药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）是指正常治疗剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时，因药物本身的作用或药物相互作用出现的与用药目的无关，不利于患者的各种反应，包括副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反应和特异质反应等。减少药物不良反应是药物治疗中必须重视的问题，以降低用药对患者的不良影响。

是中枢性止咳药和某些外周性止咳药的主要不良反应，多表现为头痛、眩晕、嗜睡。其中，可待因大剂量时抑制呼吸中枢，对中枢的抑制作用过强可导致心理障碍或幻想，小儿过量可致惊厥。如果与麻黄碱等拟交感神经药并用或长期大量服用，呼吸抑制作用和中枢神经兴奋作用叠加，产生致幻作用，产生成瘾性，极易造成滥用，导致严重并发症，甚至危及生命。

主要以胃肠道反应为主的消化系统常见不良反应多表现为恶心、呕吐、腹泻、口干、食欲减退、便秘、胃痉挛、胃部及腹部不适等，多见于苯丙哌林等药物。复方可待因口服剂型最常见的不良反应是便秘，其机制一是可待因可以兴奋胃肠平滑肌，提高胃窦张力，减慢排空速度，增加小肠及结肠张力，减弱推进性蠕动，延缓肠内容物通过；二是可待因可以提高回盲瓣及肛门括约肌张力，减少消化液分泌，延缓食物消化；三是可待因产生中枢抑制使便意迟钝。

中枢性止咳药因抑制延髓呼吸中枢，过量容易导致呼吸抑制，表现为呼吸微弱、缓慢或不规则；抑制支气管腺体分泌，使痰液黏稠，不易咳出。大剂量那可丁可引起支气管痉挛，故支气管哮喘患者禁用。

可待因可导致泌尿系统损害，如尿潴留、尿闭及肾损害等。其代谢产物吗啡能提高输尿管平滑肌和膀胱括约肌张力，促进抗利尿激素释放，以及舒张膀胱平滑肌和中枢抑制作用诱发急性尿潴留。前列腺肥大者服用含有可待因的药物易引起尿潴留并加重病情。

一般表现为皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹、脸肿等过敏反应。已有报道可待因导致皮肤过敏反应，高敏体质患者用药时应特别警惕，一旦发生过敏反应，须立即停药，必要时给予抗组胺药治疗。

滥用复方可待因口服液导致低钾性麻痹，可能与长期大量服用可待因导致神经性厌食有关。如联邦止咳露含有可待因，成瘾者产生厌食症，复方成分中的氯化铵可增加肾小管中氯离子浓度，促进肾远端小管的钾离子排泌，糖浆成分又促进血钾向细胞内转移刺激胰岛素分泌，麻黄碱增加Na ⁺-K ⁺-ATP酶的活性而致血钾水平降低。另外，中枢性止咳药过量可导致低血压、心律过缓等不良反应。

可待因对呼吸中枢抑制作用较强，兼有镇静、镇痛作用。应用过量可导致中毒，主要表现为头晕、嗜睡、精神错乱、针尖样瞳孔、癫痫、低血压、心率过缓、呼吸微弱、神志不清等症状。严重者呼吸过度抑制导致体内二氧化碳蓄积，中枢交感力降低，外周小动脉扩张，脑内血管供血不足，引发脑干缺血性梗死。小儿过量可引起惊厥。此类药物中毒可用纳洛酮或纳洛芬解救。

右美沙芬止咳作用较可待因稍强，治疗量不抑制呼吸，也无镇痛作用，长期服用无成瘾性。但过量使用可引起兴奋、神志不清、支气管痉挛和呼吸抑制。

长期大量应用可待因及含可待因的口服溶液可产生停药综合征，即依赖性，表现为生理依赖和心理依赖。如不及早救治，可导致严重并发症，如水电解质紊乱、休克、多器官功能衰竭等，甚至导致死亡。典型的症状为：食欲减退、腹泻、牙痛、恶心呕吐、流涕、寒战、打喷嚏、打呵欠、睡眠障碍、胃痉挛、多汗、衰弱无力、心率增速、情绪激动或原因不明的发热。由于可待因依赖性和成瘾性对青少年身心健康和社会带来的危害极大，国家已经加强对可待因及其复方制剂生产、流通、销售等环节的管控，不得在社会药店销售可待因及其复方制剂。

可待因经CYP2D6代谢为吗啡，通过吗啡发挥止咳，镇痛的作用。但在不同人群中CYP2D6酶的表达存在遗传学差异，决定了可待因代谢速率的快慢。据报道人群中约有1%～28%的可待因超快代谢者。近年来，欧美的药品管理机构相继发出公告，以警示超快代谢者使用可待因的风险。2007年8月的FDA公告提示可待因快速代谢者在哺乳期服用可待因可增加婴儿过量摄入吗啡的风险，导致严重甚至威胁生命的不良反应。因此，FDA要求应尽量避免给哺乳期妇女开具含有可待因成分的药物。如果必须使用，应给予最低剂量和最短用药时间。婴儿一旦出现嗜睡、呼吸困难、喂奶困难等症状，应立即联系专科医师救治。

FDA对1969—2015年不良反应报告系统中可待因的安全性进行审查后发现在64例发生使用可待因发生呼吸抑制的病例中有24例与可待因使用相关的儿童死亡病例，其中21例为12岁以下儿童。在64例病例中有10例患者检测CYP2D6基因型，有7例为超快速代谢者，在这7例中有5例死亡。早在2013年2月20日FDA就发出黑框警告，警示扁桃体或腺体切除术后的儿童使用可待因镇痛的致命风险。因为扁桃体或腺体切除术后的儿童已经存在呼吸困难的基础，如同时为可待因超快速代谢者，则转化为吗啡的浓度升高，可能引发呼吸抑制危及生命。2015年4月欧洲药品管理局以及2015年7月美国食品药品管理局又分别发出警告不得将可待因用于治疗12岁以下儿童的咳嗽和感冒，并且不建议将可待因用于12～18岁有呼吸问题的儿童和青少年，包括患有哮喘和其他慢性呼吸问题的人。

药物相互作用（drug interaction，DI）是指两种或多种药物同时或先后序贯应用时，药物之间的相互影响可改变药物的体内过程及机体对药物的反应性，使药物的效应或毒性发生变化。

可待因、右美沙芬、福尔可定为阿片受体激动药，与其他阿片受体激动药合用可产生协同作用，加重中枢性呼吸抑制作用。可待因与阿片受体激动药合用可产生戒断症状。

可待因与非甾体抗炎药合用可产生协同作用增强止痛效果。与苯二氮 类、巴比妥类等镇静催眠药合用可相互增效，使镇静和镇痛作用增强，并可导致中枢抑制和呼吸抑制作用增强。与阿库氯铵、阿曲库铵、琥珀胆碱、罗库溴铵、泮库溴铵等肌松药合用时，较小剂量的肌松药即可产生明显的呼吸抑制作用，时效延长，因此合并用药时要调整剂量，监测呼吸频率。与阿托品等胆碱受体拮抗剂合用，抑制胃肠蠕动的作用相加，加重便秘和/或麻痹性肠梗阻，加重尿潴留。

可待因、右美沙芬等中枢性抑制药与地氟烷等全麻药合用，可引起中枢过度抑制，导致呼吸微弱或暂停、血压下降和苏醒延迟。右美沙芬与利培酮合用，中枢抑制作用增强，应谨慎合并用药。此外，喷托维林与阿伐斯汀、溴苯那敏等抗组胺药合用，中枢神经系统和呼吸系统抑制作用增强。

可待因与林可霉素类合并用药时，林可霉素类的呼吸抑制作用与阿片类的中枢呼吸抑制作用相加，可能导致呼吸抑制延长、呼吸麻痹甚至呼吸暂停，必须对患者进行密切观察，加强监护。

右美沙芬具有5-羟色胺能作用，西布曲明及其主要代谢物均可抑制5-羟色胺再摄取，二者间可能存在相加作用，增加5-羟色胺综合征的发生风险。右美沙芬与美金刚合用，两者均为 N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，合用存在相加的NMDA受体拮抗作用，可能导致中毒性精神病或病情加重。

甲氧氯普胺与可待因等麻醉性镇痛药有拮抗作用，因阿片类药物可使胃肠道蠕动徐缓，括约肌痉挛，而减弱甲氧氯普胺对胃肠的镇吐作用。两药应避免合用。阿片受体拮抗剂（纳洛酮等）可竞争性地拮抗阿片受体，降低阿片受体激动药的疗效并促发戒断症状。

止咳药与其他药物合用时发生的药动学相互作用主要影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，以及竞争血浆蛋白结合等，改变药物在作用部位的分布和浓度。

胃肠运动是影响药物吸收的因素之一。可待因与吗啡类似，具有兴奋消化道平滑肌的作用，可减慢肠的推进式蠕动，使内容物或其他药物在肠道内的停留时间增加，延长其他药物的吸收药效增加。

研究较多的药物有可待因、右美沙芬等，主要在肝脏经肝脏细胞色素氧化酶P450酶系代谢，参与的同工酶主要是细胞色素P450 3A4（CYP3A4）和细胞色素P450 2D6（CYP2D6）。

可待因的代谢过程为：①可待因经CYP2D6作用发生 O-去甲基化后转变为吗啡（0.5%～10%）；②CYP3A4介导的去甲基化为去甲喹啉（约2%～10%）；③经尿苷二磷酸葡醛酸转移酶2B7（UGT2B7）作用代谢为可待因-6-葡糖醛酸（约60%～80%）。

因此，可待因等阿片类镇痛药与吡咯类抗真菌药（如伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑）合用，可能会使可待因的血药浓度升高，毒性增加，这与吡咯类抗真菌药抑制经CYP3A4介导的可待因的代谢有关。可待因与HIV蛋白酶抑制药（如利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦等）合用，HIV蛋白酶抑制药可抑制CYP3A4，降低可待因的代谢清除，使其血药浓度升高，可待因的中枢神经系统抑制和呼吸抑制作用增强。奎尼丁是CYP2D6的强效抑制剂，通过抑制CYP2D6减弱可待因代谢为吗啡，可待因的药理作用减弱，止痛效果降低。

度洛西汀、氟西汀、帕罗西汀与经CYP2D6代谢的药物（可待因、右美沙芬等）合用，由于两者互相抑制代谢导致血药浓度均增加，发生严重不良反应的危险性增加，合用应谨慎并调整药物剂量。甲磺酸伊马替尼可抑制CYP3A4、CYP2D6的活性，与可待因、右美沙芬合用可升高后者的血药浓度，使药效增强。尼麦角林通过CYP2D6代谢，与通过CYP2D6代谢途径的药物（如可待因、右美沙芬）之间可能存在竞争性抑制的相互作用。

可待因与齐多夫定合用，可通过竞争性抑制葡糖醛酸化过程或直接抑制肝脏微粒体代谢，使齐多夫定的半衰期延长，AUC增加，毒性增强，不宜联用。

利福平是肝药酶诱导剂，可能增加可待因的代谢清除，降低可待因的血药浓度，使其止咳、镇痛等药理作用减弱。

右美沙芬的体内代谢由CYP2D6调控，被氧化为去甲右美沙芬。经CYP3A4和CYP2D6代谢的药物与右美沙芬合并用药时，因竞争酶的作用可能使这些药物延缓代谢或排泄，产生药物相互作用。右美沙芬与抗心律失常药奎尼丁合用，奎尼丁可能降低右美沙芬的首关代谢，使右美沙芬的生物利用度提高，血清浓度增高，药理作用增强。右美沙芬与单胺氧化酶抑制剂合用时可出现痉挛、反射亢进、异常发热、昏睡等症状。右美沙芬与其他中枢抑制药或酒精合用可增强右美沙芬的中枢抑制作用。

综上所述，药物相互作用是影响药效的重要因素。合理的合并用药可以增强疗效，降低药物不良反应；不合理的合并用药可导致疗效降低或毒性增加，甚至加重病情。准确掌握止咳药的药效学相互作用和药动学相互作用是合理用药的关键。