主,膝关节、踝关节、髋关节、腕关节亦可受累,分布不对称,因伴发远端和近端指(趾)间关节滑膜炎和腱鞘炎,受损指(趾)可呈现典型的腊肠样指(趾),常伴有指(趾)甲病变。
(2)远端指(趾)间关节炎型:
占5%~10%,病变累及远端指(趾)间关节,为典型的PsA。
(3)残毁性关节炎型:
占5%,是PsA的严重类型,好发年龄为20~30岁,受累指(趾)、跖骨可有骨溶解,指节为望远镜式的套叠状,关节可强直、畸形,常伴发热和骶髂关节炎,皮肤病变严重。
(4)对称性多关节炎型:
占15%,病变以近端指(趾)间关节为主,可累及远端指(趾)间关节及大关节如腕关节、肘关节、膝关节和踝关节等。
(5)脊柱关节病型:
约5%,男性,年龄大者多见,以脊柱和骶髂关节病变为主。脊柱炎表现为韧带骨赘形成,严重时可引起脊柱融合,骶髂关节模糊,关节间隙狭窄甚至融合,可影响颈椎导致寰椎和枢椎下不全脱位。
(二)实验室检查
本病无特殊实验室检查,病情活动时红细胞沉降率(ESR)加快,C-反应蛋白(CRP)增加,IgA、IgE增高,补体水平增高等;滑液呈非特异性反应,白细胞轻度增加、以中性粒细胞为主;类风湿因子(RF)阴性,少数患者可有低滴度的RF和抗核抗体。骶髂关节和脊柱受累的患者中约半数可见HLA-B27阳性。
(三)影像学检查
周围关节骨质有破坏和增生表现。末节指(趾)骨远端有骨质溶解、吸收而基底有骨质增生;可有中间指(趾)骨远端因侵蚀破坏变尖和远端指(趾)骨骨质增生,两者造成铅笔帽(pencil-in-cup)样畸形;或望远镜样畸形;受累指(趾)间关节间隙变窄、融合、强直和畸形。中轴关节表现为不对称骶髂关节炎,关节间隙模糊、变窄、融合。椎间隙变窄、强直,不对称性韧带骨赘形成,椎旁骨化。

三、诊断与鉴别诊断

(一)诊断
PsA的诊断主要依靠临床表现和体征。部分PsA患者银屑病出现在关节炎后,此类患者的诊断较困难,应注意临床和放射学线索,如银屑病家族史,寻找隐蔽部位的银屑病病变,注意受累关节部位,有无脊柱关节病等,来作出诊断。
1.诊断标准
关于PsA的诊断标准,目前尚未统一,较简单而实用的标准有Moll和Wright的PsA分类标准:①至少有1个部位关节炎并持续3个月以上;②至少有银屑病皮损和(或)1个指(趾)甲上有20个以上顶针样凹陷的小坑或甲剥离;③血清IgM型RF阴性(滴度<1:80)。
2.CASPAR诊断分类标准
目前,国际上普遍采用CASPAR诊断分类标准:已确定的炎性骨骼肌肉疾病(关节、脊柱或肌腱端)并在以下5项中至少得3分,其中银屑病现病史2分,其余各1分。
(1)银屑病:由合格健康专业人员确定目前存在银屑病皮疹或头皮疾病和(或)从患者或合格健康专业人员获得的银屑病病史和(或)患者提供的其第1级或第2级亲属有银屑病病史。
(2)指(趾)甲改变:目前查体发现有典型银屑病指(趾)甲营养不良,包括指(趾)甲剥离、凹陷和过度角化。
(3)RF阴性。
(4)指(趾)炎:整个指(趾)肿胀和(或)由合格健康医学人员记录的指(趾)炎史。
(5)放射线有关节邻近新骨形成证据:手或足X线片上显示关节间隙附近有模糊骨化(但排除骨赘形成)。
(二)鉴别诊断
1.类风湿关节炎(RA)
二者均有小关节炎,但PsA有银屑病皮损和特殊指(趾)甲病变、指(趾)炎、附着点炎,常侵犯远端指(趾)间关节,RF阴性,特殊的X线表现如笔帽样改变,部分患者有脊柱和骶髂关节病变;而RA多为对称性小关节炎,以近端指间关节炎和掌指关节、腕关节受累常见,可有皮下结节,RF阳性,X线以关节侵蚀性改变为主。
2.强直性脊柱炎(AS)
侵犯脊柱的PsA,脊柱和骶髂关节病变不对称,可为跳跃式病变,发病常在年龄大的男性,症状较轻,有银屑病皮损和指(趾)甲改变;而AS发病年龄较轻,无皮肤、指(趾)甲病变,脊柱、骶髂关节病变常呈对称性。
3.骨关节炎(OA)
二者均侵蚀远端指(趾)间关节,但OA无银屑病皮损和指(趾)甲病变,可有赫伯登(Heberden)结节、布夏尔(Bouchard)结节,无PsA的典型X线改变,发病年龄多为50岁以上老年人。

四、治疗

治疗目标:减轻关节症状、延缓病情进展、防治和减少关节破坏、保护关节功能,同时兼顾治疗关节炎和银屑病皮损,制订治疗方案应个体化。适当休息,避免过度疲劳和关节损伤,注意关节功能锻炼,忌烟、酒和刺激性食物。应强调早期诊断、早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则。
PsA的治疗应以中西医结合治疗为主,急性期以非甾体抗炎药控制关节肿痛,慢作用药控制疾病的进展,联合应用具有清热凉血、消肿止痛作用的中药汤剂;缓解期可用慢作用药与中药联合,以控制病情及防止复发;晚期有畸形与关节功能障碍者,可加强康复性治疗。
(一)西药治疗
1.非甾体抗炎药(NSAID)
适用于轻、中度活动性关节炎者,具有抗炎、止痛、退热和消肿作用,但对皮损和关节破坏无效。治疗剂量应个体化;只有在一种NSAID足量使用1~2周无效后才更改为另一种;避免2种或2种以上NSAID同时服用,因疗效不叠加,而不良反应增多;老年人宜选用半衰期短的NSAID,对有溃疡病史的患者,宜服用选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂以减少胃肠道的不良反应。NSAID的不良反应主要有胃肠道反应,如恶心、呕吐、腹痛、腹胀、食欲不佳,严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等;肾反应,如肾灌注量减少,出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎、严重者发生肾坏死致肾功能不全。NSAID还可以引起外周血细胞减少,凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功能损害,少数患者发生过敏反应(皮疹、哮喘)以及耳鸣、听力下降、无菌性脑膜炎等。常用NSAID见类风湿关节炎。
2.改善病情的抗风湿药(DMARD)
本类药物能够防止病情恶化及延缓关节组织的破坏。如单用1种DMARD无效时也可联合用药,以甲氨蝶呤(MTX)作为联合治疗的基本药物。
(1)甲氨蝶呤(methotrexate,MTX):
对皮损和关节炎均有效,可作为首选药。可口服、肌内注射和静脉注射,开始7.5~25mg,每周1次,宜从小剂量开始。病情控制后逐渐减量,维持量5~10mg,每周1次。常见不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹,肝功能受损,少数出现骨髓抑制、听力损害和肺间质病变,也可引起流产、畸形和影响生育力。服药期间应定期查血常规和肝功能。
(2)柳氮磺吡啶(sulfasalazine,SSZ):
对外周关节炎有效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应。每日250~500mg开始,之后每周增加500mg,直至2.0g,如疗效不明显可增至每日3.0g。主要不良反应有恶心、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少,偶有白细胞、血小板减少。对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能。
(3)来氟米特(leflunomide,LEF):
对于中、重度患者可用LEF,20mg/d。越来越多的国际资料显示LEF治疗PsA有较好疗效,使用方法同类风湿关节炎(RA)的治疗。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞计数下降等。服药期间应定期查血常规和肝功能。
(4)硫唑嘌呤(azathioprine,AZA):
对皮损也有效,常用剂量为1~2mg/(kg·d),一般100mg/d,维持量50mg/d。不良反应有脱发、皮疹、骨髓抑制(包括白细胞减少、血小板减少、贫血)、胃肠反应(恶心、呕吐、可有肝损害、胰腺炎),对精子、卵子有一定损伤,出现致畸,长期应用致癌。服药期间应定期查血常规和肝功能等。
(5)环孢素(cyclosporine,CsA):
美国食品药品监督管理局(FDA)已通过将其用于重症银屑病的治疗,对皮肤和关节型银屑病有效。FDA认为1年内维持治疗,更长期使用对银屑病是禁止的。常用量3~5mg/(kg·d),维持量2~3mg/(kg·d)。CSA的主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和血药浓度有关。服药期间应查血常规、血肌酐和血压等。
3.糖皮质激素
用于病情严重,一般药物治疗不能控制时。因不良反应大,突然停用可诱发严重的银屑病,且停用后易复发,因此一般不选用,也不长期使用。但也有学者认为小剂量糖皮质激素可缓解患者症状,并在DMARD起效前起“桥梁”作用。
4.生物制剂
近年来用生物制剂治疗PsA已有大量报道,也取得了很好的疗效,也可与MTX合用。依那西普(etanercept),即注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白,用于中、重度或其他药物治疗疗效不佳的PsA患者,每次25mg皮下注射,每周2次。另一类为肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的单克隆抗体,包括注射用英利西单抗(infliximab),首次3~5mg/kg静脉滴注后,第2、6周及以后每8周给予相同剂量各1次。以上药物使用前应检查血常规、尿常规、肝功能、肾功能,以及与肝炎、结核等疾病相关的检查;应用过程中也应定期检查。常见不良反应主要有注射部位的局部反应,如红斑、瘙痒、疼痛和肿胀等,一般持续3~5天,其他有头痛、眩晕、皮疹、咳嗽、腹痛、血液系统受损、感染、过敏反应等。对于活动性感染、活动性结核、肿瘤、充血性心力衰竭及对本品成分过敏者禁用。
5.局部用药
(1)关节腔注射长效皮质激素类药物:
适用于急性单关节或少关节炎型患者,但不应反复使用,1年内不宜超过3~4次,同时应避开皮损处注射,过多的关节腔穿刺除了易并发感染外,还可发生类固醇晶体性关节炎。
(2)局部治疗银屑病的外用药:
以还原剂、角质剥脱剂以及细胞抑制剂为主。根据皮损类型、病情等进行选择。在疾病急性期,以及发生在皱褶处的皮损避免使用刺激性强的药物。稳定期可以使用作用较强的药物,如5%水杨酸软膏、焦油类油膏、0.1%~0.5%蒽林软膏等。稳定期皮损可以选用的药物还有钙泊三醇(calcipotriol,一种维生素D 3的衍生物)、他扎罗丁(tazarotene,维A酸类药)等。稳定期病情顽固的局限性皮损可以配合外用皮质类固醇激素,可以在外涂药物后加封包以促进疗效,能够使皮损较快消退,但应注意应用本药需注意激素的局部不良反应,以及在应用范围较广时可能发生的全身吸收作用。
(二)中药治疗
临床用于治疗PsA的中药制剂不多,总的治疗原则以益气、除湿热、祛热毒、化痰瘀为主。
中成药:
(1)雷公藤制剂:
雷公藤是常用中药,具有祛风除湿,活血通络,消肿止痛的功效。目前,已上市的雷公藤制剂包括雷公藤多苷片、雷公藤片、雷公藤双层片和雷公藤总萜片等。每日每千克体重1~1.5mg,分3次饭后服用。一般首次应给足量,控制症状后减量,宜在医师指导下服用。雷公藤制剂的有效成分同时又是毒性成分且治疗窗较窄,连续服用可出现肝、肾、血液系统和生殖系统等损害,临床应关注用药安全。儿童、育龄期有孕育要求者、孕妇和哺乳期妇女应禁用。
(2)昆仙胶囊:
具有祛风除湿、舒筋活络、清热解毒的功效,临床用于PsA患者症见关节疼痛、肿胀、僵硬、屈伸不利等,伴或不伴皮疹均可应用。口服,一次0.6g,一日3次,饭后服。本品可引起女子月经紊乱或闭经、男子精子减少,对有生育要求者不宜服用。另外,使用本品如出现消化道不良反应,如恶心、胃痛、腹泻、皮疹或皮肤色素沉着,应立即停药。肝、肾功能不全者慎用。
(3)白芍总苷胶囊:
为中药白芍提取物,具有滋阴养血的功效。临床用于PsA患者症见关节疼痛、僵硬、活动不利者,伴或不伴皮疹均可应用。本品能改善炎症性关节炎患者的病情,减轻患者的症状和体征。一次2粒(每粒0.3g),每天3次。本药主要的副作用是能够引起部分患者腹泻,停药后可恢复,因此,对虚寒体质者需慎用。
(4)青藤碱:
较常用的有正清风痛宁制剂,包括正清风痛宁片、正清风痛宁缓释片、正清风痛宁注射剂等。本品用于PsA症见关节肿胀、疼痛、屈伸不利等,伴或不伴皮损。本药的副作用有皮肤潮红、灼热、瘙痒、皮疹,偶见胃肠不适、恶心、食欲减退、头昏、头痛、多汗,少数患者发生白细胞减少和血小板减少。
(三)中西医结合治疗
治疗目标:减轻关节症状、延缓病情进展、防治和减少关节破坏、保护关节功能、提高患者生活质量。应强调早期诊断、早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则。
PsA的治疗应以中西医结合治疗为主,急性期以非甾体抗炎药控制关节肿痛、减轻皮肤病变,慢作用药控制疾病的进展,联合应用具有清热解毒、凉血通络止痛作用的中药汤剂;缓解期可用慢作用药与中药联合,以控制病情及防止复发;晚期有关节畸形与关节功能障碍者,可考虑手术治疗。
PsA病情复杂,单用西药治疗或单用中药治疗,均很难获得满意疗效。中西医结合治疗能够减轻PsA皮肤病变,且对改善患者关节功能、提高生活质量均有较好优势。
(1)方案1:
选择一种非甾体抗炎药配合雷公藤制剂、白芍总苷、正清风痛宁片等,适用于PsA早期关节炎症、疼痛较轻者。
(2)方案2:
①选用MTX+雷公藤多苷+正清风痛宁,或来氟米特+雷公藤多苷+正清风痛宁。②病情较重者,也可以用MTX+来氟米特+白芍总苷+正清风痛宁。③对于传统抗风湿药疗效不佳者,可选生物制剂如依那西普+MTX+雷公藤多苷或白芍总苷,或依那西普+来氟米特+雷公藤多苷或白芍总苷。此3个联合用药方案适用于PsA活动期或进展期。
(3)方案3:
适用于PsA稳定期。①MTX+雷公藤多苷或白芍总苷或来氟米特片+雷公藤多苷;②MTX+湿热痹片+瘀血痹片。维持治疗,以防止复发。

五、预后

一般良好,只有少数患者(<5%)有关节破坏和畸形。如有家族银屑病病史、20岁前发病、HLA-DR3或HLA-DR4阳性、侵蚀性或多关节病变、广泛皮肤病变等提示预后较差。

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