第七章　感染性疾病

第一节　儿童呼吸系统感染总论

急性呼吸道感染（acute respiratory tract infection，ARI）是儿童常见的感染性疾病。小儿呼吸道的解剖生理特点以及机体免疫特点致使该人群呼吸系统感染性疾病的发病率高，其临床症状可以从不显性感染到威胁生命的重症感染，尤其是急性下呼吸道感染（acute lower respiratory tract infection，ALRTI）是威胁儿童健康的重要疾病之一。

世界卫生组织对2000～2015年5岁以下儿童死亡原因的统计数据显示，16%死于肺炎，是引起5岁以下儿童死亡的主要病因之一^［1］。发达国家儿童肺炎的发病率为0.05次/（人·年），而发展中国家儿童肺炎的发病率是发达国家的近6倍，达到0.29次/（人·年），相当于每年全球有15 600万新发肺炎病例，其中95%即1.5亿病例是在发展中国家（印度4 300万、中国2 100万）。其中7%～13%属重症病例，需要住院治疗。每年约造成240万儿童死亡，其中200万为5岁以下小儿。总之，多种病原引起的肺炎目前仍是影响人类健康的主要疾病，也是儿童期重要的常见疾病。在我国，肺炎始终居小儿患病率、病死率的第一位。

病毒是引起儿童ARI的重要病原微生物之一，2岁以下儿童ALRTI中80%～90%由病毒引起，随着年龄的增长，病毒感染在下呼吸道感染中的比例逐渐减少，在5岁以上儿童中病毒感染占37%^［2］。常见的引起呼吸道感染的病毒包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒、肠道病毒等。尽管聚合酶链反应等更加敏感的检测方法不断被应用于呼吸道感染病原体的检测，仍然有相当一部分病原不能明确。近年来，随着分子生物学和生物信息学的不断进步，在呼吸道感染患者的呼吸道分泌物中相继发现了一些新的病毒，如SARS冠状病毒、人偏肺病毒、人博卡病毒等。2012年美国的一项2 222名儿童肺炎研究中^［3］，73%的儿童检测到病毒病原体，最常见的是呼吸道合胞病毒RSV（28%），人类鼻病毒（27%），偏肺病毒 HMPV（13%），腺病毒（11%），副流感病毒（7%），流感病毒（7%），冠状病毒（5%）。2007年3月至2008年2月北京儿童医院内科急救室就诊及住院的临床诊断为病毒性ALRTI的患儿共572例，每名患儿在就诊当日或次日采集鼻咽吸取物一份，采用（RT）PCR方法进行常见呼吸道病毒核酸检测，包括呼吸道合胞病毒（RSV）、鼻病毒（RV）、副流感病毒（PIV）Ⅰ～Ⅳ型、甲型及乙型流感病毒（IFA、IFB）、腺病毒（AdV）、肠道病毒（EV）、冠状病毒（HCoV）、偏肺病毒（hMPV）及博卡病毒（HBoV）。572例患儿标本中，444例检出至少一种病毒，总检出率77.6%。各种病毒中，RSV阳性率最高，占48.3%，其次是RV（27.1%）和PIV（13.3%）。不同年龄组病毒的总检出率有显著性差异，＜3岁组阳性率较高，≥5岁组病毒检出率明显降低。不同年龄组ALRTI病原谱有所不同，＜5岁各组主要是 RSV、RV、PIV，而≥ 5岁组则主要为RV、IFV、RSV。美国的数据与此结果类似^［3］。572 例病例中，158（27.6%）例检出两种或两种以上病毒，＜1岁小婴儿混合感染率最高，为40.2%，随年龄增长混合感染率逐渐下降，≥5岁儿童混合感染率仅为14.0%，来自美国的研究也显示年长儿的病毒的混合感染率较2岁以下儿童为低^［3］。

细菌性病原是小儿肺炎的重要病原，2007年芬兰的一项101例小儿肺炎的病原研究，34%为细菌感染，11%病毒，混合感染为54%；日本2001～2002年157例1个月至13岁住院社区感染性肺炎患儿病原调查显示，46例（26.8%）为细菌感染，28例（17.8%）为病毒合并细菌感染，其中肺炎链球菌是最常见的细菌性病原，病毒感染及支原体感染分别为28例（17.8%）和27例（17.2%）；2004年芬兰154例2个月至17岁儿童社区下呼吸道感染病原研究，79%为一种病原感染，其中近60%为呼吸道细菌性病原，肺炎链球菌居首位，其次为肺炎支原体和肺炎衣原体；而且学龄前与学龄期儿童细菌性病原种类和分布并无差异。印度、巴西、埃及、智利等13个发展中国家1 029例小儿肺活检结果表明，细菌病原占62%，以流感嗜血杆菌和肺炎链球菌为主，各占所有分离细菌的27%；金黄色葡萄球菌占17%。白喉、麻疹、百日咳等病原引起的小儿肺炎在我国已经得到有效控制，但细菌性肺炎对儿童健康造成的危害仍十分严重，而且常见病原常表现出地区差异。如北京儿童医院应用对流免疫电泳（CIE）法检测细菌抗原，结合细菌培养，对100例住院下呼吸道感染患儿进行病原学研究，结果显示，高达41%的小儿肺炎与b型流感嗜血杆菌和肺炎链球菌有关。2012年广东中山市在1 560例确诊CAP的患儿中，痰培养出细菌的有552例（35.38%），共检出细菌579株，检出前5位的细菌分别是流感嗜血杆菌（7.50%）、肺炎链球菌（6.73%）、金黄色葡萄球菌（6.35%）、大肠埃希菌（3.46%）。细菌性肺炎的病原体因宿主年龄、伴随疾病与免疫功能状态、获得方式（社区获得性肺炎或医院内肺炎）而有较大差异。世界范围内，肺炎链球菌和流感嗜血杆菌是儿童社区获得性肺炎最主要的细菌性病原^［4，5］，其他常见病原包括金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、军团菌、厌氧菌等，值得注意的是，耐甲氧西林金葡菌（MRSA）及其他耐药菌亦可引起儿童社区肺炎。医院内肺炎中则以铜绿假单胞菌与其他假单胞菌、肺炎杆菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌、MRSA等常见。吸入性肺炎大多数为厌氧菌感染。

病原学诊断对临床及时选用敏感抗生素治疗具有重要指导意义，同时也是判断其常见并发症和预后的重要因素之一。小儿肺炎的病原学诊断是一个世界性的难题，季节、地理环境、患儿年龄、肺炎纳入标准、病原检测方法、检测病原种类选择等多种因素均可影响研究结果。不同研究中，小儿肺炎病原检出率和病原种类分布差异较大，42%～85%小儿肺炎病例能够明确病原，总体来讲，世界范围内小儿肺炎确切的病原学资料依然缺乏。这种情况在我国尤为突出。1998年北京儿童医院102例下呼吸道感染患儿进行血培养、鼻咽分泌物的抗原和抗体检测，52%的病例可明确病原学诊断，其中病毒感染为24%，细菌21%（肺炎链球菌12%，流感嗜血杆菌9%），非典型病原如支原体、衣原体感染6%，两种以上病原混合感染占11%。这项研究是国内较早涉及细菌的小儿肺炎病原学研究。该研究也表明，近40%小儿肺炎不能明确病原，可能与标本种类、留取标本时间、病原学检测项目和方法有关。肺炎病原的不明确导致相应治疗的盲目性、主要表现为抗生素的滥用，由此产生的细菌耐药也日趋严重。

衣原体是呼吸道感染的重要病原，包括肺炎衣原体（CP）和沙眼衣原体（CT）。沙眼衣原体是当今世界性传播疾病中居首位的病原体。50%～70%经有CT感染母亲产道分娩的婴儿可感染CT，其中20%～50%发生结膜炎，10%～20%可发生肺炎。据估计，CT感染发病率为0.28%^［2］。除CT结膜炎外，1/4的6个月以内因下呼吸道疾病住院婴儿和3/4婴儿无热肺炎系由CT引起，新生儿沙眼衣原体感染主要为通过产道时获得。剖宫产时由于胎膜早破亦可有上行感染。其通常在生后2～4周发病，一般起病缓慢，症状较轻，情况较好。约50%有结膜炎史，对青霉素、头孢菌素类及氨基糖苷类治疗无效^［6］。

肺炎支原体（MP）是儿童和青少年呼吸道感染常见的病原体，其导致的肺炎及肺外并发症对儿童健康危害严重，MP是5岁以上儿童和35岁以下成人肺部和呼吸道其他部位感染的常见病原体^［3，7］。全年散发，秋冬季为高峰，每 2～6 年可以引发流行（也有认为隔4～5年流行的）。近年婴幼儿MP感染增加，在临床上可表现为肺炎，也可表现为毛细支气管炎。2015年美国对18岁以下儿童进行社区获得性肺炎研究发现肺炎支原体随年龄增长的比例增加（＜2岁：2%；2～4岁：5%；5～9岁：16%；10～17 岁：23%）^［3］。

随着广谱抗菌药物、免疫抑制剂和抗肿瘤药物的广泛应用、各种导管的留置，以及呼吸机的普及，加之对免疫缺陷病和真菌感染诊断水平的提高，儿童侵袭性真菌感染呈上升趋势。肺部是侵袭性真菌感染最常见的部位，侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections，IPFIs）指真菌侵入气管支气管及肺组织引起的感染，肺部真菌感染患者的病原菌种类在儿科缺乏系统研究。回顾性分析2002～2006年北京协和医院诊断的152例成人肺部真菌感染病例，在确诊的38例患者中，病原菌依次为曲霉菌（39.5%）、隐球菌（34.2%）、毛霉属（10.5%），而念珠菌仅2例（5.3%）。在临床诊断的患者中，致病菌以曲霉菌和曲霉菌+念珠菌占第一位，而在拟诊和定植患者中以单纯念珠菌占首位。对肺部真菌感染有重要影响的宿主和/或环境（危险）因素包括：①早产儿、新生儿、营养不良儿及虚弱患儿；②慢性消耗性疾病如恶性肿瘤；③血液系统疾病化疗后：如白血病、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血等化疗后；④代谢紊乱性疾病如糖尿病及肾衰竭；⑤长期使用肾上腺皮质激素及其他免疫抑制剂，引起机体免疫功能低下；⑥原发性免疫功能缺陷；⑦长期使用广谱抗生素；⑧长期应用静脉高营养患儿；⑨医院内因污染的器械（如较长期留置的各种导管）而感染；⑩获得性免疫缺陷病（艾滋病，AIDS）。

呼吸道感染的病原学诊断大致分为三种：首先，病原的培养分离仍是肺炎诊断的“金标准（golden standard）”，是感染性疾病最可靠的病原学诊断依据和必不可少的诊断手段，特异性病原体的直接检出或分离培养的阳性结果，可以结合临床直接确定诊断。其缺点在于需要时间较长，不利于早期诊断和早期治疗，而且细菌的培养、分离和鉴定受多种因素影响，早期抗生素使用是影响细菌培养阳性率的重要原因。

其次，应用免疫学方法检测病原体的特殊抗原或抗体则可提供重要依据，并可用于早期诊断。免疫学方法在对培养条件要求较高的细菌性病原体诊断中具有很大的实用价值，其基本原理是抗原抗体反应，可利用单克隆抗体检测病原体的特异性抗原，也可利用病原体抗原检测患者体内的特异性抗体。目前，多种免疫学检测方法已逐步应用于临床，如应用单克隆抗体结合各种形式抗原的放射免疫分析（RIA）、酶免疫分析（EIA）、荧光免疫分析（FIA）、时间分辨荧光免疫分析（TrFIA）、化学发光免疫分析（CIA）、生物发光免疫分析（BIA）等，足以检出临床标本中痕量的（10^-21～10^-18）微生物抗原，免去细菌培养过程，直接完成微生物感染的快速诊断。

另外，随着分子微生物和分子化学研究进展，对病原微生物的鉴定已不再局限于对其外部形态结构及生理特性等一般检验上，而是从分子生物学水平上研究生物大分子，特别是核酸结构及其组成部分。在此基础上建立的众多检测技术中，核酸探针（nuclear acid probe）和聚合酶链反应（polymerase chain reaction）以其敏感、特异、简便、快速的特点成为令人瞩目的生物技术革命的新产物，已逐步应用于微生物的检测。

目前已有一些非特异性血清学指标在临床诊断上，用以判断是否存在细菌感染。主要包括C反应蛋白（CRP）、前白蛋白（PA）、转铁蛋白（TRF）及时相特异性蛋白。血浆降钙素原（PCT）变化在感染性疾病也具有一定意义。

对于真菌有临床诊断意义的微生物学证据：①合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续2次以上分离到同种真菌；②支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；③合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现新生隐球菌；④血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）检测（ELISA）连续2次吸光度值（A）＞0.8或单次A＞1.5；⑤血液标本真菌细胞壁成分1，3-β-D葡聚糖抗原（G试验）连续2次阳性；⑥血液或支气管肺泡灌洗液隐球菌抗原阳性。

（申昆玲）

参考文献

1.Liu L，Oza S，Hogan D，et al.Global，regional，and national causes of under-5 mortality in 2000-15：an updated systematic analysis with implications for the Sustainable Development Goals.The Lancet，2016，388（10063）：3027-3035.

2.江载芳，申昆玲，沈颖.诸福棠实用儿科学.8版.北京：人民卫生出版社，2015.

3.Jain S，Williams DJ，Arnold SR，et al.Communityacquired pneumonia requiring hospitalization among US children.New Engl J Med，2015，372（9）：835-845.

4.Butler DF，Myers AL..Changing epidemiology of Haemophilus in fluenzae in children.Infect Dis Clin North Am.2018，32（1）：119-128.

5.Wahl B，O'Brien KL，Greenbaum A，et al.Burden of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae type b disease in children in the era of conjugate vaccines：global，regional，and national estimates for 2000-15.Lancet Global Health，2018，6（7）：e744-e757.

6.《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组.抗菌药物临床应用指导原则：2015年版.北京：人民卫生出版社，2015.

7.Arnold FW，Summersgill JT，Ramirez JA.Role of Atypical Pathogens in the Etiology of Community-Acquired Pneumonia.semin respi crit care med，2016，37（6）：819-828.