大鼠对我的复仇

人脑极为复杂，但是通过研究比人脑简单得多的动物大脑，我们也可以从中学到很多，我在自己科学生涯的早期就发现了这一点。

30年前，在成为NIMH大脑银行的负责人之前，我是华沙的精神病学和神经病学研究所（Institute of Psychiatry and Neurology）的一名年轻的研究科学家，拥有化学硕士学位和以大脑和神经系统为主攻方向的医学博士学位。20世纪80年代中期，我从事药物临床试验方面的工作，这些药物由西方的公司制造，用于治疗精神分裂症。我与当时的男朋友米雷克以及第一次婚姻中生下的两个小孩住在华沙的一间小公寓里。

1988年8月，我们的生活发生了天翻地覆的变化。那个月，应一家德国制药公司的邀请，我参加了在慕尼黑召开的国际神经心理药物学大会（International Congress of Neuropsychopharmacology）。我将提交一份针对某些抗精神病药物的报告，这类药物用于减轻幻觉和精神病的严重性，这是精神分裂症最痛苦的症状。当时我不会想到，自己的研究重心会从治疗这种可怕的疾病转向对其根本病因的探寻。

到达慕尼黑时，我口袋里的钱不超过20美元，而这是我一整个月的工资。西德物质的丰富立即使我目眩神迷，但与我在会议上结识丹尼尔·温伯格博士（Dr. Daniel R. Weinberger）所体验到的兴奋相比，文化方面的冲击显得黯然失色。丹尼尔·温伯格博士是NIMH的一名精神科医生，因对精神分裂症的研究而闻名世界。我们在会议上刚见面，他就立即建议我去他的实验室以博士后的身份开展工作。

我简直不敢相信自己的好运。NIH是世界上最著名的医疗机构，其精神卫生分支机构在我倾心研究的疾病领域处于全球研究水平的前沿。我从不敢想象自己有一天会在NIMH工作。

几天后，我返回波兰，自豪地向米雷克和孩子们宣布：我们要去美国了！他们和我一样兴奋。彼时的波兰前景愈发黯淡，也比以往更不稳定。

1989年春天，我先于家人到达美国。到达后第二天，将在未来的23年中担任我的上司的温伯格博士驱车载我到NIMH的园区，并把我介绍给乔治·杰斯克（George Jaskiw）博士。杰斯克博士是一名来自加拿大的精神科院士。他成了我的一位热情的导师，我们开始共同探索我在华沙做药物试验时研究过的精神分裂症的秘密。

杰斯克博士和我一同研究大鼠。因为大鼠的大脑虽然不及人脑精致复杂，但在结构上与人脑相似。而且大鼠能够表现出复杂的行为，例如工作记忆、认知和社会行为，这对理解人类非常有用。我们起初重点在活鼠的海马上制造轻微的缺陷，因为当时的大量研究数据表明，精神分裂症患者的海马出现了结构异常，因此他们无法正常行使身体功能。

为了破坏新生大鼠的海马和前额叶皮层之间的连接，我们将少量神经毒素注入大鼠的海马中，从而制造出在精神分裂症的两个关键区域之间出现了故障回路的大脑。我们希望看到被我们改变了神经结构的大鼠与正常大鼠之间的差异，特别是当它们长大后会表现出的差异。

我此前从未切开过任何动物，不论是活的还是死的，但我很高兴能参与这项工作。我们怀着求知若渴的科学家的狂热全身心地投入实验。有一次，我需要一片安静的区域来进行大鼠行为实验，我把测试笼中的大鼠放到男洗手间的地板上，在门上贴了一个“实验进行中！请勿进入”的标志，并锁上了门。我下定决心，一定要努力学习并获得成功。杰斯克博士指导我神经解剖学和神经化学、大鼠生理学以及最佳的大脑解剖技术。我们一同解剖、测试了数以千计的大鼠。

令我沮丧的是，18个月后，杰斯克博士因为另一个工作机会而离开了NIMH。没有了他，我的工作变得更具挑战性。当我尝试认清啮齿动物大脑的细微结构、使用我们实验室难用的切片机，或者捕捉逃到柜子下面、吱吱叫着并露出锋利牙齿的大鼠时，我常常会失落地哭泣。

尽管杰斯克博士的离开令人痛苦，但这也迫使我独立，让我作出职业生涯中最重大的发现。正如我们所预期的那样，这一科学发现是额叶皮层的。讽刺的是，当我自己的大脑开始出现问题时，我在更深的个人层面上理解了这一区域的极端重要性。

精神分裂症是一种毁灭性的疾病，已经困扰人类数千年。今天，全球约1%的人受其影响，超过7000万人患病，其中300多万人在美国，700多万人在欧洲。精神分裂症可以影响任何地方、任何文化或社会阶层的人。其症状因人而异，对治疗的反应也是如此。许多患者出现妄想、幻觉和各种精神病症状，就像在街上徘徊并自言自语的人们所表现出的症状。许多精神分裂症患者表现出认知缺陷、无法做出决定或进行逻辑思考的症状。这种缺陷对工作记忆的影响尤为严重。工作记忆有助于人们安排生活中任务的优先次序并执行任务。许多患者会出现抑郁症状，且难以表达感情。

直到不久前，精神科医生还认为精神分裂症是一种由压力和养育问题造成的心理疾病，特别是受那种不能为孩子提供足够的母爱温暖和关心的“精神分裂症母亲”的影响。如今，这种理论已经不再可信。我们现在知道，精神分裂症是一种由异常的脑部结构和功能造成的疾病，就像心脏病是由存在缺陷的动脉造成的疾病一样。区别在于我们还没有发现精神分裂症的“脑指纹”。

20世纪四五十年代，医生们怀疑额叶皮层与精神疾病（包括精神分裂症）有关，他们的想法是正确的。有时，他们采用额叶切除术（Frontal Lobotomy）治疗此类疾病。那是一种可怕的侵入式大脑手术，会至少切除一些前额叶皮层内的连接或切除从前额叶皮层到大脑其他部分的连接。这种切除术从一开始就备受争议，因为它使一些患者丧失了个性和智力（尽管有这些骇人听闻的影响，瑞典学院仍在1949年将诺贝尔奖授予了开发此项手术的神经科学家安东尼奥·埃加斯·莫尼斯（António Egas Moniz）。

20世纪50年代中期，抗精神病药物的出现至少缓解了大多数患者的一些精神病症状，有助于减少使用这种粗暴、野蛮的“疗法”。但这种药物方面的突破对很多人来说已经为时太晚。1946—1956年，据估计全世界共进行了6～8万例额叶切除手术。

自20世纪90年代中期以来，精神疾病研究的重心已经从分析行为的心理学研究转向遗传学研究和对大脑中的化学物质（DNA、RNA和蛋白质）的研究。如此一来，我们就可以搜索到那些与精神疾病患病风险增加相关的遗传基因、突变基因、异常结构的蛋白质或功能失调的大脑通路了。人们希望，通过使用这些精准的靶向治疗（Targeted Therapy）来激活或抑制某些分子，从而使遭到破坏的大脑通路恢复正常。

然而总体而言，科学家们对精神分裂症（以及其他精神障碍）病因的了解仍然可悲的不足。成百上千的基因出现异常才会使某个人表现出精神分裂症的症状。由于与精神分裂症相关的个体基因构成存在巨大的变化性，目前无法预测某人携带的风险基因是否会致病。

我在20世纪90年代对啮齿动物进行的实验清楚地表明：大鼠及人类的异常行为可能是由造成持久认知缺陷的轻微大脑损伤引起的。那些被我们改造了大脑的大鼠会在空间识别方面表现出困难，包括在含有食物奖励的迷宫中找错路线。与正常的大鼠相比，它们对新奇的地方和物体缺乏兴趣，与同伴的接触也更少。我们推论，人类的情况也与大鼠类似，轻微的大脑缺陷可能由多种因素引发，这些因素会损害正在发育的大脑的功能，使其出现永久性故障。引发人脑缺陷的这些因素可能包括孕产妇营养不良或病毒感染，或许还有许多其他影响因素与缺陷基因相结合，这些缺陷基因会改变分子路径和大脑区域内及区域间的连接。我们的发现清楚地表明，额叶皮层是精神分裂症发病的主要位点，正如温伯格博士和我在NIMH的同事在20世纪80年代晚期所假设的那样。

我们的发现在全世界赢得了极大关注，并成为称作精神分裂症的新生儿海马病变模型（Neonatal Hippocampal Lesion Model），或简称利普斯卡模型（Lipska Model）。杰斯克博士和温伯格博士与我在一篇1993年发表于《神经心理药物学》（Neuropsychopharmacology）的论文中首次描述了我们的发现，那是美国神经心理药物学学院的官方出版物。

自此以后，利普斯卡模型在数百部科学出版物中得到描述，在全世界的许多实验室得到应用，并在电生理学、遗传学和认知等其他研究领域得到应用。它还为设计可能有助于治疗精神分裂症认知缺陷的新药物提供了一种框架。1996年，我们的模型因有助于筛选和开发新型的抗精神病疗法而获得一项美国专利。

2002年，我成为NIMH分子生物学实验室的主任，继续研究精神疾病患者大脑中的化学和基因差异。随后的10年对我来说忙碌又硕果累累，尽管我自己也身患重病：2009年患乳腺癌，2011年又患上最致命的皮肤癌症——黑色素瘤。我确信自己已经战胜了这两种疾病，并且始终着眼于未来，与NIMH的大部分同事一样，我对于通过遗传学研究解开精神分裂症等疾病的秘密这一不可思议的前景充满了热情。

了解基因的位置、工作方式以及将信息传递至细胞和组织的方式，可以极大地推动各个科学领域的发展，包括对精神疾病的研究。事实上，精神疾病研究人员开始在各种精神疾病患者身上发现数千种携带风险的基因。

2013年，我被任命为大脑银行的主任，也很快适应了这一令人兴奋的职业生涯的新阶段。我对大鼠和人类大脑的研究让我在同事中得到广泛认可。自发表有关这一主题的首篇论文后，20年来的研究工作使我得以负责掌管这么多珍贵的人类样本。

尽管已经在精神健康研究方面做出了许多发现，科学家们仍未完全理解精神疾病患者脑中出了什么问题，而且确定如何修复这些病变可能需要相关研究人员数十年的辛勤奉献。

虽然身患癌症，但我仍然努力工作，发表了许多科学文章，并与数百位研究人员分享了我的发现，因为我们都在研究异常基因及其引发的问题。

我天生是一个精力旺盛的人，每天骑车20英里到办公室，工作一整天，然后骑车返回郊区安静的家。每天晚餐时，米雷克和我坐在高高的后门廊上，像是坐在一艘船的甲板上，在树木和青草的海洋里航行。周围的许多鸟儿令我们陶醉：头上戴着红帽子的大啄木鸟、在我们花盆里筑巢的小鹪鹩、在红色凤仙花上采食的色彩艳丽的蜂鸟。我们对目前的生活非常满意。

一切似乎都顺心如意，但很快，我开始怀疑，我在早期实验中使用的大鼠是不是正在对我进行复仇。因为我在数以千计的啮齿动物身上破坏过的那个大脑结构也在我的大脑中开始出现故障。原因不是我的海马中被注入神经毒素，进而损害了我的额叶皮层，而是更为平淡无奇、更加寻常的东西：癌症。

---

(1) 即上文中的“人类大脑收集中心”。

(2) 1磅≈453.6克，下同。

(3) 1英寸≈2.5厘米，下同。