第五节 肿瘤分子流行病学研究面临的问题及挑战
人类致癌过程具有多因素的特点,如在研究某种职业性暴露与肿瘤关系时,同时存在着饮食因素、体内激素、吸烟、饮酒等多项混杂因素,且这些因素本身与癌症发生有关。因此,在人类研究中必须收集各种相关的因素,在分析时加以调整最终明确某一种暴露或多种暴露与某一部位或多部位癌高发的相关关系,其中包括测定这些暴露在体内的水平和对DNA损伤作用的证据。除此之外,人类致癌过程中还具有多阶段过程,即从致癌物对正常细胞的启动到癌前病变的发展、原位癌发生的过程。并且,人类对致癌物的暴露多以低剂量累积性暴露以及不同个体对于暴露易感性不同的特点。在人群中开展肿瘤分子流行病学研究,无疑是在实验和传统流行病学方法的基础上更困难和更高层次的深入研究,将其应用于肿瘤的防治则需要更进一步的转化医学的研究。目前,肿瘤分子流行病学研究还存在一些问题。
一、流行病学研究的设计问题
目前,致癌物相关的暴露状况主要是在外源水平上进行评价,或根据个人的测量结果、或根据调查问卷方式获得。然而,这些方法在精确性和可靠性上都有严重的局限性,还不足以用于预测疾病以及定量估计个体风险。此外,虽然已有一些标志物可反映暴露的生物有效剂量,例如测定暴露物或其代谢产物在体液或排泄物中的浓度,暴露物与DNA的加成物以及与DNA损伤有关的指标等。但肿瘤的发生是由于多种暴露的综合作用,至今仅对少数暴露有较可靠的标志物。即便是可测量的标志物中,多数化学性标志物的半衰期相对较短,无法显示曾经接触过的致病因子,因此需要考虑如何测量历史暴露。
确定某种标志物能够作为疾病早期标志只能通过前瞻性的队列研究和实验性研究来证实。大规模队列研究在西方发达国家开展得较早。目前,美国已经开展了14个大型前瞻性队列,累计涉及人群达到140万,相关生物标本储备85万份。此外,挪威、英国、芬兰、德国等国也都设立了多个国家级的前瞻性队列研究计划。在我国,大规模队列研究起步较晚,但同时,我国是一个多民族的人口大国,病例资源丰富,如果能够有充分的投入和严密的设计,将会为肿瘤等重大疾病的病因研究提供中国人群特有的宝贵资料。值得一提的是,2004年中英合作启动了一项大型的中国慢性病前瞻性研究(China KadoorieBiobank,CKB)项目 [24-25]。该队列覆盖我国东北、西北、华东、华南和西南具有不同经济发展水平、社会文化背景以及暴露谱的城市和农村地区各5个,至2008年已完成了基线调查和样本采集,累计收集了51万余例基线个体,是中国目前最大规模的自然人群队列。该队列的建立和随访为有效开展肿瘤及其他慢性病的病因学研究提供了重要的保证。
二、不同研究的异质性
与其他疾病的分子流行病学研究一样,肿瘤分子流行病学研究也有结果不一致的问题,来自不同人群或是不同地域的研究结果往往不尽相同,甚至相反。可能的原因包括以下几个方面:
(1)样本量较小,研究的统计学把握度低,难以检测出低危险度基因的效应。研究已发现,像单核苷酸多态性这样的生物标志物,即使能够增加疾病的危险度,其作用也很微弱。因此,大样本不仅可避免误差,使得分析结果更加可信,还能够准确地分层,研究基因与基因、基因与环境的相互作用,从而获得特定基因变异的致病可能性的无偏差估计。
(2)肿瘤的发病机制在不同人群中存在种族差异性和遗传异质性。癌症本身的特性——多基因变异与环境交互作用的结果,决定了不同的群体具有自己的特点。因此,肿瘤分子流行病学的研究结果需要在不同的种族人群中进行比较,以发现遗传易感性的共性以及特殊性。
(3)观察性研究本身受传统流行病学研究局限性的制约,常常有偏倚和混杂因素的控制不当。为避免或减少偏差或错误结论,必须对实验设计、暴露评估指标、混杂因素的鉴别等,予以特别关注。
三、生物标志物的转化应用
对于肿瘤分子流行病学而言,许多生物标志物虽然可用来评估暴露、剂量和对被检人群的潜在危险性,但还不足以预测疾病以及定量估计个体危险性。此外,迄今为止,能够在临床常规使用的诊断或预后生物标志物也非常少。如何进行生物标志物的临床转化将是今后肿瘤分子流行病学研究的重点之一。目前,国外已有多个研究报道了转化医学在疾病预防、风险评价、疾病预测和诊断等方面的重要应用。如通过全基因组关联研究(GWAS)在内的多个群体遗传学研究,发现了许多与肿瘤等疾病相关的基因位点,并尝试用于疾病的风险预测、个体化预防和筛查;通过大型的随机化临床试验证实了在高危人群中进行前列腺抗原(PSA)筛查比一般人群筛查更为有效等。然而,由于肿瘤的复杂性、人群的异质性、肿瘤形成的多基因和环境相互作用,不少生物标志物的贡献很微弱,难以被捕捉,而另外一方面则会发现假阳性信号,这些均给肿瘤分子流行病学的应用带来巨大挑战。上述问题的解决还需要研究者们在跨学科基础上开展多方面的交叉合作,以综合分析基因与基因、基因与环境的相互作用,提高分析和预测水平,提出新的模型和策略。
四、医学伦理学问题
在分子流行病学研究中,被调查对象是患者或有可能发病者,并且通常需要采集生物样本以检测分子标志物。此外,随着遗传流行病学和人类基因组流行病学的兴起,越来越多的流行病学研究和疾病监测活动会涉及个体的遗传信息,相关的伦理学问题日益复杂。例如,医疗人员通过乳腺癌筛检发现某位女士具有BRCA1致癌基因的突变,据统计,欧美女性若具有该突变,70岁前患有乳腺癌的危险性较高,而乳腺癌患者的一级亲属如有BRCA1的突变,则其患有乳腺癌的概率则更高。在这种情况下,医疗人员是否有责任告知该女性其患病的可能性,及其家属在遗传上的风险?对于不同的人来言,知道自己患病可能会造成正面和负面不同的影响。因此,如何解决相关的伦理学冲突及保护研究对象的权利亦已成为肿瘤分子流行病学研究中备受关注的问题。
总之,尽管肿瘤分子流行病学近年来已有了长足的进展,但仍面临诸多挑战和困难。相信随着研究设计和技术的不断发展,肿瘤分子流行病学必将得到进一步的完善和成熟,为人类防治疾病与促进健康作出更大的贡献。
(沈洪兵)