TNF-α是Garwell等在1975年发现的主要由活化的单核巨噬细胞产生的多肽，因可以直接造成肿瘤组织出血、坏死而得名，由233个氨基酸残基组成，相对分子量为17000，基因定位于人第6号染色体中人类白细胞抗原复合体内，具有多种生物学活性。TNF-α通过受体发挥作用，多种正常细胞和肿瘤细胞均表达TNF受体，TNF-α受体（TNFR）有两种，TNFR-Ⅰ和TNFR-Ⅱ。TNF-α以分子量为51k D的同源三聚体的活性形式与受体结合，通过受体介导的磷酸激酶，产生第二信使传导信号。TNF-α受体后传导途径具有多样性，从而使TNF-α表现出多种生物学功能。

低浓度的TNF-α不仅具有促进靶细胞产生细胞因子、抗体等作用，还可以作为一种血管生长因子促进局部新生血管的形成。当TNF-α在血液中异常增高时，可损伤血管内皮细胞，造成血管内皮细胞形态改变、细胞膜及细胞器损害等，并能增加内皮细胞单层结构的通透性。

正常妊娠时TNF-α的生物学作用包括：①诱导滋养细胞的凋亡，可能与滋养细胞生长和浸润调节有关。②诱导如IL-21、血小板源性生长因子等细胞分化和生长因子的产生。③促进分解代谢以满足胎儿能量需要。④在保护胎儿作为自身宿主的免疫反应中发挥作用。

近年研究发现动物或人的脂肪及肌肉组织也可以分泌TNF-α，且在肥胖症和糖尿病患者的组织中含量很高。在妊娠过程中，人类子宫蜕膜和胎盘组织中存在大量的巨噬细胞，这些巨噬细胞在接受同种异型的胎儿抗原刺激后可分泌TNF-α，其中胎盘是孕期TNF-α的重要来源。

TNF-α是一类具有多种生物活性的细胞因子，来源于体内多种组织，正常妊娠子宫蜕膜、羊膜、胎盘绒毛膜均产生TNF-α。TNF-α与细胞表面的相应受体结合后，影响胰岛素受体（Ir）磷酸化和激酶活性水平，干扰胰岛素受体后信号转导；抑制脂肪细胞摄取葡萄糖；使血糖、血脂代谢异常。它可以通过自分泌和旁分泌的方式限制身体机体脂肪细胞数量及诱导IR。Alijada等认为TNF-α可以抑制胰岛素的内皮一氧化氮合酶（e-NOS）表达的增加、抑制Ir蛋白含量及Ir酪氨酸磷酸化。Hotamisligil等发现，IR的肥胖鼠动物模型的脂肪组织中TNF-αm RNA水平比对照组高2～3倍。而注射谷氨酸单钠所致的无IR的中等肥胖鼠模型中，其脂肪细胞TNF-α的表达不增高，提示TNF-α在脂肪细胞的异常表达与IR相关。在人类肥胖者脂肪组织中也存在着TNF-α的过度表达，而且与肥胖指数及高胰岛素血症呈正相关，并随着体重的下降，胰岛素敏感性有所上升，脂肪组织中TNF-αm RNA水平亦下降。

有研究发现，当发生IR时，胰岛素作用的另一重要靶组织——肌肉组织也存在TNF-α的过度表达。IR患者和2型DM患者肌肉组织中TNF-αm RNA较胰岛素敏感者高出4倍。分别检测糖尿病患者和非糖尿病患者活检肌肉块培养的肌细胞上清液，发现肌肉组织中过度表达的TNF-α来自肌细胞，而非其他细胞旁分泌所致。此外，病理状态下如感染、肿瘤、烧伤时，体内TNF-α水平大都升高，而IR状态也常相应加重。胃肠肿瘤患者IR较明显，且与血浆TNF-α水平呈正相关。同样提示TNF-α与IR之间有密切联系。

TNF-α致IR的依据：给正常大鼠持续小剂量注射TNF-α，可造成明显的外周组织及肝脏的IR；给予健康人TNF-α，在胰岛素水平无明显改变的情况下，血糖水平快速且持久地升高，提示发生IR状态。

TNF-α致IR的机制：包括第一对胰岛素受体后信号转导的影响：TNF-α介导了IRS-1的丝氨酸磷酸化，使之成为IRTK的抑制剂，从而抑制了IRS-1的酪氨酸磷酸化和胰岛素受体自身磷酸化，胰岛素信号传递受阻；TNF-α还可使IRS-1的酪氨酸结合位点与胰岛素受体相互作用减少，故导致IRS-1的酪氨酸磷酸化减少。第二对胰岛素敏感细胞的GLUT ₄的作用：降低外周GLUT ₄ m RNA水平，使细胞摄取葡萄糖的能力下降。第三使血游离脂肪酸（FFA）和瘦素（leptin）升高，间接介导IR。TNF-α促进脂肪细胞的脂肪分解及FFA的释放。TNF-α也可使脂肪组织的leptin m RNA表达增强，可能通过对leptin水平的调节，间接致IR。第四是TNF-a可升高循环中糖皮质激素、肾上腺素等应激激素的水平，可能分别或共同参与了TNF-α介导的IR。

Kirwan等用葡萄糖胰岛素钳夹技术测量GDM组和正常孕妇组在孕前、孕中期和孕晚期的IR，结果表明两组孕晚期均发生明显IR，血清TNF-α与IR程度显著相关，胎盘激素、皮质醇与孕晚期IR无相关性。即使消除了肥胖的影响后，TNF-α是孕期胰岛素抵抗的预测因素。由此认为TNF-α的作用可能向传统的生殖激素介导孕期IR的理论提出了挑战。Melczer等研究了正常妊娠各孕期血清TNF-α的变化。TNF-α在中孕、晚孕期显著上升，与IR程度、BMI分别相关，且与腰臀比、大腿围相关。由此认为TNF-α参与妊娠期IR，同时调节孕期体重增长。孕期体重增加及其所致的脂肪增加使TNF-α上升介导了妊娠期IR的发生。Winkler等在研究GDM血清TNF-α发现，GDM血清TNF-α高于正常妊娠晚期，与IR程度相关，且与胰岛素治疗需要量相关；但是纠正了BMI因素后，则GDM与正常妊娠晚期TNF-α无差异。故他们强调除了胎盘和其他激素作用外，脂源性TNF-α所介导的体重相关的IR。这些均与2型DM和男性肥胖的IR研究一致。但Coughlan等认为，来源于羊水、人蜕膜和胎盘组织的TNF-α可能是另一种特有的妊娠期致糖尿病因素。在羊水、人蜕膜和胎盘培养上清液中可测到TNF-α；足月胎盘比早孕的胎盘TNF-αmRNA表达增加；足月时，胎盘合体滋养细胞、绒毛间质细胞、蜕膜细胞中均可测到TNF-α。取非肥胖的GDM和正常孕妇的足月胎盘、网膜和皮下脂肪组织在体外孵育24小时，分别加以5mmol/L、15mmol/L、25mmol/L的D-葡萄糖模拟体内正常血糖和高血糖状态。结果表明：在正常糖浓度下，胎盘产生TNF-α量最多，网膜脂肪次之，皮下脂肪最少。GDM组胎盘、皮下脂肪在高糖环境下产生TNF-α量增加4倍，而对照组胎盘产生TNF-α反较低糖时减少；皮下脂肪产生TNF-α不随糖浓度而变化，网膜组织产生TNF-α量在两组均不受糖浓度影响。证明GDM时体内组织对糖的反应性增加，高糖刺激胎盘和皮下脂肪产生TNF-α增加，且以前者为主，推测这在GDM的发生发展中是一种反馈机制：GDM时糖调节能力下降，血糖升高，组织产生TNF-α增加，加重IR和高脂血症，而进一步使血糖升高，加重GDM。妊娠组织来源的TNF-α可能在GDM的IR发生中起重要作用。