第一节 老年人药代动力学和药效动力学改变
药代动力学描述人体如何吸收、分布、代谢和排泄药物。随着年龄的增长，老年人各脏器的组织结构和生理功能逐渐出现退行性改变，从而会影响机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。这些药代动力学的改变，又直接影响组织，特别是靶器官中药物浓度及有效药物浓度维持的时间，从而影响药物的疗效和药品不良反应的发生。因此，在制订老年人的给药方案时，应考虑其生理和药物代谢/药物疗效动力学的特点，因人施药，以期达到最佳的疗效和最少的不良反应。
一、老年人生理特点
随着年龄的增长，老年人的生理功能发生退行性改变，出现器官功能减退、机体耐受性降低，对药物的敏感性发生改变等一系列变化。老年人生理功能的改变具有普遍性，但也存在个体差异，即使同一个体各个器官的老化也不同步。
（一）神经系统
老年人神经系统生理变化可见脑细胞逐渐凋亡、脑重量减轻，75岁以上脑重量约为年轻时的60%左右。脑血管硬化、血流阻力增加、血流量下降，氧及营养物质的利用率下降导致脑功能逐渐衰退并出现某些神经系统症状；神经元突触数量减少、突触结构改变、神经冲动传导速度减慢，导致中枢神经系统对一些体液因素和化学物质的敏感性发生改变，在使用一些对神经系统有影响的药物时容易发生不良反应。
（二）心血管系统
随着老龄化的进程，老年人心血管系统可出现一系列生理及病理改变。心肌细胞减少，心肌收缩力减弱，心输出量降低，易发生直立性低血压；心脏冠状动脉硬化，对心功能产生进一步影响，甚至出现心绞痛等心肌供血不足的临床症状；老年人动脉内膜增厚，中膜平滑肌增长，胶原纤维增加，粥样硬化和钙在弹力层的沉积造成大动脉扩张而迂曲，小动脉管腔变小，血管硬化，舒张功能减退，血管阻力增加，易引起心脑、肝肾等器官血流灌注减少，从而导致药物的肝肾清除率发生变化，影响药物临床疗效或导致不良反应发生。
（三）消化系统
老年人消化系统变化可见胃肠道黏膜变薄，腺体和小肠绒毛萎缩，使胃酸、胃蛋白酶、淀粉酶、胰脂肪酶分泌减少，从而导致消化功能减退。硫酸亚铁、富马酸亚铁等铁剂，均因老年患者胃液分泌减少，胃酸缺乏，铁自肠黏膜吸收减少；食管和胃的蠕动减弱，使胃排空延缓，使药物的生物利用度下降，吸收功能减弱。老年人肝脏实质细胞减少，再生功能减退，纤维组织增生，使肝细胞酶的活性减弱。同时，肝血流量减少，使肝脏的解毒功能减弱，合成和储存蛋白质的能力减弱。
（四）泌尿系统
人体在40岁后，肾脏的各种功能均呈进行性下降。包括肾血流减少、有功能的肾小球数目减少、近端肾小管逐渐出现萎缩、远端小管扩张并且部分形成憩室或囊肿。老年人的肾功能减退还包括肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降，尿液浓缩与稀释能力降低，肾素对容量反应减弱，肾小管分泌NH4+的功能亦降低。这些改变使得老年人在失血、呕吐、腹泻等体液丢失的情况下极易发展为低血容量，在大量输液时易于出现水潴留，从而对药物在体内的分布及清除产生影响。
（五）呼吸系统
老年人随着年龄增长，喉头反射减弱，咽缩肌活动迟钝，非常容易发生误吸；肺部不断发生退行性病变，肺组织纤维中弹性蛋白水平逐渐降低，形状逐渐发生改变，肺泡、肺泡囊、肺泡管扩大，弹性显著减小，使得有效呼吸面积减小，肺容量、肺通气量降低。70岁老年人的肺活量较20～30岁的成年人低30%左右。由于老年人心输出量降低，血流分布不均匀，造成肺通气量和肺血流量的比例失调，导致老年人肺换气功能的减弱。
二、老年人药代动力学特点
（一）吸收
随着年龄的增长，人体胃肠道发生多种形态和功能上的改变，导致老年人胃肠道蠕动减慢，胃排空时间延长，肠蠕动减弱，胃酸分泌减少，胃液的pH值升高，胃肠道血流减少。口服药物的生物利用度会受胃肠道内环境变化的影响。因此，老年患者使用口服药物时，必须考虑这些胃肠道变化对药物吸收的影响。
胃肠道黏膜层在胃肠道内发挥保护作用，也是药物吸收的重要组成部分。随着年龄的增长，许多胃肠道疾病的发病率越来越高，造成胃肠道黏膜层状态不佳，从而影响药物吸收的速度和程度。消化液的pH值会影响药物的溶解和吸收。因为某些药物在酸性环境中吸收较好，某些药物在碱性环境中吸收较好。但有研究表明，正常衰老过程中胃肠道的空腹pH值变化不明显。一项研究比较了29例年轻人和79例老年人的胃酸分泌能力，在健康的老年人中，胃酸分泌并没有随着年龄的增长而减少；在空腹状态下老年受试者胃和十二指肠的pH值分别为1.3（1.1～1.6）和6.5（6.2～6.7），而年轻受试者在空腹状态下胃和十二指肠的pH值分别为1.7（1.4～2.0）和6.1（5.9～6.4）。老年人的胃酸缺乏的发病率约为10%～20%，而年轻人为1%。老年人可能会接受抑酸疗法，或以碳酸钙形式补充钙，这也会使他们胃肠道的pH值增加，造成需要酸性环境才能溶解和吸收的药物失去药效，如磺胺类和阿扎那韦等。
上述这些改变对于被动扩散方式吸收的药物几乎没有影响，如阿司匹林、对乙酰氨基酚等，但对主动转运方式，需载体参与吸收的药物则吸收减少，营养素吸收也减少，如 VitB1、VitB6、VitB12、VitC、铁剂、钙剂等。故老年人常需补充多种维生素。另外，因老年人饮水较少或胃液酸度下降，会影响难溶解的碱性药物的吸收，如碳酸氢钠、甘草流浸膏、硫代硫酸钠、远志糖浆等。同时，也增加了药物与黏膜的接触时间，引起胃出血、炎症、溃疡，甚至恶性病变，如非甾体抗炎药。至于那些需要在胃的酸性环境水解而生效的前体药物，在老年人缺乏胃酸时，则其生物利用度大大降低。还有一点需要特别注意的是，老年人常服用通便药物，可使同服药物在肠道的吸收减少。这些变化虽可影响药物的吸收，但经研究表明，大多数药物在老年人无论吸收速率或吸收量方面，与成年人并无显著差异。
（二）分布
影响药物在体内分布的因素包括：血流量、机体的组分、体液的pH值、药物与血浆蛋白的结合及药物与组织的结合等。
在血流量方面，老年人的心输出量每年递减1%，血流量的减少可影响药物到达组织器官的浓度，从而影响药物的效应。
体液总量和非脂肪成分随年龄增大而减少，但脂肪含量增加。因此，主要分布在体液和非脂肪成分中的药物（如锂、地高辛）的分布量在老年人中减少，需要相应的调整剂量，否则可引起血药浓度升高。相反，高脂溶性药物如长效苯二氮䓬类药物（地西泮）的分布量将增加，使药物的最大作用效果延迟，且连续用药可引起药物的蓄积。
老年人血浆蛋白含量随年龄增长而有所降低，导致药物结合型减少。许多药物因运载时结合部位减少而引起游离型药物增多，使游离药物浓度升高，作用增强。如华法林的蛋白结合率高，因老年人血浆蛋白降低，使血中具有活性的游离药物比结合型药物多，常规用量就会有出血的危险；还有，老年人使用苯妥英钠时药物游离型增加，药效增强，毒性增强，清除加快，药物作用的维持时间变短；在老年人同时应用几种蛋白结合率高的药物时，由于竞争性结合，易发生药物间的置换，导致结合力弱的药物游离型增多，容易产生药品不良反应。除此之外，地高辛、地西泮等药物的分布容积随年龄的增长而降低，代谢减慢，所以要注意减量或延长药物的使用间隔时间。
常见的老年人慢性疾病及其并发症，如慢性心力衰竭引起的水肿，肝硬化和慢性肝病继发的腹水；蛋白尿、营养不良或慢性疾病引起的血浆白蛋白降低也会影响药物的分布。
（三）代谢
肝脏对药物的代谢具有重要的作用。老年人随增龄肝重量减少，70岁比30岁肝重量减少28%，组织学上出现变性细胞。老年人肝血流量和细胞量比成年人降低40%～65%。肝脏微粒体酶系统的活性也随之下降，肝脏代谢速度只有年轻人的65%。已证实肝微粒体酶系活性降低，使得老年患者使用利多卡因、咖啡因、普萘洛尔等药物时，血中药物浓度增高，半衰期延长。如普萘洛尔，中青年在肝脏中要分解60%，老年人分解能力明显下降，药物浓度升高，其抑制心脏的作用增强，心输出量减少，脑供血量减少，可发生头晕（低血压所致）；心率过慢（< 50次/min）等症状。肝脏的血流量的减少也对药物代谢和清除有重要意义，主要表现为肝脏代谢药物的能力下降，使大多数药物在年老者半衰期较年轻者延长而副作用较多，尤其见于首过效应明显的药物。
在肠道上皮内，有许多药物转运体，如p-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp），以及负责药物吸收和生物利用度的酶。第一阶段和第二阶段代谢过程发生在肠壁，肝脏中的许多药物代谢酶也存在于肠道壁。老年人胃肠道黏膜上皮的改变可能会影响利用肠道代谢的药物的生物利用度。
遗憾的是，目前还没有行之有效的评价代谢功能与年龄相关性的临床方法。在给老年人进行药物治疗时，为了减少血药浓度增高或消除延缓而出现的不良反应，需适当调整剂量，一般老年人用药剂量应为年轻人的1/2～2/3。
（四）排泄
随着年龄的增长，肺、肾、膀胱、胃肠道和循环系统功能的下降，药物的清除率下降，在体内蓄积的风险增加。
肾脏是药物排泄的重要器官。年龄相关的肾功能改变可能是导致药物蓄积中毒和不良反应的最重要的生理因素。65岁老年人的肾血流量仅及青年人的40%～50%，并且伴随着肾小球滤过率和尿素清除率的降低，前者在50～90岁间可能下降50%。尿浓缩功能、肾储钠能力、肾小管分泌能力和肌酐清除率也随着衰老而减少。老年人肾脏的上述巨大变化，极大地影响了药物自肾脏的排泄，使药物的血浆浓度增高或延缓药物自机体的消除，许多经肾脏排泄的药物的血浆半衰期延长。这些主要经肾脏清除的高风险药物包括：阿昔洛韦、别嘌醇、金刚烷胺、氨基糖苷、两性霉素B、氨曲南、卡托普利、头孢菌素、氟康唑、氟喹诺酮、地高辛、呋塞米、H2受体拮抗剂和万古霉素等。
肾脏对于许多药物的消除是必不可少的，老年人即使没有罹患肾脏疾病，肾功能下降也是正常衰老过程的一部分，因此在用Cockcroft Gault公式计算出的肌酐清除率时应考虑患者的年龄，但年龄本身并不能预测肾功能受损，所以，在给老年患者用药时评估肾功能至关重要。β-内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类等抗菌药物是经过肾脏排泄的。随着肾功能下降药物清除功能受损，未清除药物会在体内累积，导致半衰期延长、血药浓度升高、发生不良反应的风险增加。当肾替代疗法用于晚期肾衰竭时，药物的清除包括以下几种形式：肝脏和胃肠道的代谢和排泄、可能存在的残余肾功能的肾脏和RRT的清除。药物的清除率很难估算，需要根据患者的具体情况对药物进行特定剂量的调整。
三、老年人药效学特点
老年人的药效学改变很复杂，与老年人各个器官结构的老化、适应力减退和内环境稳定调节机制能力下降有关。药动学改变会引起浓度-效应关系、受体数目和敏感性的改变。一般来说老年人对药物的敏感性增加而耐受性降低，但有较大的个体差异，老年人用药的有效剂量可相差几倍甚至十几倍，但目前还没有与老年人年龄相关的规律可循。
（一）神经、精神系统功能改变与药效学之间的关系
老年人的脑血流量减少，脑内某些酶的活性减弱，一些受体数目减少和结合力减弱，都会影响药效的发挥。随着中枢神经系统功能的改变，老年人对某些药物的敏感性有所加强，容易发生血压变化、脑缺血和精神紊乱，如老年人对催眠药和镇静药特别敏感，服用苯二氮䓬类药物后容易在体内蓄积，因此镇静作用增强且有潜在的精神运动性损害，使跌倒的发生风险增加。刚开始使用及大剂量使用苯二氮䓬类药物可使老年人髋关节骨折的发生率增加50%，与苯二氮䓬类药物引起认知功能损害、步态不稳及平衡受损等不良反应有关。停用苯二氮䓬类药物14周后的老年人跌倒发生率则降低66%。老年人自然睡眠时间短且睡眠浅，常不断醒来，因此应严格评估睡眠时应用的药物。故美国、加拿大、德国等多国都把苯二氮䓬类药物列为老年人高风险药物，须慎重使用。
直立性低血压在老年人中的患病率可高达30%，其发生率高是因为压力感受器的功能受损和脑血流量自动调节的失败。理论上，抗高血压治疗可诱发或加重老年患者潜在的轻度或无症状的直立性低血压，但许多研究显示，降压药物治疗与直立性低血压无关。有研究发现应用β受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂治疗13年后，直立性低血压发生率无变化，应用钙离子通道阻滞剂（Calcium channel blocker，CCB）者，直立性低血压发生率有升高的趋势，但无统计学意义。英国女性心脏与健康研究中心在对3 775例60～80岁女性的调查中发现，直立性低血压的患病率为28%，在这些人群中，使用3种或3种以上降压药物的患者，直立性低血压的患病率大大增高。结果表明，应用3种以上降压药物是直立性低血压的独立危险因素。降压药物与直立性低血压的关系到目前为止仍存在争议，可能与所用降压药物的种类、剂量、合用药物及药物间相互作用、衰老等多种因素有关，单纯的降压药物治疗可能不足以诱发直立性低血压。
（二）神经递质受体敏感性与药效学的关系
老年人神经递质受体改变，对药物的耐受性明显降低，容易因药物作用过强及不良反应而发生危险，女性及合并用药时发生这种现象的程度尤为严重。例如对一些药物如硝西泮、肝素（女性）和华法林，反应过度则反映了对受体敏感性内在的、年龄相关的改变。常规剂量硝西泮容易发生脑功能紊乱就说明了这一点。另外，中枢神经系统中抑制和兴奋通道与认知功能和行为的调节保持微妙的平衡关系。随着年龄的老化，一些旁路选择性减少，而另一些保留。例如老年人新皮质和海马区中胆碱能神经元通常减少。病理的胆碱能缺乏与记忆衰退、意识错乱和其他认知功能的损害有关。抗胆碱能药物对神志模糊和意识错乱的老年人特别有害。可引起老年人意识障碍的抗胆碱药物主要包括：抗震颤麻痹药物（苯海索、甲磺酸苯扎托品）、抗组织胺药物（苯海拉明、氯苯那敏）、抗抑郁药物（阿米替林、丙米嗪）、抗心律失常药物（奎尼丁）等。
（闫素英 沈芊；岳冀蓉 审阅）
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