无论在生理状态还是病理情况下，细胞外钙离子都是快速调节PTH分泌的重要因素。血钙下降可在数分钟内刺激甲状旁腺细胞释放贮存于分泌泡中的PTH，同时抑制PTH泡内降解，促进降解片段的再利用；数小时或数日后刺激PTH基因表达及蛋白合成增加；数周或数月后还能促进甲状旁腺细胞分裂及组织增生，进一步导致PTH合成增多，释放增加。CKD患者由于磷潴留、活性维生素D［1，25-（OH） ₂D ₃］缺乏、胃肠道钙吸收减少等因素，低钙血症极易发生，血钙微小的降低就可迅速刺激PTH释放增加。

细胞外钙离子的变化可直接通过甲状旁腺细胞膜上的钙通道传入胞内，也可通过钙敏感受体（Ca ²⁺-sensing receptor，CaSR）而发挥作用。血钙升高可以激活CaSR，通过磷酸肌醇途径迅速导致细胞内钙离子浓度升高，抑制PTH释放，促进PTH在甲状旁腺胞内降解，同时负性调节PTH基因的转录。在CKD伴SHPT患者的甲状旁腺组织中，CaSR基因和蛋白表达显著下降，结节性增生部位比弥漫性增生部位更加明显，导致细胞外钙离子对PTH的抑制能力下降，PTH分泌亢进。拟钙剂是CaSR的变构调节剂，作用于受体的跨膜段，诱导构象改变，促使信号转导增强，从而增加甲状旁腺对细胞外钙离子的敏感性。给予拟钙剂治疗后可显著上调尿毒症患者甲状旁腺CaSR水平，抑制PTH生成和释放，抑制甲状旁腺增生。