第一节 脑梗死
脑梗死指脑组织血管由于各种原因引起闭塞、血液停止导致缺氧而发生的坏死，并由此产生血管供应区脑功能损害和神经症状的一组临床综合征，是临床常见的脑血管疾病之一，具有发病率高、致残率高、病死率高、复发率高及并发症多的“四高一多”的特点。目前脑梗死已严重威胁到人类的健康，对人类健康及社会经济造成很大负担。
一、诊断依据
（一）发病年龄、病史、起病情况
多在中年以后发病，多有高脂血症、心脏病、高血压、糖尿病、血液病等病史以及吸烟、饮酒、高盐或高脂饮食等危险因素，常在安静时起病。
（二）临床表现
起病突然，常为某种局灶性神经功能障碍或者突然缺失，少数为全面神经功能障碍。根据受累的血管不同，临床可以分为前循环病变和后循环病变。前者可以分为颈内动脉闭塞综合征、大脑中动脉闭塞综合征、大脑前动脉闭塞综合征。后循环病变可以分为大脑后动脉闭塞综合征、椎-基底动脉闭塞综合征、交界性（分水岭）梗死。常见的症状有：①主观症状：头晕、头痛、恶心呕吐、失语，甚至昏迷；②脑神经症状：饮水呛咳、吞咽困难、中枢性面瘫及舌瘫、双眼向病灶侧凝视等；③躯体症状：肢体偏瘫或轻度偏瘫、步态不稳、偏身感觉减退、大小便失禁等。
（三）辅助检查
对于发病2h以内，磁共振检查（magnetic resonance imaging，MRI）可发现强信号，具有早发现的特点。发病24h后，X线计算机断层摄影（computed tomography，CT）检查可发现低密度灶。
二、治疗
脑梗死的治疗目标是：恢复脑血液循环，救治缺血半暗区，减轻继发性神经元损伤和后遗症发生，改善神经功能缺损程度。治疗原则是：争取时间窗，减少继发神经元死亡，降低致残率、病死率、复发率和并发症，促进神经康复。
（一）溶栓治疗
溶栓治疗是当今急性脑梗死的一个最主要研究课题。80%～90%急性脑梗死是血栓堵塞脑动脉所致，而溶解血栓可特异性地逆转此病理过程。溶栓治疗急性脑梗死的目的就是在缺血脑组织出现坏死之前，溶解血栓，再通闭塞的脑血管，及时恢复缺血脑组织的供血，从而挽救缺血脑组织，减少或避免脑功能的缺损。发病4h内静脉注射重组型组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）能有效地治疗急性缺血性脑梗死。30%的溶栓患者在3个月残疾率极低，这种益处可以延长1年。
1.溶栓时间窗发展及可能的机制
脑梗死患者需要早期进行溶栓治疗，由于研究较少，因此溶栓时间窗存在争论。1961年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）认证了静脉内rt-PA治疗。这项试验在624例3h时间窗内的缺血性卒中患者中进行，研究表明安全性治疗时间窗为90min，剂量高达1.08mg/kg。在以后的研究中将治疗时间窗延长至180min，增加了出血概率，降低了治疗率，但是总体预后比未使用溶栓剂预后较好。美国神经疾病与卒中研究所（National Institiute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）对脑梗死患者进行rt-PA溶栓治疗，将治疗时间窗分为2组，分别为0～90min与91～180min。经过数据分析表明，使用rt-PA3个月后预后良好。在欧洲急性卒中协作研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECSS）Ⅲ安慰剂对照研究中发现3～4h内静脉注射rt-PA的预后良好，随后将溶栓治疗时间窗扩大到4.5h。2008年ECASS Ⅲ涉及821例患者，试验结果得出静脉注射rt-PA组与安慰剂相比，预后显著提高。血管再通的基本机制就是缺血半暗带的存在，其特征是低灌注与细胞功能障碍，但神经元没有死亡，通过补救治疗，恢复血流供应，拯救缺血半暗带。临床研究表明，恢复血流的目的是防止缺血半暗带形成梗死病灶。在临床试验中，90%～100%的脑梗死患者在发病3h内出现缺血半暗带；75%～80%脑梗死患者在发病6h内出现的缺血半暗带。然而，缺血半暗带因为患者的不同而有所差异，因为它依赖于多种因素，如血管损害的位置，缺血性病变的位置和侧支循环的位置。
2.溶栓治疗的方法
一般在急性脑梗死发病的3h或者4.5h内，宜采取静脉溶栓，具有经济成本低、技术操作简单，相对有效安全等优势。静脉溶栓是当代临床较为广泛的溶栓方法，它通过静脉的方式将溶栓剂注入体内，从而达到治疗的目的。根据卒中早期治疗指南，一般使用剂量为0.9mg/（kg·d），最大量为90mg，快速静脉推注总量的10%，剩余部分在60min静脉滴注完毕。而“日本急性脑卒中溶栓登记研究”报道使用剂量为0.6mg/（kg·d），认为此剂量具有安全性及有效性。静脉溶栓具有很多优点，例如：操作方法简单，病房可直接操作；对患者造成的创伤较小；同时可在短时间内完成；医疗费用较低。但是，当使用药物剂量过大时，就会影响人体的纤溶系统，增加出血的概率；对于发病> 6h的脑梗死患者，疗效较差，出血概率也增加。
随着血管内介入技术在急性缺血性卒中治疗方面的发展非常迅速，它包括动脉溶栓、机械取栓、碎栓、球囊碎栓及支架置入术等。血管内介入技术可使部分由大血管闭塞所致的重症脑卒中患者获益。美国心脏协会和美国脑卒中协会于2015年发布了《急性缺血性卒中血管内治疗指南》，该指南对缺血性脑卒中血管内介入治疗进行了规范指导。我国也发布了《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2015》，对中国急性缺血性脑卒中血管内治疗进行了规范。国外进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，首次提出了静脉-动脉序贯溶栓的概念，是在静脉溶栓的基础上进行动脉溶栓，动脉溶栓是一种较为复杂的技术，需要昂贵的造影设备和训练有素的介入及神经科专业医师的配合，且受一定时间窗的限制，故其广泛应用受到一定的限制。2010年发表的动脉溶栓系统评价结果提示，动脉溶栓可提高再通率，并改善结局，但可增加颅内出血，且病死率在组间的差异亦无统计学意义。美国国立卫生研究院实施的脑卒中介入治疗试验结果表明，静脉-动脉序贯溶栓可以获得更好的临床预后。目前动脉溶栓及静脉-动脉序贯溶栓尚待大量临床研究以评估其疗效。
3.溶栓治疗的药物
溶栓药物种类繁多，其中我国最常用的是尿激酶（urokinase，UK）与rt-PA。
（1）尿激酶：
UK为第一代溶栓药物，它是从健康人体尿液中分离的一种酶蛋白，直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，通过催化纤溶酶原使之成为纤溶酶，进而发挥溶栓作用。我国“九五”攻关课题试验研究结果显示6h内给予UK 100万～150万国际单位进行溶栓治疗，取得了良好的治疗效果。由于UK溶栓效果较好，价格相对便宜，因此在临床上被广泛使用，尤其是在中小型医院，使得更多的脑梗死患者受益。但是UK是非选择性溶酶激活剂，有激活全身血循环中的纤溶酶原的可能，极易出现溶栓后出血，因此在医院治疗上受到限制。
（2）重组组织型纤溶酶原激活剂：
rt-PA为第二代溶栓药物，它是一种糖蛋白，是由血管的内皮细胞所产生的，它可以激活纤溶酶原，促进纤维蛋白的降解。它是选择性纤溶酶原激活剂，与纤维蛋白有较强的亲和力，能特异性的激活血栓中的纤溶酶原，而不引起系统性纤溶状态，因而不容易出现出血倾向。目前，rt-PA已经成为欧洲和美国脑梗死诊疗指南的推荐用药，是临床上应用较多、相对理想的溶栓药物之一。我国“十一五”规划的调查表明，只有16%的脑梗死患者在发病3h内到达医院，其中接受rt-PA溶栓治疗的患者为1.3%。国内患者对疾病的认识程度及医疗资源的限制，就诊时间延长等因素造成了治疗率的下降。据统计患者就诊时间约为115min，从完成CT检查到使用rt-PA溶栓治疗的时间大概需要86min，其中只有7%的患者就诊时间低于60min，而美国可达到27%。rt-PA的溶栓效果优于UK，但是价格昂贵，溶栓时间窗限制，目前很难在中小型医院普及。
（3）组织型纤溶酶原激活剂（tissue-plasmino-gen activator, t-PA）：
t-PA 为第二代溶栓药，属于丝氨酸蛋白酶家族，它能定向作用于血栓部位，激活纤溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶降解血栓中的水不溶纤维蛋白，形成水溶性降解片段，起到溶栓作用。相关报道指出应用t-PA后，脑梗死患者大脑中动脉再通率为83%，椎-基底动脉再通率为63%。但因t-PA易引发颅内出血且价格较贵，故未能广泛应用。
（4）去氨普酶：
去氨普酶为第三代溶栓药物，是从吸血蝙蝠唾液中分离得到的复合物，为天然来源的溶栓药。一项对急性脑梗死去氨普酶试验结果表明，去氨普酶是一种特异性高，且无神经毒性的溶栓药。去氨普酶溶栓时间窗可增宽至9h。去氨普酶在急性缺血性脑卒中的研究表明，对于有大动脉闭塞、发病时间> 3h的缺血性脑卒中，用去氨普酶无安全性问题，但未能改善功能预后。
（5）替奈普酶：
替奈普酶为第三代溶栓药物，是FDA批准生产上市的第6个纤溶剂，是t-PA的多点突变变异体，体内半衰期延长，为17～24min，比t-PA和瑞替普酶与纤维蛋白的结合更具特异性。替奈普酶可单次静脉推注，从而简化了溶栓给药程序。Haley等研究表明，在急性脑梗死治疗方面替奈普酶与标准剂量rt-PA比较，两者在疗效和安全性方面差异无统计学意义。另一项研究对有明确血管闭塞的轻型脑卒中患者分别采用两种剂量的替奈普酶［0.1mg/（kg·d）和0.25mg/（kg·d）］治疗，结果显示，大剂量替奈普酶治疗效果更佳，且临床疗效与血管再通高度相关，该研究提示对轻型脑卒中患者予替奈普酶治疗是安全可行的。
（6）瑞替普酶：
瑞替普酶为第三代溶栓药物，利用基因定点突变克隆技术，在大肠埃希菌中表达获得，是阿替普酶的中间缺失突变体，去除了与肝内灭活相关的部分结构，具有半衰期长（11～16min）、纤溶作用强、可静脉注射、出血风险小等优点。瑞替普酶曾成功应用于脑梗死动脉溶栓治疗，但目前缺乏大量的静脉溶栓研究。
（二）脑神经元保护
脑神经元保护治疗多采取神经保护药物治疗。目前，临床使用最广泛的药物是依达拉奉注射液。张永东等研究显示，依达拉奉联合疏血通注射液治疗大面积脑梗死的临床疗效确切，日常生活能力的评定量表评分较高。依达拉奉是一种新型自由基清除剂，可有效抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶活性，抑制炎性递质白三烯形成，有效降低脑动脉栓塞程度和清除氧自由基，还可有效减轻神经元和血管内皮细胞损伤，保护神经组织。同时胞磷胆碱、亚低温治疗、中药治疗等均可保护神经。胞磷胆碱具有较强的抗氧化作用，能够有效清除自由基，稳定细胞膜，促进有修复作用的脑区乙酰胆碱合成，对神经起到双重保护作用。亚低温治疗的临床疗效还需进一步探讨。小剂量地塞米松治疗脑梗死急性期可发挥神经保护作用，其作用机制还需进一步试验证实。银杏叶胶囊、丹参川芎嗪注射液等中药制剂具有改善脑部微循环、抗氧化及保护脑细胞等作用，治疗脑梗死的临床疗效良好。
（三）降颅压治疗
脑水肿多发生在2h，高峰期为发病后3～5日。常用的脱水降颅压的药物有甘露醇、呋塞米、甘油果糖、清蛋白、激素等。其中，甘露醇是临床最常用的药物，作用机制是在血-脑屏障两侧形成渗透梯度而达到脱水效果，同时还能改善血液黏稠度，提升血流速度，是一种强渗透性的利尿和脱水剂，能有效减小脑梗死面积，减轻神经功能损伤程度。但其不足之处是易出现损伤肾脏的不良反应。
（四）抗凝治疗
抗凝是治疗脑梗死的常用方法，其主要目的在于防止缺血性脑卒中早期发作及血栓形成。目前抗凝治疗的有效性和安全性仍存有争议。常用的抗凝药物如低分子肝素钙、肝素、阿加曲班、华法林、类肝素等。抗凝治疗可降低心房颤动患者脑梗死复发，对大血管病变引起的急性脑梗死有明显效果。阿加曲班是临床治疗脑梗死的常用药物，刘峻峰等研究显示，阿加曲班可有效改善急性缺血性脑卒中的神经功能缺损，降低严重出血等不良事件发生。阿加曲班是一种低分子新型凝血酶抑制剂，可直接灭活凝血酶活性，对凝血酶无直接影响，且还可阻断凝血瀑布正反馈，间接抑制凝血酶产生。
（五）抗血小板聚集治疗
抗血小板药物可有效预防缺血性脑卒中发病及复发，且已得到循证医学证实。发病早期给予抗血小板聚集药物可降低卒中复发率，改善患者预后。不同抗血小板药物及其组合在预防缺血性脑血管疾病的临床疗效及安全性尚存在争议，目前也缺乏公认的评价方法。报道显示，阿司匹林与氯吡格雷双重抗血小板治疗可减少大动脉粥样硬化型脑梗死患者急性进展期脑梗死的发生，阿司匹林结合氯吡格雷使用，可使药效相辅，有效防止血小板聚集，抑制血栓形成，从而改变患者体内血液状态，改善临床症状，提高治疗效果。此外，双嘧达莫、曲克芦丁、噻氯匹定等均是常用的抗血小板聚集药物。中药制剂中川芎、益母草、红花、丹参等也均具有良好的抗血小板聚集作用。
（六）降纤治疗
降纤是治疗脑梗死的常用方法。血浆纤维蛋白原是参与血栓形成的重要因素，对脑梗死的治疗具有重要意义。目前，降纤治疗常用的有降纤酶、巴曲酶等，其作用机制是降低血浆纤维蛋白原，使纤溶酶原激活成纤溶酶而降低血浆纤维蛋白浓度及血液黏稠度，抑制红细胞聚集与沉降，改善局部微循环、增加血流量、防止梗死范围扩大。降纤酶可有效降解纤维蛋白的降解产物D-二聚体，且不良反应较少。另外，部分临床研究对降纤制剂治疗脑梗死的有效性提出了不同看法，认为降纤制剂在起病3h内能够发挥作用，其疗效需更大规模的临床研究验证。巴曲酶治疗可有效缩短住院时间，减少并发症发生率。银杏达莫注射液为第四代银杏叶提取物复合制剂，是银杏叶提取物和双嘧达莫的复方制剂，其可有效清除自由基、扩张血管、改善脑动脉顺应性和微循环，可在降纤治疗中发挥显著作用。
（七）支架置入治疗
随着医学的不断进步，血管成形术在临床中得到广泛应用。椎动脉狭窄血管成形术及支架置入术在部分地区已得到应用，且临床效果得到认可。支架置入治疗中支架包括金属内支架和生物可降解性支架。金属内支架置入治疗易导致血管再狭窄，而生物可降解性血管内支架可有效避免金属内支架易导致血管再狭窄的不足之处，从根本上改变血管狭窄性病变。选用生物可降解性血管支架安全性较高，对机体无任何不良反应。支架置入治疗的针对性较强，虽未在临床中广泛应用，但其应用前景较为光明。目前常在动脉急性闭塞时间窗内行动脉溶栓，动脉溶栓过程中需反复行血管造影，使闭塞血管部位充分显示后再植入血管内支架。神经血管介入诊疗技术中血管内支架治疗仅限于较大动脉，如颈内动脉颅内外段、大脑中动脉、椎动脉颅内外段、基底动脉段，而大脑中动脉分支及基底动脉分支动脉仍不能实现支架治疗。
三、最新研究进展
（一）脑梗死的危险因素
首先是无法进行干预的因素，如年龄、性别等。随着年龄的增长，危险性持续增加，55岁以后每10年危险性增加1倍；普遍存在性别差异，男性高于女性，约为（1∶1）～（1.5∶1）。其原因可能与吸烟、饮酒、肥胖、高钠高脂饮食、生活不规律、精神压力大等有关。其次是是可干预的因素，如高血压、糖尿病、心脏病、高脂血症、动脉粥样硬化等。高血压是脑梗死最重要的独立危险因素，各种类型心脏病与脑梗死密切相关，有心脏病患者发生脑梗死危险要比无心脏病者高2倍以上，心房颤动是导致脑梗死一个非常重要危险因素。血尿酸水平增高和氧化应激可能对脑梗死的发生发展起到一定的促进作用。除慢性感染外，前驱的细菌和病毒感染也与缺血性脑卒中显著相关，在年轻脑卒中患者中感染因素的作用尤为重要。
（二）脑梗死的主要病因
脑梗死的病因可分为血管因素、血流动力学因素、血液成分因素及血液流变学异常及代谢综合征。血管因素：主要是动脉粥样硬化、高血压性小动脉硬化及其他血管因素如脑动脉炎、动脉栓塞。糖尿病及高脂血症可以促使动脉硬化形成。血流动力学因素：主要是高血压及低血压为主。高血压会损伤血管内膜，促进脑动脉粥样硬化。血液成分因素：主要为血液病，如白血病、贫血、红细胞增多症、血小板增多或缺乏等。血液流变学异常及代谢综合征，如高脂血症、糖尿病等。有文献报道，2型糖尿病脑梗死发生率为5%，且糖尿病可使脑梗死进展的危险性增加1.9倍。Firdaus等认为，存在代谢综合征的患者患冠心病和脑梗死的危险是糖耐量正常个体的3倍。
（三）脑梗死病理研究
1.脑动脉闭塞
包括动脉硬化性、血管炎性等原因所引起的动脉管腔狭窄，闭塞血管而引起的供血区神经功能缺失症状群。韩辉等人通过建立一个伴有糖尿病的脑梗死的大鼠模型，发现糖尿病通过抑制海马脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表达，引起脑部缺血灶而影响大鼠新生神经细胞的存活和分化，使大鼠的空间学习和记忆得分明显较低，从而恶化脑卒中的恢复。根据脑梗死MRI表现初步判断其发病机制：血栓形成导致分支动脉闭塞可引起腔隙性脑梗死和纹状体内囊梗死，狭窄部位血栓栓子脱落造成远端小动脉栓塞是流域性脑梗死的主要原因，血流低灌注及微栓塞可能导致分水岭脑梗死。在缺血性脑损害的白细胞聚集和浸润的炎症反应过程中，肿瘤坏死因子TNF-α通过影响内皮细胞细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule -1，ICAM-1）及其配体白细胞功能相关抗原的表达，加强白细胞与内皮细胞的黏附，使其跨越内皮迁移至缺血部位，促进局部炎症的发生；同时，TNF-α促进血栓形成及内皮细胞合成一氧化氮（nitric oxide，NO），增加自由基的释放，损伤血-脑屏障，诱导细胞凋亡，增强谷氨酸毒性等对脑的损害作用，使缺血半暗带区充血、水肿和栓塞。急性冠状动脉梗死后，基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinases，MMP-9）水平明显增高，使脑缺血和水肿加重；血小板活化因子（platelet activated factor，PAF）的促炎、促血栓形成、促水肿和促自由基生成的作用以及对神经递质的影响均参与了缺血性脑损伤病理学机制的各个环节。
2.脑栓塞
由循环系统内部（如心脏动脉粥样硬化斑块脱落）、全身其他部位的非血液成分（如空气、脂肪）而致脑的供应血管阻塞。陈杰认为动脉内膜损伤、破裂，随后胆固醇沉积于内膜下，形成粥样斑块，管壁变性增厚，使管腔狭窄，动脉变硬弯曲，最终动脉完全闭塞，导致供血区域形成缺血性梗死。梗死区伴有脑水肿及毛细血管周围点状出血，后期病变组织萎缩，坏死组织被格子细胞清除，留下瘢痕组织及空腔，通常称为贫血性坏死。脑栓塞引起的梗死发生快，可产生红色充血性梗死或白色缺血性或混合性梗死。红色充血性梗死，常由较大栓子阻塞血管所引起，在梗死基础上导致梗死区血管破裂和脑内出血。大脑的神经细胞对缺血的耐受性最低，3～4min的缺血即引起梗死。
3.腔隙性脑梗死及脑白质病变
由于弥漫性脑内小动脉硬化、玻璃样变而致的颅内小梗死灶（腔隙性脑梗死）和弥漫性脑组织缺氧、缺血所产生的脑白质疏松症或动脉硬化脑白质脑病等。脑深部穿通支的闭塞是腔隙性脑梗死最常见的原因，但这种闭塞的病理改变性质仍存在争议。多数观点认为玻璃样变性（即高血压性细小动脉硬化）是腔隙性脑梗死小血管的病理改变。但有学者认为除此以外部分腔隙性脑梗死患者同时存在小血管动脉粥样硬化，少数甚至认为小血管动脉粥样硬化是其主要病理改变类型。
4.最新诊疗方法
高压氧辅助治疗、干细胞治疗、胰岛素治疗、小脑顶核电刺激、氦氖激光血管内照射、心理治疗、基因治疗等。高压氧辅助治疗优势在于无创伤，迅速提高血氧分压、血氧量、氧弥散能力，提高脑组织供养，减轻脑水肿等作用。干细胞的自我复制、更新能力很强，可分化成特定组织的细胞，国外已有研究显示脑梗死的永生化细胞可以使得大鼠脑梗死体积明显缩小。脑梗死急性期存在胰岛素抵抗，患者体内出现应激性高血糖，而血糖升高会加重梗死后脑细胞损伤，使脑梗死患者病残率、病死率提高，因此积极及时胰岛素治疗可快速有效降低血糖，保护脑细胞、改善脑供血。小脑顶核电刺激可以使脑梗死后脑血流量减少的区域脑血管扩张，减少脑梗死体积，促进毛细血管再生。氦氖激光血管内照射可以提高脑组织的兴奋性，促进损伤脑组织的修复，还能降低血液黏稠度、血浆纤维蛋白水平，从而减少血栓的形成。部分脑梗死患者出现偏瘫、失语、失用、情感障碍、人格障碍等表现，工作和生活能力明显下降，适当的心理疏导有助于患者早日走出负面情绪，主动进行功能康复训练。