第五节 模式生物与衰老研究
衰老研究不仅是要了解衰老生物学过程，更重要的是要利用这些生物学过程达到健康老龄化的目标。研究模型涵盖单细胞生物到非人灵长类及人类，以下介绍几种常见的模型及主要进展。
一、线虫
秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）是一种非寄生性线虫，身体透明，长度约1mm，主要分布在温带地区的土壤中。其寿命为2～3周（受温度等影响），其中发育时间在3天左右，分为胚胎期、幼虫期和成虫期，是实验室常用的研究寿命和长寿的模式动物。秀丽隐杆线虫有雄性和雌雄同体两种性别。自然条件下，雌雄同体虫占大多数，可自体受精，也可接受雄虫的精子产生后代。自20世纪60年代，Sydney Brenner利用线虫研究细胞凋亡遗传调控的机制之后，秀丽隐杆线虫逐渐成为分子生物学和发育生物学研究领域中最常用的模式生物之一。
秀丽隐杆线虫具有固定且已知的细胞数量和发育过程，亦为第一种完成全基因组测序的多细胞真核生物，其基因组大小为97Mb，包含约2万个蛋白质编码基因和2.5万个编码核糖体RNA、转运RNA、小RNA等非蛋白编码基因。线虫可以通过饲喂的方式非常方便地进行RNA干扰，可以快速进行基因功能研究。另外，因其寿命短，可快速绘制其生存曲线（2～3周）。1977年Klass等首次报道将秀丽隐杆线虫用于衰老研究，自此以后多条重要的长寿调节通路都是先从线虫研究开始的，如胰岛素/胰岛素样生长因子信号（IIS）通路中IGF-1受体在线虫的同源蛋白daf-2功能下调或缺失时可以极大延长线虫的寿命。线虫基因daf-16和哺乳动物FOXO转录因子同源，daf-16激活可以延长线虫寿命，这一信号通路在哺乳动物也很保守，FOXO家族对长寿的作用在百岁老人群体分析中也得到证实。秀丽隐杆线虫还可以用来进行药物筛选，寻找延长寿命的小分子药物。与单细胞生物相比，线虫拥有完整的神经系统、消化系统和肌肉系统，可用于这些系统衰老的研究。
二、啮齿动物
（一）小鼠
小鼠可能是最常用的模式动物，一般体长7.5～10cm，尾长5～10cm。小鼠妊娠期为19～21天，平均在5～7周内达到性成熟，小鼠的平均寿命为2～3.5岁。其基因组大小为3 482Mb，含有近23 000个蛋白质编码基因和大约14 000个非蛋白质编码基因。小鼠和人类基因组的比较分析显示，80%的小鼠基因在人基因组中具有直系同源基因，只有不到1%的基因在人的基因组中没有直系同源基因。
由于与人在基因组水平的相似性、饲养和操作的方便性以及寿命较短等特征，小鼠成为常用的自然衰老模型，用以研究衰老过程中的生理和病理学变化。除此以外，由于小鼠非常容易进行基因操作，也可以对其进行基因敲除和转基因来研究衰老和长寿的机制。虽然酵母、线虫和果蝇是研究很多生物学过程和机制的优秀模式生物，但小鼠为我们提供了研究复杂哺乳动物衰老和长寿的模型。
除了用于研究自然衰老，一些小鼠品系寿命更短，可以用来研究对衰老的干预。如快速老化模型鼠（SAM）是一个近交系小鼠品系，其特征为出现快速老化症候，在其高龄期频繁出现人类老年常见的与老化相关的病态，SAM寿命较短，仅为1年左右。
（二）大鼠
大鼠也称褐家鼠（Rattus norvegicus），比小鼠大，长25cm，妊娠期约21天，在5周内达到性成熟。大鼠的平均寿命为2～3年。大鼠的基因组大小为3 042Mb，包含22 250个编码基因，8 934个非编码基因。多种与人类疾病相关的基因都在大鼠中研究过。随着基因编辑技术的发展，大鼠的基因组改造（缺少或插入等）已经不再是限制大鼠作为模式动物的瓶颈。以大鼠为研究模型进行衰老和长寿研究几乎拥有所有小鼠具有的优点，其另一个优点是因为个体相对较大，更易于进行手术操作。饮食限制以及一些小分子干预对寿命的影响都在大鼠得到了验证。
三、灵长类动物
灵长目（学名：Primates）是哺乳纲的一个目，在生物分类学上，可以再细分原猴及简鼻亚目。人类在分类学上属灵长目—人科—人属—人种。灵长目的动物在进化上和人类具有最大程度的相似性，以这些动物作为动物模型的研究，理论上可以最大程度复制到人类本身，如果不考虑时间和成本，非人灵长类应该是衰老和长寿研究的最佳模型。
（一）非人灵长类动物
多种非人灵长类动物包括狐猴、狨猴和类人猿都曾经被用来研究衰老，主要用于观察衰老相关的生理病理现象。其中恒河猴（Macaca mulatta）是使用最广泛的、用于衰老研究的非人灵长类模型。恒河猴的平均寿命为26年，最长为40年。其基因组大小为3 146Mb，含有约21 000个蛋白质编码基因和约11 000个非蛋白质编码基因，和人类基因组相似度为93%。
由于恒河猴和人类在多个系统包括神经系统、心血管系统、生殖系统高度相似，在恒河猴中可以观察到很多其他模式生物观察不到的衰老特征，如神经退行性病变、运动功能下降、肌少症以及代谢功能下降等。在恒河猴中也可以观察到在人类老年期容易罹患的老年病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病等。20世纪80年代即开始了开展热量限制对寿命影响的研究，1989年威斯康星州国家灵长类动物研究中心（Wisconsin National Primate Research Center，WNPRC）开始对猕猴长期观察，在2009年，WNPRC给出了以下结论：热量限制的确能够延长猕猴的寿命。研究者们发现，低卡饮食组中有13%的猕猴死于老化相关的疾病，而正常饮食组中却有37%。
以猕猴等灵长类动物作为长寿和衰老的研究模型也有很多局限性：①由于寿命长，实验周期会非常长；②对灵长类动物的饲养和维护成本太高；③由于和人类具有太高的相似性，对猕猴进行实验往往会受到伦理上的质疑。
（二）人类
人本身就是一个衰老和长寿研究的模型，可以从更多维度研究衰老进程，包括功能、社会和心理等；还可以用于研究基因与环境相互作用对人类长寿以及老年健康的影响。下面介绍遗传与环境相互作用影响人类长寿的主要研究进展。
长寿老人特别是百岁老人代表了成功老化的模型，对他们进行遗传分析以及遗传和环境互作分析可能找到促进健康老化的关键因素。通过对百岁老人进行全基因组关联分析（GWAS）、全外显子组分析、甚至全基因组测序分析，可以从百岁老人基因组中寻找到长寿相关的遗传基础。FOXO家族基因在多个人群中被发现与长寿有关。通过“中国健康长寿随访队列”研究，发现FOXO1A和FOXO3A与汉族人群的长寿有关。百岁老人的遗传和环境互作研究也可以明确如何才能够更好地健康衰老，如饮茶和FOXO1A-266、FOXO3-310、FOXO3-292位点互作可降低老年期认知障碍，降低因此导致的死亡率。另外也发现，β2-肾上腺素受体编码基因ADRB2突变导致其表达量增加与寿命呈负相关。基于百岁老人的分析还发现了许多与人类长寿性状相关的基因，如 APOE、ACE、SIRT、IL6、IGF 等。所有这些发现都指向了遗传在衰老和长寿中的重要作用。
四、新模式生物的寻找和建立
有部分野生动物具有较长的寿命，如裸鼹鼠寿命可达30年，是其他啮齿动物如小鼠的十倍多。某些低等动物可以极端长寿，如海绵、水母、海葵和一些鱼类。这些动物尚未正式成为学界接受的模式动物，但具有很好的应用前景。物种进化中可能存在衰老和长寿的保守机制，因此可利用这些生物来发掘衰老和长寿的机制。
随着基因组测序技术的进步和对这些生物认识的深入，也有部分生物正在变成模式生物。例如非洲绿松石鳉鱼（Nothobranchius furzeri）具有非常短的寿命（和其他鱼类相比），但是却能表现出哺乳动物衰老相关的表型，包括感觉系统退化和生育能力下降。另外，啮齿动物中的一个物种白足鼠（Peromyscus leucopus），其寿命比小鼠长，平均寿命为4～5年，也在逐步成为新的衰老和长寿研究的模式生物。成为衰老研究的模式生物必须满足：①有非常明确的生活史；②能够在实验室饲养；③良好的遗传背景。而这三个条件在现在的技术条件下不难达到。对更多物种的衰老和长寿进行深入研究对理解人类衰老和长寿的机制具有重要作用。
（田小利 向阳；张立群 朱鸣雷 审阅）