第二节　新生儿呼吸窘迫综合征

新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是生后 24 小时内出现呼吸窘迫的临床综合征，其病理特征为肺泡壁有嗜伊红透明膜形成和弥漫性肺不张，因此，又称新生儿肺透明膜病（hyaline membrane disease，HMD）^［1］。NRDS对肺表面活性物质和肺复张治疗反应良好^［2，3］。

本病主要见于早产儿，属新生儿科危重症，是重点监护和救治的疾病之一。近三四十年来，对本病的研究比较深入，从预防到治疗均取得了明显的进展，使本病的发病率和病死率显著降低。

【发病机制】

20世纪50年代末提出本病是由肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）缺乏引起。

肺表面活性物质由Ⅱ型肺泡上皮细胞产生，由多种磷脂物质（占PS的80%～90%）及表面活性蛋白（约占10%）组成。在胎龄22～24周时肺内出现少量Ⅱ型细胞，产生极少量PS，胎龄34～36周时Ⅱ型细胞数量明显增加，PS也明显增加，并迅速进入肺泡表面，因此，本病发生率与胎龄成反比^［4］。

胎儿在宫内时，肺泡是不含气的，只含有一些液体，没有气体交换的功能。胎儿出生后，开始呼吸，肺泡扩张，液体逐渐吸收，在肺泡不断扩张的过程中，肺表面活性物质迅速分布到各个肺泡的表面，起到减低表面张力的作用，使肺泡保持一种稳定状态，维持肺泡功能残气量（functional residual capacity，FRC），防止呼气末肺泡萎陷，还可以保持肺泡上皮通透性的完整，对预防细菌感染、排出黏液、减少肺泡渗出也有一定作用。在建立了正常的肺通气和换气功能后，肺表面活性物质不断被消耗，又不断再产生，半衰期为10～14小时。

当肺表面活性物质缺乏时，肺泡壁与空气交界面的表面张力增加，肺泡不易扩张并趋于萎陷，表现为进行性呼气性肺泡不张，进而小叶不张，最终发展为弥漫性肺不张。因此，任何可以导致肺表面活性物质缺乏的因素，最后均可引发本病。

【病理改变】

大体病理可见肺外观颜色深红，质地较硬韧似肝脏，置水中下沉，镜下所见主要是弥漫性肺不张、肺毛细血管淤血和渗出，气道上皮细胞水肿、坏死、脱落和断裂。由于大量含蛋白质的液体漏入肺泡内，形成透明膜，但在生后6～8小时之内死亡的婴儿很少见特征性的透明膜形成。此外，随着病情进展，还可见肺泡间质炎性细胞浸润及肺泡上皮细胞的坏死和修复，使用过呼气末正压的婴儿还可见肺间质气肿^［4］。

由于以上病理改变，导致一系列相应临床病生理改变^［5］。

1.肺顺应性（单位压力改变所产生的体积变化）降低，即肺变得僵硬，需要较高的压力才能达到所需要的潮气量，因此，患儿临床出现进行性加重的呼吸困难以及吸气性三凹征。

2.肺泡功能残气量减少和肺总容量减少，为了多保留功能残气量，防止肺泡萎陷，患儿代偿性的在呼气末关闭声门，则临床表现呼气性呻吟。

3.通气/血流（V/Q正常为4：5即0.8）比例失调（由于广泛肺不张，肺内有血流而无通气），形成真性肺内右向左分流（动静脉短路），临床出现发绀，并且普通吸氧难以缓解。

4.呼吸功增加数倍。

5.继发性病理改变，由于严重的肺换气功能障碍，引起缺氧、代谢性酸中毒及高碳酸血症，进一步加重肺损害及全身各脏器功能损害，形成恶性循环。

（1）肺小动脉痉挛，肺血流阻力增大，右心压力增高，动脉导管再度开放或通过卵圆孔的右向左分流，导致持续胎儿循环。

（2）肺血管痉挛缺血，肺泡及肺毛细血管壁渗透性增加，血浆内容物外渗，导致肺水肿及透明膜形成。

（3）病情继续恶化，形成恶性循环，造成多脏器功能障碍。

【高危因素】

1.早产儿PS合成不足

早产儿胎龄越小，发病率越高，胎龄＜28周发病率60%～80%，30～32周发病率 40%～55%，33～35周发病率 10%～15%，36周发病率1%～5%。近年来，由于产科对有早产危险的孕妇给予皮质激素预防，使早产儿发病率明显降低。

2.糖尿病母亲的婴儿肺发育不成熟

糖尿病母亲的婴儿，因母亲血糖高，胎儿血糖也随之升高，则胎儿常有代偿性胰岛细胞增生，产生高胰岛素血症，胰岛素有拮抗肾上腺皮质激素对卵磷脂的合成作用，抑制胎儿肺的成熟。其发病率可增加5～6倍。

3.宫内窘迫和出生窒息影响PS合成

缺氧、酸中毒时，肺灌注不足，循环障碍，影响肺发育，并抑制PS的产生和释放。

4.剖宫产儿（未发动宫缩的）

因为正常宫缩可使儿茶酚胺和肾上腺皮质激素分泌增加，促使肺表面活性物质增加和分泌，促使肺成熟。而未发动宫缩的剖宫产儿缺乏这一机制，即使是孕足月，其发病率较自然分娩者增高。

5.家族倾向

曾生育过HMD婴儿的孕妇，以后再分娩患有本病婴儿的机会高达90%～95%，而未娩有HMD者以后分娩的早产儿（若无急性缺氧的情况）则发生本病的机会仅5%。这一现象可能与SP-A基因变异有关。

6.人种与性别因素

白种人男性早产婴发病率高，与其肺表面活性物质脱辅基蛋白的基因多态性有关。

【临床表现】

早产儿多见，尤其是胎龄＜35周，出生体重＜1 800g的婴儿。刚出生时可以正常，但有些患儿可能出生后很快发病（如孕周＜30周或生后有窒息的）。6～12小时（最早可能生后2～4小时）以内出现进行性加重的呼吸困难，伴有呼气性呻吟。呼吸困难出现在12小时之后的，一般不考虑本病。生后24～48小时病情最重，由于缺氧而表现面部及全身发绀或苍灰，随着病情进展，患儿可出现呼吸衰竭，由呼吸急促变为呼吸浅慢、不规则、呼吸暂停，甚至死亡。

体征有鼻翼扇动、三凹征，后期因广泛肺不张而胸廓塌陷，双肺呼吸音减低，如果出现其他并发症如肺水肿、肺出血、心力衰竭等，则出现肺部啰音、肝大等相应体征。

本病为自限性疾病，因早产儿出生后肺仍继续发育，生后72～96小时内产生的PS一般能够维持正常呼吸，4～5日时可达正常新生儿水平。因此，治疗的关键在生后头几日。经抢救治疗，3～4日后肺表面活性物质增加，肺逐渐成熟，患儿可逐渐恢复好转。

有些患儿临床症状较轻，病情（包括X线表现）至Ⅰ～Ⅱ期不再进展，给予一般的氧疗和呼吸支持后，3～5日即可缓解。

由于本病患儿绝大多数为早产儿，在整个治疗过程中，可出现各种早产儿易发生的并发症，如持续肺动脉高压、动脉导管开放、肺出血、脑室管膜下-脑室内出血、呼吸机相关肺炎、气压伤、支气管肺发育不良（broncho-pulmonary dysplasia，BPD）、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）等，可导致病程延长、脱机困难、离氧治疗困难等，甚至留有后遗症。

【X线表现】

X线征象一般在生后3～4小时内出现，很少超过12小时，其表现与临床症状轻重一致，一般可分为四期。

Ⅰ期：两肺野普遍透过度降低，肺内广泛均匀细颗粒影和网状阴影（图6-2-1）。

图6-2-1　两肺广泛细颗粒影图

Ⅱ期：两肺野透光度减低，呈毛玻璃样，均匀分布网点影，出现支气管充气征。

Ⅲ期：肺野透光度明显减低，支气管充气征更广泛，心脏和横膈边界模糊不清（图6-2-2）。

图6-2-2　肺野透光度明显减低，颗粒影增大，心脏和横膈边界模糊不清

Ⅳ期：肺野完全呈白色，心影及横膈均看不清，支气管充气征更明显（图6-2-3）。

图6-2-3　“白肺”改变，支气管充气征明显

【B超表现】

肺部B超检查同样有相应改变，主要为：①胸膜线异常，包括胸膜线模糊、增粗＞0.5mm；②胸膜滑移征消失；③肺实变，起始于胸膜线下广泛的低回声或等回声区，形态规则，伴有支气管征，表现为分布密集的线性、点状强回声；④出现肺泡间质综合征。以上述表现对新生儿RDS进行分级，具体表现在肺实变累及肺组织范围及B线的数量^［6］。而且肺脏B超分级可以评估病情轻重和治疗疗效^［7，8］。

【实验室检查】

主要的检验异常为血气改变，早期主要表现为低氧血症，随着病情进展和缺氧持续加重，可出现代谢性酸中毒和二氧化碳潴留。

【诊断】

1.高危新生儿 早产儿、母亲有糖尿病、未发动宫缩的剖宫产儿、有宫内或产时缺氧窒息等。

2.临床表现。

3.胸部X线表现。

4.实验室检查（肺成熟度监测）

（1）薄层层析法：在胎龄34～36周时可以抽取羊水检查，如查羊水中卵磷脂/鞘磷脂（L/S）比值。L/S≥2：1，表示肺成熟，本病发病率为0.5%；比值为1.5～2时可疑，本病发病率约17%；＜1.5时表示肺未成熟，发病率为58%。

还可以测查羊水中的磷脂成分如磷脂酰甘油（PG）或饱和磷脂二棕榈卵磷脂（DPPC）的含量，来判断肺的成熟度。

（2）泡沫法：取羊水或生后30分钟抽取胃液（或支气管分泌物）0.5～1ml，加等量95%乙醇（乙醇为消泡剂，形成泡沫愈多愈稳定，示羊水中有足够量的PS）置于玻璃试管内，用力震荡15秒钟，然后直立静置15分钟后观察：无泡沫为（-），表示PS缺乏；≤1/3试管周边有小泡沫为（+），＞1/3试管周至整个试管周有一层小泡沫为（++），（+）或（++）为可疑；试管上部泡沫成层，有双层或部分多层时为（+++），表示PS多，肺已成熟。

【鉴别诊断】

1.B族β溶血性链球菌感染（宫内或产时感染）

早产儿感染B族β溶血性链球菌肺炎或败血症时，其胸片和临床表现与HMD不易区别。应注意有无羊膜早破及母亲产前、产时感染征象，以及患儿全身感染中毒症状。做血培养、胃液涂片找菌、母亲分泌物培养等，同时监测血象、血小板、CRP等协助诊断。临床高度怀疑而病原菌未明确之前，应用青霉素抗感染治疗。

2.新生儿暂时性呼吸困难（transient tachypnea of newborn，TTN）

又称湿肺（wet lung）。多见于足月剖宫产儿，主要表现为呼吸增快，有些患儿有轻度缺氧症状，大多数给予吸氧24～48小时后很快缓解，病情较重者给予持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）可明显改善症状。胸片表现为两肺纹理增粗，不规则云雾状斑片影，常可在右肺见叶间胸膜影和少量胸腔积液（图6-2-4）。

图6-2-4　湿肺症，可见右侧叶间胸膜影

3.吸入综合征（羊水吸入或胎粪吸入）

多见于足月或过期产儿，有宫内窘迫或出生窒息史，羊水可能有胎粪污染，复苏后很快出现呼吸困难。如果为羊水吸入，胸片表现为密度较淡的斑片状阴影，分布以两肺内侧带为主，若为胎粪吸入，胸片则表现两肺不均匀粗颗粒阴影、节段性或小叶性肺不张，有些伴有肺气肿，甚至纵隔气肿、气胸等（图 6-2-5）。

图6-2-5　胎粪吸入综合征，可见粗颗粒、小斑片影及局限性肺气肿

4.急性呼吸窘迫综合征（ARDS）

本病主要继发于严重窒息、重症胎粪吸入综合征及感染，常在原发病后1～3天出现呼吸急促、青紫、呼吸循环衰竭，胸片以肺气肿、浸润改变为主，严重者融合成大片实变，肺泡萎陷不明显。新生儿ARDS诊断适用年龄为：妊娠40周以内（包括早产儿）出生的新生儿，其计算时间为从出生到胎龄44周；对于妊娠40周以后出生的新生儿则是从出生到出生后 4 周^［2，3］。

5.肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）

少见的肺部疾病，可见于足月新生儿，临床表现为严重呼吸衰竭。机械通气、PS替代治疗、皮质激素、体外膜肺等治疗均对其无明显疗效。可能与PS成分中的疏水蛋白SP-B缺乏有关，是SP-B基因突变所致的遗传性疾病，肺移植、基因治疗等新方法可能延长存活时间。

【治疗】

本病为自限性疾病，早期保证通气和换气功能，待3～4日后，肺逐渐成熟，肺表面活性物质增加，病情可自然缓解。

1.产房内处理

（1）尽可能延迟结扎脐带60秒，或通过挤压脐带血的方法，促进胎盘-胎儿输血。

（2）产房内使用空氧混合仪控制复苏时的FiO₂，胎龄 ＜28 周者起始 FiO₂为 0.3，胎龄 28～31周者起始FiO₂为0.21～0.3。根据右手腕脉搏氧饱和度监测仪显示的心率及氧饱和度调整FiO₂。

（3）对存在自主呼吸的患儿可尽早使用面罩或鼻塞CPAP，压力至少6cmH₂O。T组合复苏装置比自动充气气囊更好。如果持续呼吸暂停或心动过缓需使用20～25cmH₂O吸气峰压进行温和的气道正压进行肺膨胀。

（4）气管插管仅用于经面罩正压通气无效者。

2.一般治疗和护理

（1）保温：为减少低体温的影响，应将胎龄＜28周的早产儿包裹在塑料薄膜中或将患儿放置于辐射式抢救台或伺服式暖箱内，体温保持在36.5～37.5℃，湿度 60%～80%。

（2）监测：生命体征（呼吸、心率、血压、氧饱和度等）；保持内环境稳定，输糖速度4～6mg/（kg·min），维持血糖水平 2.8～5.6mmol/L；纠正酸中毒。

（3）供给足够的营养和液量：起始静脉补液量 70～80ml/（kg·d），然后根据液体平衡、体重变化和血电解质水平进行个体化调整。尤其应用气管插管机械通气时，经呼吸道的不显性失水减少。限制液体摄入比开放液体摄入方案可以减少PDA、NEC和BPD的发生。在血流动力学稳定后尽早开始母乳微量肠内喂养。早期不能经胃肠营养者，应给予静脉营养，逐渐增加热量达70～90kcal/（kg·d）。

（4）严格无菌操作，遵守“手卫生”制度，避免医院内感染。

3.呼吸支持和人工通气

（1）持续气道正压（continuous positive airway pressure，CPAP）呼吸：鼻塞或面罩法，压力6～8cmH₂O，保持SpO₂ 90%～94%。一般适用于病情较轻如胸部X线表现为Ⅰ～Ⅱ期，且没有进行性加重的患儿。一旦病情进展，胎龄＜26周吸入氧浓度（FiO₂）＞0.3，胎 龄 ＞26 周 FiO₂＞0.4，PaO₂仍 ＜50mmHg，应及时改为机械通气并尽早给予PS治疗。此外，对拔管撤离呼吸机的患儿，继续应用一段时间CPAP、经鼻间歇正压通气（nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV）或 加 温 湿化高流量鼻导管通气（high flow nasal cannulae，HFNC）可减少再次插管的机会。与NCPAP相比，NIPPV治疗降低了RDS早产儿和足月婴儿气管内通气的需要，并增加了良好的预后。

（2）CAPA治疗失败时首先采用INSURE技术（即插管—PS—拔管—CPAP），这样可以减少气漏或最大限度减少机械通气。避免机械通气导致的肺损伤。

（3）机械通气：入院时病情严重或经上述治疗仍缺氧不缓解、出现呼吸衰竭者应及时气管插管，应用呼吸机。在常频机械通气中，应使用目标潮气量（5ml/kg），根据血气和胸片情况调节呼吸机参数，并尽可能缩短机械通气时间，减少支气管肺发育不良（BPD）的发生。此外，在机械通气治疗的过程中，应避免低碳酸血症，因其增加早产儿脑室周围白质软化（periventricular lucency，PVL）的风险。高频振荡通气，因其对肺泡和气道的损伤小，可减少气压伤和慢性肺疾病的发生^［9］。

4.肺表面活性物质（PS）替代疗法

（1）PS治疗已成为HMD的常规治疗。PS有从猪肺或牛肺中提取的天然PS，也有人工合成的PS。天然PS在治疗效果、减少并发症以及降低病死率等方面均优于合成制剂^［10］，见图6-2-6、图6-2-7。

（2）早期治疗性应用PS是RDS标准治疗，但亦存在需在产房内应用PS的情况，如：母亲产前未完成激素治疗或需气管插管来维持稳定的极度早产儿，出生后15～30分钟内给PS以预防RDS发生。

（3）推荐疾病早期尽早接受治疗性PS：如胎龄 ＞26 周 FiO₂＞0.4，或胎龄 ＜26 周 FiO₂＞0.3。

（4）治疗 RDS：PS 首剂 200mg/kg，如果 RDS进展，不能离氧及持续需要机械通气，应使用第2剂甚至第3剂PS，剂量为100～120mg/kg。

（5）咖啡因有助于撤机，故机械通气的患儿应给予咖啡因。负荷量20mg/kg，维持量5～10mg/kg，每日1次。

（6）对于1～2周后仍不能撤离呼吸机的患儿可考虑使用逐渐减量的短疗程或极短疗程的地塞米松治疗。

图6-2-6　用PS之前，胸片表现“白肺”

图6-2-7　同一患儿用PS之后2小时胸片，病变明显吸收

5.治疗并发症

（1）动 脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）：

早产儿动脉导管平滑肌发育不成熟，再加上RDS导致的低氧血症和酸中毒，使动脉导管不易收缩关闭。尤其是在RDS好转、肺血管阻力下降时，导管处可发生左向右分流，肺血增多，心脏负荷加重，出现肺水肿和急性心力衰竭，影响肺部病变恢复及撤离呼吸机。因此，发现PDA，可用吲哚美辛或布洛芬关闭导管，同时注意控制液量，监测药物相关副作用，必要时可手术结扎动脉导管。

（2）持续肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）：

重症 RDS 患儿，由于弥漫性肺不张、缺氧酸中毒等，肺血管痉挛，压力增高，一旦发生卵圆孔和/或导管水平的右向左分流，则缺氧症状难以缓解，病情更加严重。吸入一氧化氮（NO）治疗早产儿RDS并无益处，但并发PPHN时，可吸入一氧化氮（NO）或药物等降低肺动脉压力。药物治疗时，应注意维持体循环血压。

（3）肺出血：

RDS合并肺出血多与PDA和急性心力衰竭有关，注意及时关闭动脉导管和控制心力衰竭。PS治疗可改善肺出血后的氧合情况，但并无长期益处。

（4）气压伤：

气胸常发生在应用了PS之后或病情缓解期，由于未及时降低呼吸机压力或患儿有人机对抗现象所致。因此，在治疗过程中，根据病情及时调整呼吸机参数，适当镇静是非常必要的。在应用机械通气时发生了气胸，往往需要行胸腔闭式引流。

（5）呼吸机相关肺炎：

机械通气超过1周，呼吸机相关肺炎的发生率明显增高。在整个机械通气治疗过程中，感染的监测是重要的，发现呼吸道分泌物增多，黏稠发黄、撤机困难、C反应蛋白升高等感染迹象，及时做呼吸道分泌物培养等，及时应用抗生素。

（6）支气管肺发育不良（BPD）：

患儿发生BPD与早期应用呼吸机、用氧、液量管理、PDA、感染等有关。其预防和治疗见BPD章。

【预防】

产前预防 对胎龄23～34周有早产高危因素（包括胎膜早破、产前出血或任何可能的早产）的所有孕妇给予单疗程类固醇激素治疗。孕＜33周、第一疗程产前激素应用已超过2～3周且出现另一个产科指征时，可给予第二个疗程产前激素治疗。足月选择性剖宫产前可以考虑应用产前激素治疗。

激素的作用在于刺激胎儿肺Ⅱ型细胞合成表面活性物质，并能降低肺毛细血管的渗透性，减少渗出和肺水肿，因此能降低RDS的发生率，即使发病，症状也较轻，可明显降低病死率。国内常用地塞米松，近年研究发现，倍他米松可降低早产儿脑室周围白质软化的危险性，故推荐应用。

预防用法和剂量：倍他米松或地塞米松12mg，分2次肌注，间隔24小时。妊娠28～32周时预防效果最好。

【预后】

由于PS应用和机械通气技术的改进，大多数RDS患儿预后良好。但有些孕周和体重过小的超低出生体重儿，可能发生感染、PDA、气压伤、颅内出血、BPD等并发症，则影响预后。

对于病愈的RDS患儿，应随访肺功能、神经系统发育以及ROP筛查，及时发现问题，及时干预和康复治疗。

（翁景文　刘 红）

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