病理学（pathology）是研究病因、发病机制、形态结构改变及其功能变化的一门学科。1843年Virchow开始用显微镜观察病变部位的细胞和组织结构，Combe（1824）和Addison（1855）描述伴有巨大细胞的贫血，1872年Bigermer认为该病呈进展性且预后不良而取名恶性贫血（pernicious anemia），1876年Cohnheim首次描述恶性贫血患者尸检标本的骨髓病理，第一次观察到骨髓巨幼红细胞增生症（megaloblastosis）。1928年Di Gugliemo首次详细报告了急性红白血病的骨髓病理学，指出其中的一个异常病期（红血病期）与当时认为的典型恶性贫血不同。1893年Hand首次报告一例组织细胞增生症。1939年英国两位病理学家Scott和Robb-smith描述不同于“非典型的霍奇金病”病理变化的一种独立疾病，称之组织细胞性髓性网状细胞增生症（histiocytic medullary reticulosis, HMR），其特点为全身淋巴网状组织中存在着形态异常的组织细胞，并有大量红细胞被吞噬，临床表现发热、消瘦、肝脾淋巴结肿大、进行性贫血、白细胞减少和血小板减少。之后又相继被称为组织细胞性网状细胞增生症（histiocytic reticulosis），恶性网状细胞增生症（Malignant reticulosis）、白血病性网状内皮细胞增生症（leukemic reticuloendotheliosis）等。1953年Lichtenstein将嗜酸性粒细胞肉芽肿，Hand-Schuller-Christian综合征和Letterer-Siwe病三种疾病合并一起称之组织细胞增生症X（histiocytosis X, HX）。1966年Rappaport将有异型组织细胞及其前体细胞在肝、脾、骨髓和淋巴结等造血组织中发生的肿瘤性增殖，呈致死性转归的疾患，称之为恶性组织细胞病（malignant histiocytosis, MH）。我国在20世纪70～80年代前后也有大标本量的MH细胞学和病理学研究的报告，作者协助陈朝仕教授拍摄的恶性组织细胞见图1-6和图1-7。1987年国际组织细胞协会写作组将HX重新命名为Langerhans细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis, LCH），并建议分为三类：Ⅰ类为LCH；Ⅱ类为除Langerhans以外的单核吞噬细胞的组织细胞增生症（非Langerhans细胞组织细胞增生症）；Ⅲ类为恶性组织细胞病。1990年Wilson等根据免疫组织化学染色检测了过去诊断为“恶性组织细胞病”的病理组织，发现绝大多数为表达T细胞系的淋巴恶性肿瘤，引起了对MH的重新评价。1999年和2001年WHO按受损细胞的系列和生物行为，以及组织细胞（巨噬细胞和免疫系统的树突细胞）个体发生学的相关性，区分出巨噬细胞或组织细胞肿瘤和树突细胞肿瘤两大类，LCH被归类于树突细胞肿瘤中。家族性噬血细胞综合征由1952年Farquhar and Claiireaux报道，但不同于MH的良性的噬血细胞综合征（Hemophagocytic syndrome, HS或HPS）最初由Risdall在1977年报道。HS是以成熟组织细胞增生伴有活跃的吞噬血细胞现象为特征，其发生与感染及免疫抑制等有关，酷似MH表现的反应性（见于病毒和细菌等感染）或继发性（见于淋巴瘤和癌症等）组织细胞增多（reactive/secondary histiocytosis, reactive/secondary hemophagocytic syndrome）。对HS细胞学、病理学的新认识也促进了人们对MH讨论的话题：“MH是在消失的疾病吗？”

人们对淋巴瘤的认识早于白血病和MPD（MPN）。1832年Hodgkin首次发表有关原发淋巴恶性肿瘤的论文，1846—1863年Virchow先后采用“淋巴瘤（lymphoma）或淋巴肉瘤（lymphosarcoma）”病名以区别于白血病。Dreschfield（1892）和Kundrat（1893）将白血病肿瘤细胞仅限定于淋巴系统者称为淋巴肉瘤，而“恶性淋巴瘤（malignant lymphoma）”一词则为1871年Bilroth首次应用。1865年Wilks报告了常与脾病有关的奇特的淋巴结肿大疾病，因近一半病例与Hodgkin最初描述的病例相同而取名为Hodgkin病（现称Hodgkin淋巴瘤），1889年Sternberg和1902年Reed发现Hodgkin病的特征性细胞——Reed-Sternberg细胞。非Hodgkin病或非Hodgkin淋巴瘤是源于机体任何组织（常见为淋巴结）中B或T细胞的异质性肿瘤。1806年Alibert首次报告蕈样霉菌病，患者出现皮疹，并发展为蕈样肿瘤，又称之肉芽肿性蕈样霉菌病（granulomatous mycosis fungoides）；1876年Bazin描述了蕈样霉菌病进展的三个经典型阶段，即斑状、斑块和肿瘤期。1938年Sezary和Bouvrain描述了一种综合征，患者皮肤瘙痒、广泛的皮肤剥脱性红皮症以及外周血中淋巴细胞形态呈脑回样，即为Sezary综合征；临床上通常将Sezary综合征定义为具有瘙痒性红皮病、淋巴结病和外周血出现脑回细胞（cerebriform cells）的三联征者。1937年Isaacs报道淋巴瘤细胞白血病（lymphoma cell leukemia, LCL）。2001年和2008年WHO造血和淋巴组织肿瘤界定的初诊急性原始淋巴细胞白血病和淋巴瘤，通常为浸润血液骨髓为主，原始细胞>25%者为白血病，瘤块浸润而无或轻微血液和骨髓累及（原始细胞≤25%。现在一般倾向以20%为界）者为淋巴瘤。1958年Burkitt首先描述非洲儿童颚部多发的肉瘤，后被证实为与EB病毒有关的特殊淋巴瘤——Burkitt淋巴瘤，其白血病性即为FAB描述（1976）的ALL-L3（具有特征性B细胞形态学——细胞较大、胞质嗜碱性和蜂窝样空泡）、WHO淋巴组织肿瘤分类（1999）中的Burkitt细胞白血病，与细胞免疫表型分型的成熟B细胞型ALL（B-ALL）相吻合。这一白血病具有恶性度高（高增殖高凋亡）、预后差的特点。1977年描述成人T细胞淋巴瘤，患者从感染人类T细胞白血病病毒到发病平均约为50年，由于起病后常在外周血和骨髓中出现瘤细胞，故通常称本病为成人T细胞淋巴瘤/白血病或成人T细胞白血病/淋巴瘤（综合征）。同样，呈相同病理改变（既有白血病表现又有淋巴瘤特点）的还有其他成熟T细胞肿瘤，如T细胞白血病、蕈样霉菌病和Sezary综合征。小淋巴细胞淋巴瘤也常与慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）重叠，它们是同一疾病的不同临床形式。1987年Melo等发现部分脾淋巴瘤患者的外周血有绒毛的淋巴瘤细胞，将有这一形态学特征的淋巴瘤取名为伴外周血短绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤（splenic lymphoma with circulating villous lymphocytes, SLVL）。1992年Schimid等根据脾组织学特征提出脾边缘区细胞淋巴瘤（splenic marginal cell lymphoma, SMZL）。不久被证明SLVL和SMZL为同一淋巴瘤，为低度恶性小B细胞肿瘤，可累及骨髓，外周血有短绒毛淋巴细胞。1944年Waldenstrom报告多见于老年人，表现为贫血、出血和血液高黏滞综合征而缺乏多发性骨髓瘤的溶骨性损害的特发性巨球蛋白血症。本病易浸润骨髓，也称为Waldenstrom巨蛋白血症。1882年法国的Philippe Gaucher首先描述一种脾脏有奇特大细胞的原发肿瘤，1964年Brady等证明这一疾病是由于缺乏葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase）而引起葡萄糖脑苷脂（glucocerebroside）沉积病，即Gaucher病。脾脏肿大和累及骨髓是巨噬细胞不能消化（清除）葡萄脑苷脂而变性后形成的特征性细胞——Gaucher细胞积聚所致。另一种脂质沉积病——Niemann-Pick病（NPD），最初由1914年柏林的儿科医生Niemann描述，细胞形态学类似不典型的Gaucher细胞；1922年Pick详细报告本病的病理学所见，故而得名Niemann-Pick病。1966年证明为神经鞘磷脂酶（sphingomyelinase）活性的缺乏，导致巨噬细胞不能及时清除神经鞘磷脂而变性，形成Niemann-Pick细胞聚集于骨髓、脾等器官。

骨髓病理组织学研究与骨髓抽吸物涂片检查几乎同时起步，许多血液肿瘤的诊断在很大程度上取决于骨髓活组织切片检查。骨髓纤维化，包括其他MPD（MPN），以及幼稚前体细胞异常定位（abnormal localisation of immature precursors, ALIP）、微小残留白血病细胞、淋巴瘤和浆细胞骨髓瘤（多发性骨髓瘤）的早期浸润，还有巨核细胞的移位性和聚集性异常、肿瘤细胞的浸润性结构之类，几乎都需要骨髓组织学检查提供诊断。在前一节中我们总结的异常巨核细胞“三化”与髓系肿瘤典型MF的关系，加上骨髓活检（切片）标本中，髓系肿瘤MF患者有巨核细胞的移位簇状增生，我们进一步提出（2015）比骨髓涂片可靠的异常巨核细胞“四化”（细胞小型化、裸核化、异形极端化、移位聚集化）特征与髓系肿瘤MF的关系。除了原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis, PMF）外，MF还是其他MPN、MDS、MDS-MPN和AML共同伴发的病理环节，WHO在2017年造血和淋巴组织肿瘤分类更新版中，再次强调骨髓活检在诊断中的重要性。MDS和白血病时伴有明显的MF常示较差预后。1970年Trentin提出造血微环境的概念，认为一个造血干细胞之所以分化为粒细胞、红细胞或巨核细胞等是由其所处的微环境决定的。1972年Knospe和Crosby提出再生障碍性贫血与其看作是造血干细胞的衰竭，不如看作为骨髓微环境病变的结果。因此，血液学诊断不能只满足于骨髓涂片的观察。20世纪80年代曹德聪教授采用骨髓小粒展片，杨崇礼教授试用骨髓小粒切片，研究造血系统疾病拓展了骨髓细胞形态学的检查及其诊断。

骨髓组织标本的处理技术过去采用脱钙石蜡包埋，因组织收缩、染色欠佳和背景欠清晰等技术影响着它的应用。自20世纪70年代起，骨髓活组织采集工具的改良以及新技术的应用，特别是不脱钙组织块塑料包埋超薄切片（slice）技术的应用，使骨髓病理组织学检查在全球范围内取得了快速的发展。在我国，浦权教授等自20世纪80年代起开始了这一领域的研究工作。我们认为，随着技术经验的积累，脱钙石蜡包埋切片、染色与背景并无明显质量上的影响，与便于进行大批量常规的免疫组化技术一起，而重新受到重视。骨髓组织形态学已成为广义现代血液形态学的一个重要组成部分，进入了一个与骨髓涂片和骨髓印片互补的快速的发展时期。如评估骨髓细胞构成和巨核细胞增生性的准确性，骨髓活组织检查优于骨髓抽吸物涂片检查；又如MDS，可有骨髓组织结构上破坏，粒系早期细胞的生成部位从正常的骨小梁旁移至造血主质的中间，还可出现ALIP，而红细胞和巨核细胞生成部位则可从正常的骨髓中央区移至骨小梁表面。这些错位性的造血异常状态，对于确诊MDS和MPN很有帮助，但这些病理改变在骨髓抽吸物涂片上是无从观察的。还有急性白血病骨髓涂片细胞学表现完全缓解时，一部分患者的骨髓切片上仍可见ALIP，这意味着患者的白血病并没有达到生物学意义上的真正完全缓解。

骨髓病理组织学与骨髓涂片细胞学一样，存在个体发育和不同年龄时期的造血和外周血细胞成分的生理性变化，在评估中应该注意与患者年龄相对应的常态细胞数目（基础值）的改变。小儿血液学是基于这一背景之一发展起来的；基于老年造血的生理病理特征形成的“老年血液学（hematology in the aged）”也为人们所关注，如病理特点上年老患者既有反应的迟钝性，又有骨髓-血液屏障稳固性差而在外周血中易于出现幼稚细胞，甚至可见原始细胞。