2020年1月23日，湖北武汉城外，“封城”令一出，举国哗然，接着便是展开了一场无硝烟的生死保卫战。英雄院士钟南山亲率一线医护人员经过无硝烟的厮杀战，突出重围，奋力阻击新冠病毒的蔓延。面对呼啸而来的病毒原体，国人束手无策，情急之下，全国不得以下令封锁铁路交通。铁路交通是经济发展的必须条件，封锁道路，疫战燃起，呈现一幕幕催人泪下而又舍我其谁的英雄儿女。院长朱立德命令李云龙投入一线救人，临危受命。
空无一人的武汉街道上，刚在医院出来的钟亮神情茫然的走在街上，衣衫褴褛的麦兜和佩奇乘机将他的画偷走了。
钟亮与失散多年的妻子叶晓重逢，不禁潸然泪下，当得知自己的女儿恬恬在火车上感染病毒后，不知所踪，失声痛哭。钟亮原是国家的医学工程师，由于对医院中以权谋私的劣行不满，被腐败院长打压，从此万念俱灰，流落武汉，以画画为生。为了维持生计，钟亮想将自己的画卖给房东朱扒皮，一位落魄的收藏店老板，这时才发现画不翼而飞。
李云龙的父亲从老家来看望儿子，希望云龙能带着媳妇和孙子回趟老家看望病重的母亲，而李云龙的妻儿在疫情中感染多日，生死不明，李云龙愁得不知如何向父母交代。
麦兜和佩奇躲在一处报废厂，发现了躲在角落一身男孩装束的钟文婷。两人一致认定文婷是孤儿，麦兜还给文婷起了个名子叫小胖墩。半夜，麦兜、佩奇和文婷溜到医院偷馒头，被巡逻的保安带到李云龙处。李云龙让张力给了他们几个馒头，几人吃个饱后非要留下来当护工，被李云龙赶了出来，麦兜顺手偷走了李云龙的钢笔。逃跑途中，几人打湿了衣服，麦兜非要文婷脱了衣服烤烤，遭到文婷拒绝。麦兜认为文婷看不起他，不由分说强行扒下文婷的衣服，文婷重重的给了他一巴掌哭着跑开。
李云龙率队开始治疗被感染的人群，由于从未接触过此类病毒，令医疗工作总不得要领，屡屡受挫。在医生田雨建议李云龙向医学专家钟亮求助，但是心灰意冷的钟亮却说自己现在除了画画什么都不关心。
红十字院长胡未良企图研究疫苗，他们打算拉拢钟亮，遭到钟亮的断然拒绝。
武汉待建的火神山医院，有十几个感染的病人送来，李云龙立即让张大彪请钟亮协助救人，钟亮冷漠回绝，张大彪一怒之下伸出右手打在钟亮的左脸，然而钟亮并不畏惧，张大彪愤而离去。火神山医院人满为患，钟亮突然出现，在他的指挥下病人终于安顿好隔离观察的工作。李云龙向钟亮表示感谢，钟亮告诉他，自己是为了救人，并没有心思为他做事。
李父看儿子全身心的投入在疫情救人中，无奈悄悄离去。