第三节 药品质量保证

必背采分点

1.药品的全面质量研究是制定药品标准的基础，在药品标准列出的16项内容中，涉及质量研究的工作主要分三部分：结构确证、分析方法建立与验证、稳定性考察。

2.结构确证工作分为一般项目、手性药物、药物晶型、结晶溶剂等。

3.手性药物还应采用其他有效方法进一步研究单一对映体的绝对构型，单晶X射线衍射法为直接方法，可提供最直接的信息。

4.药物常常存在多晶型现象，并可能因晶型不同而具有不同的溶解度、稳定性、生物利用度和/或生物活性，特别是水溶性差的口服固体药物。

5.结晶溶剂可通过热分析法研究，结合干燥失重、水分或单晶X射线衍射法等方法的测定结果，可以评价是否存在结晶水/溶剂。

6.药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。

7.药物的引湿性是指在一定温度及湿度条件下该物质吸收水分能力或程度的特性。

8.引湿性特征描述与引湿性增重的界定如下：①潮解：吸收足量水分形成液体；②极具引湿性：引湿增重不小于15%；③有引湿性：引湿增重小于15%但不小于2%；④略有引湿性：引湿增重小于2%但不小于0.2%；⑤无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2%。

9.任何影响药品纯度的物质均称为杂质。

10.药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。

11.按杂质化学类别和特性分类，可分为有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。按来源分类，可分为一般杂质和特殊杂质。按毒性分类，可分为毒性杂质和信号杂质。

12.新原料药和新制剂中的杂质，应按国家有关新药申报要求进行研究，也可参考ICH的文件Q3A（新原料药中的杂质）和Q3B（新制剂中的杂质）进行研究，并对杂质和降解产物进行安全性评价。新药研制部门对在合成、纯化和贮存中实际存在的杂质和潜在的杂质，应采用有效的分离分析方法进行检测。对于表观含量在0.1%及以上的杂质，以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构。

13.对在稳定性试验中出现的降解产物，也应按要求进行研究。

14.在单一对映体药物中，可能共存的其他对映体应作为杂质检查，并设比旋度项目；对消旋体药物的质量标准，必要时可以设旋光度检查项目。

15.注射剂安全性检查包括异常毒性、细菌内毒素（或热原）、降压物质（包括组胺类物质）、过敏反应、溶血与凝聚等项。

16.根据处方、工艺、用法及用量等设定相应的检查项目并进行适用性研究。其中，细菌内毒素检查与热原检查项目间、降压物质检查与组胺类物质检查项目间，可以根据适用性研究结果相互替代，选择两者之一作为检查项目。

17.静脉用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。其中，化学药品注射剂一般首选细菌内毒素检查项；中药注射剂一般首选热原检查项，若该药本身对家兔的药理作用或毒性反应影响热原检测结果，可选择细菌内毒素检查项。

18.临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素的肌内注射用注射剂，应考虑设细菌内毒素检查项。

19.椎管内、腹腔、眼内等特殊途径的注射剂，其安全性检查项目一般应符合静脉用注射剂的要求，必要时应增加其他安全性检查项目，如刺激性检查、细胞毒性检查。

20.原料和生产工艺特殊的注射剂必要时应增加特殊的安全性检查项目，如病毒检查、细胞毒性检查等。

21.细菌内毒素或热原检查系利用鲎试剂（或家兔）测定供试品所含的细菌内毒素（或热原）的限量是否符合规定。

22.稳定性试验的目的是考察原料药物或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

23.稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。

24.影响因素试验包括高温试验（温度高于加速试验10℃以上，如60℃±2℃）、高湿试验（相对湿度90%±5%）与强光照射试验（照度为4500Lx±500Lx，可选用相似于D65/ID65发射标准的光源或同时暴露于冷白荧光灯和近紫外光灯下）。

25.加速试验条件：温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。检测包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6个月）。

26.对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（2～8℃）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±5%的条件下进行，时间为6个月。

27.仿制药质量一致性评价包括安全性与有效性评价。

28.药物在人体内的吸收过程取决于药物从制剂中的溶出或释放，以及在生理条件下的溶解与渗透。

29.仿制药人体生物等效性试验以药物在人体内的药动学参数作为终点评价指标。

30.生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。

31.对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。

32.在药代动力学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。

33.仿制药人体生物等效性试验需要考虑的特殊问题包括检测物质的选择和长半衰期药物的评价及内源性化合物的干扰等。

34.国家药品监督管理局于2019年8月发布了“药品质量抽查检验管理办法”（以下简称办法），办法规定：药品质量抽查检验是对上市后药品监管的技术手段，适用于在中华人民共和国境内依批准生产、经营、使用药品的质量监管。

35.根据监管目的一般可分为监督抽检和评价抽检。

36.药品检验工作的基本程序有抽样、检验和出具检验报告等环节。

37.在药品质量抽查检验工作中，抽样是检验工作的开始。

38.除另有规定外，对每1批样品，鉴别或限度试验通常取1份供试品进行试验；含量测定取2份供试品进行平行试验，但当采用的测定法精密度较差时，则应适当增加平行测定的次数。

39.检验后出具的检验报告书应记载的内容有：①品名、规格、批号、数量、包装、有效期、生产单位、检验依据；②取样/收检日期、报告日期；③检验项目、标准规定、检验结果；④检验结论。

40.生物样品包括人或实验动物的各种体液和脏器组织，如血液、尿液、胆汁、心脏、肝脏、肾脏、胃肠、脑、子宫、骨骼肌等。

41.最为常用的生物样本是血液，即血样。

42.尿液常用于药物代谢物研究或难以使用血样测定的药动学研究。

43.实验动物的脏器组织则多用于临床前的药物组织分布与药物代谢机制研究。

44.血样包括全血、血浆和血清，它们是最为常用的体内样品。

45.血浆药物浓度可作为体内药物浓度的可靠指标。

46.尿液药物浓度测定的目的通常与血液样品的不同，主要用于药物尿液累积排泄量、尿清除率或生物利用度的研究，以及药物代谢物及其代谢途径、类型和速率等的研究。

47.生物样品中的药物分析常用的方法有免疫分析法和色谱分析法。

48.免疫分析法具有很高的选择性和很低的检出限，可应用于各种抗原、半抗原或抗体的测定。

49.放射免疫法的灵敏度最高，是在生物样品中加入理化性质、免疫学特性与分析物相同的经放射性同位素标记的分析物。

50.色谱分析法包括气相色谱法、高效液相色谱法和色谱-质谱联用等，这些方法适用于复杂生物样品中微量或痕量药物的专属、准确定量。

历年考题

【A型题】1.高效液相色谱法用于药物鉴别的依据是（　　）

A.色谱柱理论板数

B.色谱峰峰高

C.色谱峰保留时间

D.色谱峰分离度

E.色谱峰面积重复性

【考点提示】C。用于鉴别的色谱法主要是高效液相色谱法（HPLC），以含量测定项下记录的色谱图中待测成分色谱峰的保留时间（tR）作为鉴别依据。

【A型题】2.仿制药一致性评价中，在相同试验条件下，仿制药品与参比药品生物等效是指（　　）

A.两种药品在吸收速度上无显著性差异

B.两种药品在消除时间上无显著性差异

C.两种药品在动物体内表现相同治疗效果

D.两种药品吸收速度与程度无显著性差异

E.两种药品在体内分布、消除的速度与程度一致

【考点提示】D。仿制药质量一致性评价包括安全性与有效性评价，其中安全性的评价指标主要为药物的杂质谱，有效性的评价指标是人体生物等效性，即生物利用度的一致性评价。实现药物制剂人体生物利用度一致性的关键是药物在人体内的吸收过程。

【A型题】3.关于药物制剂稳定性试验的说法，错误的是（　　）

A.为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据

B.通过试验建立药品的有效期

C.影响因素试验包括高温试验、高湿试验和强光照射试验

D.加速试验是在温度60℃±2℃和相对湿度75%±5%的条件下进行的

E.长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的

【考点提示】D。加速试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输贮存提供必要的资料。实验条件：温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。检测包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6个月）。

【B型题】（4～6题共用备选答案）

A.吗啡

B.林可霉素B

C.哌啶苯丙酮

D.对氨基酚

E.对氯酚

4.盐酸苯海索中检查的特殊杂质是（　　）

5.氯贝丁酯中检查的特殊杂质是（　　）

6.磷酸可待因中检查的特殊杂质是（　　）

【考点提示】C、E、A。特殊杂质是指特定药品在其生产和贮藏过程中引入的杂质，通常包括药物的合成起始物料及其杂质、中间体、副产物、降解产物等。通俗讲，特殊杂质与主药应该具有相当的相似度。苯海索中的“苯”，氯贝丁酯中的“氯”，可待因降解成“吗啡”导致成瘾性，是解题的关键。