第一章 记忆与遗忘

“我的脑子就像一个捕兽夹！”卡尔说。他是今天我在哥伦比亚大学记忆障碍中心的第一位患者。

在诸多关于记忆的比喻中，“捕兽夹”是我最不喜欢的一个。部分原因是出于审美上的考虑（爪子被困的暴力视觉令人反感），但主要是因为它具有误导性的科学含义。即使对于那些记忆力出众者，记忆也从来都不是钢铁般的，而是灵活的、可转换的和碎片化的。而且，“捕兽夹”这个比喻在机制上也不正确，因为它暗示记忆是瞬间形成的，具有决定性的意义。

卡尔是曼哈顿的一名刑事辩护律师，穿着出庭套装。哥伦比亚大学记忆障碍中心以在阿尔茨海默病和相关疾病方面的专业知识闻名，为来自世界各地的患者提供护理。尽管如此，卡尔还是格外引人注目，不仅是因为他那套裁剪合身的三件套西装。当我从一个街区外的研究实验室准时到达办公室时，卡尔正踱着步，急着要走，表现得异常亢奋，这种表现在我们的患者中并不典型。

卡尔本科就读于耶鲁大学，学的是英国文学。一开始，他对自己超强的认知能力和在法庭上的非凡才能进行了一番轻描淡写的讲述，然后放松下来开始描述自己的症状，他担心这些症状的起因和后果会影响自己的法律生涯。

认真倾听患者的症状和临床病史是神经科医生工作的第一要务。这些描述包含着我们所需要的丰富信息，以实现定位病变的中心目标。与其他领域的医学专家相比，神经科医生通常更痴迷于先问“在哪儿”，然后再问“是什么”。例如，导致手臂无力的原因可以定位于肌肉、神经、脊髓或大脑等不同的身体部位发生了病变。神经系统地图的每一个部位发生了病变都对应着不同疾病。解决这个解剖学难题是一件乐事。这需要了解神经系统的回路，了解回路的不同节点是如何起作用的，并相应地了解如何探测回路以找到问题的来源。撇开我们这个职业的乐趣不谈，回答“在哪儿”这个问题，也就是找出病灶的位置，是正确诊断的关键。

找到一个人记忆功能障碍的解剖学来源比找到手臂功能障碍的来源更难，但原理是一样的。在患者进门的那一刻，记忆专家就开始定位导致病理性遗忘的病变。即使是在非正式介绍阶段，我们也试图绘制患者大脑认知区域的功能，以了解其记忆网络在“病前状态”中是如何运作的，即发病前的认知症状。（注意，这是一种职业病：我们条件反射地执行这些功能性“活组织检查”，即使在社交场合闲聊的时候也是如此。仅是听别人如何讲述一个故事，细节是如何被渲染的，词汇和语法是多么丰富，我们就不由自主地开始给讲故事者大脑的认知区域按功能水平进行颜色编码。）这些模糊的认知大脑地图，被公认为是我们绘制患者主要认知疾病解剖学来源的一个有用的起点。第一次诊断结束后，我们试着定位导致卡尔记忆丧失的病变。随后的临床测试，包括血检、神经成像研究（比如磁共振成像）和神经心理学评估等会最终确认或帮助我们调整这个位置。

卡尔在学校里一直很优秀，即使在学术竞争力极强的同龄人中，其记忆力也非常出色。例如，作为在纽约长岛长大的男孩，卡尔可以熟记棒球数据，在大学时能背诵诗歌，在纽约大学法学院读书时能记住法律侵权行为。卡尔出众的记忆力对于专业学习很有用，并在其律所十分出名。卡尔只要见过某个人（比如暑期实习生、法律助理或者客户）一次之后，就永远不会忘记那个人的长相和名字。事实证明，这正是他的主要临床症状：他在回忆客户的名字方面出现了问题。卡尔在见了一位重要的新客户几个月后，最近与其在繁华的曼哈顿大街上相遇，令人震惊的是，他竟然一时想不起对方的名字。对于大多数人来说，这只是有点儿尴尬和麻烦，但在卡尔看来，忘记一个名字是对其事业的严重拖累。

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听了卡尔的病史和主要的临床症状，我逐渐做出判断：他大脑的某一部分可能是病理性遗忘的根源。事实上，我有强烈的预感，其根源可能位于某两个区域中的一个。我将通过神经检查和初步的记忆测试来证实这种预感。测试地点是我的办公室，在诊断结束时进行附加测试。在说明遗忘如何起作用之前，为了解释我的预感，我想先做一个关于记忆的概述，这会对你们了解我的临床思考和评估，以及卡尔的最终诊断有所帮助。

在关于记忆力的众多比喻中，“个人计算机”是较好的一个。事实上，它比比喻更形象，个人计算机的工作方式是我们大脑存储和检索记忆方式的一种很好的类比。这并非巧合，因为计算机和大脑在学习如何更好地处理大量信息时都必须解决这三个问题：在哪里存储记忆、如何在专门的位置存储记忆，以及如何根据需要打开和检索记忆。在这一记忆游戏中，大脑有三个主要的解剖学角色（见图1.1）。一是大脑后部的一系列区域（我简单地称之为后部区域），它是我们许多珍贵记忆的存储之地。二是海马（一个深藏在大脑颞叶皮质深处的结构），它让大脑正确地保存这些记忆。三是前额叶皮质的一个区域（位于前额的正后方），它是帮助我们打开和检索记忆的常规区域。当你将文件保存到计算机硬盘上或打开之前存储的文件时，你就是在使用计算机的内存，就像大脑对记忆所进行的操作一样。

如同计算机硬盘中存储信息的基本单位是“位”（二进制数字0和1），大脑中存储信息的基本单位是一个细胞，即一个神经元，但不是整个神经元，而是神经元的顶端。观察神经元，你可以看到其大部分是由叫作树突的分支状延伸组成的。在外部树突的顶端有数百个微小的突起，它们被称为树突棘。棘状突起很小但很强大，就像枝繁叶茂的树上萌发的叶子一样，神经元在此连接并且在一个叫作突触的交会点上相互交流。棘状突起越大，突触连接越强，交流的声音就越大、越清晰。神经元与我们体内其他细胞（比如卵形肝细胞或长方体心脏细胞）的不同之处在于连接神经元的突触（间隙），这真正将其与其他细胞区别开来。如果一个器官的功能可以简单地用其细胞职能的独特属性来定义，例如肝细胞解毒，心脏细胞泵血，那么“脑细胞连接突触”就是对大脑功能的一个很好的定义。

由于树突棘的大小会不断地变化，所以突触连接是可塑的，而非固定不变的。当一个神经元和其相邻的神经元同时受到足够大的刺激时，它们的棘状突起就会生长。当足够多的棘状突起增生时，神经元之间的连接就会加强，这就是新记忆形成时发生的情况。神经元的结合解释了“一起放电的神经元连接在一起”这一科学规律。当神经元受到与相邻神经元不同步的刺激时，棘状突起可能会缩减，这就是遗忘过程中发生的情况。因此，位于神经元顶端的树突棘是我们记忆中的信息位（见图1.2）。

对于大脑功能而言，棘状突起的形状和大小非常重要，它们包含了一系列的分子工具，完全用于其生长的微妙过程。大脑中的所有神经元都有让这些棘状突起生长的工具，简单起见，我将与记忆相关的神经元称为“记忆工具箱”。棘状突起生长需要大量的能量，而且神经元还需要小心翼翼地长出树突棘。如果神经元过度生长，布满棘状突起，彼此之间的交流就会变得不稳定甚至更糟糕。棘状突起的过度生长可能会导致神经元交流的音量被调得过高，产生类似刺耳声和无法解释的尖叫声。为此，“记忆工具箱”使棘状突起生长的过程极具能效，方式经过精心校准。

卡尔将客户的脸和名字联系起来的记忆能力并不是在两个神经元之间产生的，而是产生于对客户的脸进行编码的数百万个神经元与对客户的名字进行编码的数百万个神经元加强联系之时。在不同刺激之间形成关联是记忆的核心。我敢肯定，你能想到很多自己的复杂记忆，它们把多个感官元素结合在一起。卡尔学着将一个新客户的名字和脸联系起来，这是联想记忆的表现之一，对于神经科学家来说，脸-名绑定已经成为实验室中最受欢迎的范例。从表面上看，这只是两个简单组件之间的绑定。但是要将看到脸和听到名字这两者绑定，就必须连接两种不同的感觉模式，而每一种都在大脑的不同区域处理。

在我们的脑海中，一张脸虽然看起来像单一的整体，但为了体验这种单一，大脑必须首先重建脸的多个组成部分，比如每个面部特征的形状以及这些特征的空间组织方式。当我们听到一个名字时，大脑的另一个部分必须以类似的方式从单个听觉成分来重建整体。因此，脸-名绑定看似无意识且十分简单，实则包含了作为联想记忆的全部复杂性。

幸运的是，脸-名绑定在实验室中比较容易实现。我们可以生成一组面孔和一组名字的记录，然后以不同组合、时限和顺序使用这些刺激变量，从而观察和研究产生联想记忆过程的每个阶段。脸-名绑定就如同实验中的蝴蝶标本载片，把原本闪烁的动态过程固定下来，近距离细致地观察记忆的复杂性。出于这些原因，许多实验室（包括我自己的实验室在内）都设计了如下的实验方案。让受试者单独或成对地观看面孔、听到名字，以及使用一项内容让受试者回忆另一项内容，同时使用磁共振成像扫描仪来绘制大脑活动图。因此，卡尔的疾病可以通过实验来观察和研究。

基于这些研究，我可以告诉你当卡尔第一次见到新客户时，他大脑后部的视觉皮质发生了什么。大脑首先将复杂事物分解为多个组成部分，然后大脑皮质的专门区域再重建整体。这一重建过程遵循了轴辐式设计，类似于大型航空公司将区域枢纽聚集在一个中央枢纽上的方式。负责处理视觉信息的视觉皮质，从相当于区域中枢的地方开始，从颜色和形状等基本视觉元素着手重建个人面部特征。随后，这些低级枢纽汇聚到高级枢纽上，并最终汇聚到中央枢纽上，在那里统一的整体被重组到一起，在卡尔的例子中就是客户的脸。

与此同时，当卡尔第一次听到新客户的名字时，其听觉皮质对听觉元素进行了轴辐式重建，并最终在听觉皮质的中央枢纽处重现了客户的名字。

我可以用磁共振成像扫描仪来精确定位卡尔重建客户脸和名字的每个层次的解剖坐标。如果我让神经外科的同事在每一层都放置一个电极且用电极刺激较低级的枢纽，那并不会重新激活卡尔看到脸或听到名字的体验。只有当中央枢纽的神经元受到电极刺激时，卡尔的大脑才会重新激活看到客户的脸和听到名字的体验。

这些中央枢纽聚集在大脑的后部区域，记忆最终在这里存储。在很近的距离内，中央枢纽的神经元以突触的方式相互连接。当以足够大的强度发生同步刺激时，神经元中的“记忆工具箱”将被打开，工具被激活。一旦新的棘状突起生长完成，脸部枢纽和姓名枢纽就会结合在一起（见图1.3）。在卡尔的例子中，当他下次遇到客户时，他的名字神经元会被激活，他将回忆起客户的名字。这是在卡尔年轻时或大脑认知能力较强时发生的事情。

卡尔视觉皮质和听觉皮质任何部位的损伤都可能会损害他记住名字的能力。例如，位于最低级枢纽的中风或肿瘤可能会阻碍血液流向较高级枢纽，从而阻碍面孔或名字的重建。但这种感觉流的阻断作用不仅会阻止感觉刺激到达其中央枢纽，还会导致皮质性失明或耳聋。罕见的神经退行性疾病会导致中度中枢功能障碍和死亡，这同样会阻碍面孔或名字的重建，并导致患者经历脱节的感知。甚至在一些病例中，界限分明的病灶位于最高级的中央枢纽。如果病变影响到面部中枢，患者将无法识别面孔，不仅是特定的面孔，而且是所有面孔，我们称之为面孔失认症。（如果你想了解更多关于这种疾病的信息，请参阅我一直怀念的前同事、才华横溢的神经学家奥利弗·萨克斯的杰作。[1]）

卡尔的神经系统检查似乎排除了其视觉皮质或听觉皮质受到损伤的情况。在做磁共振成像之前，为了进一步排除这两类损伤，我开始在我的初步评估中思考导致卡尔遗忘的其他解剖学来源。我让卡尔详细解释其症状时，他讲到了和新客户第一次见面的几个月后，在繁华的曼哈顿大街上再度相遇的那段经历。卡尔说，他最终想起了客户的名字，但花费了比过去更多的时间，付出了更多的脑力劳动。在以前，名字、棒球数据、诗歌或与侵权相关的法律条款会轻松地“蹦”到卡尔的脑海里。这告诉我，在卡尔的大脑中，面孔和名字中枢之间的连接仍然存在，但工作效率比以前低了。

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记忆通常都是“蹦”入其脑海的，卡尔的这种描述非常有力。许多形式的记忆都在潜意识中起作用。例如，让我能够写下这句话的习得运动技能的记忆，以及所有其他形式的记忆，都使用相同的突触可塑性机制来加强神经元之间的联系。其中可以有意识地唤起的记忆被称为“外显记忆”，其是由许多中央枢纽之间的联系形成的。当卡尔第一次见到新客户时，他不仅看到了她的脸、听到了她的名字，还记住了他们第一次相遇的地方（也就是他的办公室），以及见面的时间，有可能还包括其他元素，比如她的香水味。每一个组成部分都在卡尔大脑皮质的不同中枢重新构建，全部集中在后部记忆存储区，在同时体验时加强了连接。这些组成部分结合得越紧密，客户的外显记忆就越强烈地出现在卡尔的意识中。

这种结合的强度取决于大脑的一个独立结构——海马。我们有两个弯曲的、圆柱形的、小拇指大小的海马，深藏在颞叶底部。16世纪的解剖学家经常利用文艺复兴时期的想象力给新发现的大脑结构贴上标签，并将看起来像海马的它们定义为C形海马。由于海马具有雕塑般的优雅形态，解剖学家长期以来一直想知道它的作用，但直到20世纪50年代，其功能一直是个谜团。当时神经外科医生为控制一个24岁的难治性癫痫患者的病情，决定切除患者的部分大脑，主要是两侧的海马。虽然癫痫不再发作了，但手术后患者无法形成新的有意识记忆，而他在手术前几个月的有意识记忆基本完好，学习潜意识记忆的能力（例如学习执行新的运动任务）也基本完好。

当这位患者被介绍给一位新医生时，只要医生与他一起待在房间里，他就可以喊对医生的名字，并与医生交谈，大脑皮质的对话中枢功能正常。但是，如果医生离开房间几分钟后再回来，他不仅记不起医生的名字，甚至不记得见过医生，就连见到照顾他数十年的医生时，这种严重的病理性遗忘也会一再发作。他再也不能将脸和名字联系起来，也不能将大脑皮质的任何中枢联系起来，再也不会有任何新的语境、事件或地点作为有意识记忆出现在脑海中。手术后，虽然他活了50多年，没有任何精神上的痛苦，但上述后果显然是毁灭性的。他只是完全没有意识到自己的遗忘。

如今这名患者已经去世了，我们可以公开使用他的名字：亨利·莫莱森。文学作品使用该名字的首字母来描述他，几十年后的今天，该案例研究屡被提及。虽然手术意图良好，但削弱亨利·莫莱森的认知能力并不是值得骄傲的成果。尽管如此，该病案是给后人留下的遗产，帮助我们开创了认知科学特别是记忆研究的新纪元。[2]经过几十年来数千次的研究，对海马如何帮助人们形成新的有意识记忆，我们现在有了更好的理解，虽然还不完整。

通过中央枢纽将信息结合起来是一个缓慢且审慎的过程。中枢神经元的树突棘，即与中枢相连的神经元，在受到刺激时会增殖，但这种增殖非常脆弱且不稳定。如果没有持续的刺激，它们往往会收缩。就像注意力不集中的一年级学生一样，中枢神经元被认为是记忆的“学习困难者”。海马克服了突触的不安分，像一个富有同情心但又严格的老师，耐心地教导这些不守规矩的新棘状突起稳定下来，并把这些中枢结合成有意识记忆。一旦中央枢纽接受了教育，后部区域存储了有意识的记忆，就不再需要海马这个老师而继续前进了。

有两个重要的发现揭示了海马皮质是有计划训练的。一是海马与大脑皮质的每个中枢都有直接的通信线路，功能就像老式的电话交换机。决定一个事件组成部分（时间、地点以及其他元素）的中央枢纽汇入海马，每个枢纽刺激海马神经元不同的部位。二是海马神经元的树突棘生长方式不同于皮质中枢神经元。海马神经元具有快速学习的能力，在共同刺激下，它们能迅速长出新的、完全稳定的、成熟的棘状突起。

当卡尔第一次见到客户时，定义了介绍性情景（代表客户的脸、名字，以及所有其他瞬间元素）的中央枢纽同时向其海马发出信号，每个枢纽共同刺激海马神经元的不同部位。如果说海马的不同区块是钢琴键盘上的琴键，那么会见客户则在卡尔的海马中触动了许多记忆音符的和弦。由于海马神经元的结合速度很快，短时间内海马就可以充当连接中枢的间接中介。一旦海马集中发起第一次会面时所有中央枢纽的注意力，它就可以通过协同刺激每个中枢来开始教学。渐渐地，在几周的过程中，中枢的树突棘克服了它们对学习的自然抵抗力，形成了稳定的棘状突起。在这一点上，有意识记忆被认为是独立于海马的，这是一件好事。因为海马神经元解构新棘状突起的速度与构造新棘状突起的速度一样快，就像一旦从其教学职责中释放出来，海马就会把课程资料撕碎，将其从记录中删除。

这就解释了为什么亨利·莫莱森不需要海马来回忆旧的记忆：其皮质完好无损，所有那些旧的记忆都已经完成海马的训练程序。然而一旦海马被移除，大脑将无法学习任何新的有意识记忆（见图1.4）。用专业术语来说，他得了“顺行性遗忘”。手术前几个月，他还出现了一些“逆行性遗忘”（不能记住旧的记忆）的症状。“逆行性遗忘”是在一个时间梯度上发生的，在过去几周发生的事件被完全遗忘，而在过去几个月发生的事件被忘记得较少。当先前存储在后部区域的记忆受到损害、中央枢纽中的信息被删除或者连接中央枢纽的桥梁坍塌时，就会发生真正的“逆行性遗忘”。这是一种没有任何时间梯度的密集型遗忘。在神经学上，这种记忆的密集丧失是一种罕见的事件，然而却是电视剧中常见的情节转折。

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卡尔的海马被认为是其病理性遗忘的一个潜在来源，但其前额叶区域也同样有可能，该区域帮助我们从大脑后部的存储区域获取记忆。你可以把海马想象成电脑上的保存按钮。通过点击这个按钮，你将信息从临时记忆转移到长期记忆，从你的电脑屏幕转移到硬盘驱动器。如果之前你在保存屏幕上的信息时有过电脑死机的经历，那么你一定对亨利·莫莱森的生活有所了解。只要在医生的办公室，亨利·莫莱森就能记住医生的名字和他在那段时间所经历的所有相关信息。但只要其注意力一分散（有时他的医生不得不离开房间，哪怕只是几分钟），信息就消失了。在认知上，集中注意力就相当于电脑屏幕一直开着。只要包含信息的文件是打开的，也就是说，只要你的注意力仍然集中在这件事上，你就可以记住这些信息。即便是短暂地转移注意力，也相当于关掉电脑。如果你没有将信息保存到长期记忆的存储区域，信息就永远丢失了。这个保存的过程就是海马要做的工作。

与后部区域相比，前额叶区域更像电脑操作系统的“打开”按钮。通过单击“打开”，你可以滚动浏览已保存的文件，检索正确的文件，并将其在电脑屏幕上重新打开。同样，前额叶皮质滚动浏览并回忆保存在皮质存储区域的记忆。

将海马类比为计算机的确很形象，但就像其他所有的类比一样，它也不是完美的。与在电脑上保存文件不同，在海马中保存记忆需要数周时间，这解释了为什么不同的人记忆新事物的能力不同。对一些人来说，比如卡尔年轻时，海马的运作效率比其他人高。另外，若没有“打开”指令，电脑则不能打开任何文件，因为电脑本身无法有效地记忆检索，然而患者虽然因为罕见的疾病或创伤性事故，前额叶区域功能减弱或丧失，却仍然能够检索和回忆以前存储的记忆，他们只是做得较慢或不那么准确。

回到教学这个隐喻，如果海马类似于学校老师，那么前额叶区域就更像学校图书管理员。检索记忆就像从学校图书馆里检索图书，你可能不用图书管理员的帮助就能找到你要找的书，但是一个好的图书管理员可以加快这个过程。随着卡尔的第一次问诊接近尾声，我怀疑其遗忘是由两个区域中某一个的功能障碍引起的：其记忆老师——海马，或者其记忆图书管理员——前额叶皮质。从理论上讲，这两个区域的功能减弱都可能导致同样的记忆疾病。在卡尔的案例中，有一些小技巧可以帮助区分这两个区域。我问他，忘记名字的问题是否只出现在他最近见过的客户身上，还是也出现在他多年前见过的客户身上。如果前额叶皮质是遗忘的来源，那么检索新记忆和旧记忆应该同样困难。如果卡尔只是记不住新客户的名字，那说明海马是病因。

我还问了卡尔有没有词汇使用上的困难。从我们年轻的时候起，大脑皮质就已经存储了大量的母语词汇。但大多数人都有过这样的经历：当话说到一半或故事讲到一半时，突然感觉找不到一个完美的词来表达，于是会用力回想。当这些语言空白出现频率越来越高时，神经学家就认为是前额叶皮质出了问题。

我也问了卡尔关于空间遗忘的问题。海马不仅与事件中的感觉元素相结合，在与空间元素相结合方面也非常出色，例如卡尔第一次与客户相见的办公室。我经常问患者，他们是否总把车停在哪里、如何在熟悉的驾驶路线上导航，或者把钥匙放在哪里。当你走出购物中心，准确地知道你的车在哪里，或者当你早上去上班能准确地记得钥匙放在哪里时，你就体验到了海马在工作。如果这些空间记忆随着时间的推移变得越来越困难，你的海马就在告诉你，也在提醒我（你的神经学家）：它们的功能开始发生变化。

卡尔很坚定地回答说，他从来不会忘记老客户的名字，他为自己丰富的词汇量感到自豪，在词汇使用上没有困难。但他也承认自己有罕见的空间遗忘现象，比如在带着孙子从商场出来后，他不确定自己把车停在了哪里。他总是把自己的过失归咎于商场的规模和喧闹，但仔细想想，他23岁的孙子却能很容易地想起车停在哪里。

在最初的评估结束时，我相当自信地认为已经找到了卡尔的认知问题。在卡尔的一生中，他的海马一直在“轰隆”运转，这使得其大脑皮质的中央枢纽能够比他的许多同龄人的中央枢纽更快更好地存储新记忆。其遗忘位于海马上，海马仍然在发挥作用，但比他年轻时效率低。

我试着向他解释我的想法。“好吧，”卡尔说，“斯莫尔医生，我对你的医术表示赞叹，但病因是什么呢？”我请他耐心等待，并承诺在我们完成一系列测试后，在他之后随访的时候，我会让他知道原因。

海马功能的减退在极少数情况下是明显的结构损伤造成的，例如中风或肿瘤，或是由罕见的激素或维生素缺乏引起的。我通过磁共振成像和血液测试排除了这些可能性。对于像卡尔这样的病例，最重要的测试是一个正式的神经心理学评估。这种评估与那些烦人的智商测试类似，是由神经心理学家进行的，由纸笔测试或电脑测试组成，旨在询问大脑认知区域的功能。“认知区域”包括与记忆有关的区域，以及与语言、计算、操纵空间物体或进行抽象推理能力有关的区域。在过去几十年里，这些测试已经标准化，并运用在不同年龄、性别、教育程度和种族背景的患者中。这些测试是我们能达到的最接近客观现实的认知测量，几乎就像心脏病专家使用的心电图。在卡尔的例子中，测试证实了其前额叶皮质是正常的，但是海马却表现不佳。因为很多人已经做过这些测试，包括与卡尔同龄和受教育程度相同的人，神经心理学家可以估计出卡尔的海马在他年轻时的表现。他目前的海马功能虽然不比其他70多岁人的海马功能差，但明显低于人口统计中年轻人的海马功能。卡尔正在经历与年龄相关的海马记忆功能衰退。

一个70多岁的人海马记忆功能逐渐衰退有两个可能的原因：早期的阿尔茨海默病或正常衰老。阿尔茨海默病起初会影响海马，导致在形成新的有意识记忆方面出现轻微困难。随着时间的推移，这种疾病会蔓延到其他皮质区域，如颞叶、顶叶和额叶，导致范围更广、更严重的认知缺陷，这是老年痴呆的一个明显特征。但是，海马的功能完整性也会因衰老过程中的正常磨损而减弱，这相当于大脑的老花眼，即随着年龄的增长，所有人都会出现正常的视力下降。

目前，我们还没有精确的测试来区分早期的阿尔茨海默病和正常衰老，但这种情况即将发生改变。研究人员正在完善最新开发的脑脊液测试，以检测阿尔茨海默病的组织学性大脑异常的证据：大脑中的淀粉样斑和神经原纤维缠结。这些测试的准确性目前正在评估中，它们即将进入临床试验。

另一种区分由早期的阿尔茨海默病引起的海马功能障碍和正常衰老的方法依赖于一个关于海马的事实。[3]在过去的20世纪，自从神经学家使用可以染色单个神经元的脑染色剂以来，这个事实已经显现。更现代的工具已经阐明海马是由几个不同种类的神经元组成的，它们聚集在相互连接的不同区域中。所以，海马不仅是一个单一的大脑结构，它也被认为是一个大脑回路，它的所有区域都是回路的节点。海马区是由神经元组成的小岛，只有几平方毫米，这意味着要在活着的患者大脑中看到它们，需要一个具有亚毫米分辨率的大脑扫描仪。我的实验室最著名的创新之一是优化了磁共振成像脑部扫描仪，提高了分辨率，并能快速检测单个海马区的功能障碍。利用这些工具，我们发现虽然早期的阿尔茨海默病和正常衰老都会影响海马的功能，但它们是通过针对不同的海马区来实现的。这些成像测试目前正在对跟踪多年的数百人进行评估，这是了解如何准确地区分早期的阿尔茨海默病与正常衰老的唯一方法。我们很快就会得到答案。

但对卡尔来说还不够快。即使没有确凿的证据，也要尽可能准确地诊断，这是医生的义务。在卡尔的随访中，我手里拿着他所有的测试结果，坦诚地和他讨论了这两种可能性，以及为什么当时我的临床诊断倾向于是由正常衰老引起的记忆衰退，而不是阿尔茨海默病。同时，我解释了要完全确定诊断结果有何困难，以及研究现状如何。这时卡尔的诉讼技巧开始派上用场了。他用了一连串的问题盘问我，包括我是如何得出结论的，并确定我的知识范围有局限性。他问道：“记忆是什么？”“它是怎么形成的？”“海马是做什么的？”

无论你把这种辩论称为塔木德式风格还是苏格拉底式风格，我都可以参与其中。塔木德式风格是一种我在以色列长大时在犹太学校中第一次遇到的辩论风格；苏格拉底式风格是一种形成科学论述基础的风格。事实上，我喜欢辩论，尤其是带着丰富的学识巧妙地参与其中。卡尔口若悬河，富有律师的幽默感，这对他很有帮助。例如，当听到亨利·莫莱森的案例时，他扬起眉毛，兴高采烈地问那位神经外科医生是否曾因剥夺患者的记忆能力而被起诉。

尽管卡尔对我无法确诊感到沮丧，但听到我认为他没患阿尔茨海默病时，他还是松了口气。于是他接着问我认知老化导致的记忆丧失有何治疗方法。对于从事生物医学领域的人来说，一个较为宽泛的问题是，我们是否应该投入资源来寻找治愈正常衰老过程中出现的疾病的疗法。一种观点认为，我们应该只关注阿尔茨海默病，因为它是一种真正的疾病，而且是灾难性的。

在1999年的一次采访中，我对这个问题表示担忧，这让我和制药行业的人都陷入了困境。在发表了我的第一篇关于认知老化的论文后，我被邀请在美国有线电视新闻网（CNN）上接受采访。我漫不经心地向采访者提出了一个有争议的问题，即我们是否应该研发“大脑伟哥”（Viagra for the mind），这后来成为那次采访报道的题目。对认知老化的神经生物学长达20年的后续研究帮助我们找到了这个问题的答案——也许更重要的是对认知老化的个人后果和社会后果的研究。

2009年，我受邀帮助组织一个关于认知老化的研讨会，与会者包括生物伦理学家和美国食品药品监督管理局（FDA）的代表。在这次以及随后的论坛上逐渐达成的共识是，开发治疗与年龄相关的正常记忆衰退的干预措施是有效且合理的，因为这对人们的生活有重要的影响，现在人们的生活比以往任何时候都更加复杂和艰难。正如发明老花镜以及手术是正确且合理的一样，试图矫正认知老化在生物伦理上也是正确的。

我支持这一观点，但仍然相信生活方式的干预，比如行为或饮食的改变比药物更适合治疗认知老化。我们每个人身上都会发生认知老化。随着在全球范围内人类寿命的延长，认知老化正成为一种世界性的流行病。如果能在生活方式中找到有效的干预措施，它们会比药物更好地确保人人都能获得平等的医疗服务。它们对大脑的影响比药物更微妙，也更适合认知老化中的病理生理学。

我的实验室和其他实验室一直在研究体育锻炼和饮食干预对认知老化的影响，也有实验室在研究认知锻炼对认知老化的影响。[4]虽然我们有理由相信，饮食干预和认知锻炼都将有助于改善认知老化，但只有体育锻炼符合临床推荐的最低标准，因此这就是我给卡尔开出的处方。当我感觉到他更愿意让我给他开一种药物时，我鼓起勇气准备再接受一次卡尔友好的盘问，我认为这也是合乎情理的。毕竟，运动并不能治愈认知老化。但也许是因为我告诉卡尔他没有患阿尔茨海默病，他感到宽慰；或者是由于我坦率地承认自己作为一名医生的能力有限，他很欣赏，总之卡尔似乎很满意。“很好，”他带着一种无可奈何的苦笑说，“我妻子会很高兴的。她一直在担心我的体重。”

我也建议他继续找我进行后续的临床治疗。在没有诊断测试和医学确定性的情况下，长期追踪卡尔的认知和临床轨迹是判断诊断结果是否正确的最好方法。卡尔决定参加由记忆障碍中心提供的一些研究。第一项是由美国国立卫生研究院（NIH）资助的观察性研究，该研究将通过反复的神经心理测试和磁共振成像对患者进行一段时间的跟踪。第二项是在生命结束时进行的尸体解剖研究。我解释说，这是唯一能绝对确定地知道其真实诊断结果的方法，另外还有一个好处，那就是死后的脑组织对研究很重要。他立刻接受了这个提议，并怪声怪气地宣称他捐献大脑是“为了科学”。我渐渐明白那是卡尔的一贯作风，他的虚张声势在平静的担忧之上发出讽刺的声音。他主要是担忧他的孩子和孙子，如果尸检结果显示是阿尔茨海默病，他就会担心这可能与基因有关。

卡尔每半年来一次我的办公室。他总是穿戴整洁地在我的候诊室里踱步，并带着一种发自内心的愉悦。他会问我他读过的各种增强记忆的方法（从补品到冥想再到瑜伽）是否有效，他还经常引用新闻片段作为证据。我对任何事物都持开放态度，也很谦虚地承认对这个领域的无知，我会审视他的建议，经常下载并阅读那些声称具有认知疗效的出版物。有些主张相对可信，但没有一个符合临床推荐的标准。对于那些无害的方法，我建议他去探索尝试一下，并让我知道结果如何——可能令人惊讶，也可能不足为奇。卡尔最终开始享受冥想，并坚持了下去，然而却没有效果。在临床上，卡尔每半年接受一次评估，直到11年后因心脏原因去世。在认知方面，卡尔的海马功能障碍，即记忆丧失略有恶化，但未扩散到大脑的其他区域，未造成严重的认知障碍或痴呆，因此支持了正常衰老、无病衰老、认知衰老的诊断。

最终的确认来自尸检。手术完成后，我乘电梯来到医院地下室的病理套房，和神经病理学家一起检查卡尔的脑部切片。那时我已经研究大脑近30年，其间对这个特殊的大脑研究了11年。但不管研究大脑多久，当面对一个认识的人死后的大脑时，我的敬畏感都是有增无减的。再多的知识也无法弥合这些组织和那个活生生的人之间的鸿沟——无论有多少亿个神经元，它们的突触连接是多么错综复杂，它们的网状结构是多么华丽。

当然，这位神经病理学家并不认识卡尔，也没有注意到我在观察我心爱的患者时所经历的理智上与情感上的眩晕。卡尔的大脑切片按照精密的解剖顺序被冷冰冰地展示在不锈钢器皿上，就像检查肝脏或肾脏的切片一样，这位神经病理学家冷静地一片片地检查卡尔的大脑，然后在显微镜下选择切片。他在卡尔曾经血红的海马或爆裂的皮质中，没有发现淀粉样斑或广泛的神经原纤维缠结的证据。也就是说，卡尔没有罹患阿尔茨海默病。

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即使在卡尔记忆力的巅峰时期，他的记忆力也从来没有完美过。在一次交谈中，我发现他爱好文学，于是给了他《博闻强记的富内斯》让他读。尽管他欣赏这篇小说的写作质量，也明白其中的意义，但他仍然觉得这只是一个关于傲慢的巧妙比喻。他坚持认为照片式记忆是一种超能力。我相信，关于遗忘的新兴科学以及在卡尔去世前十多年发表的关键发现，能帮助我说服这位好辩的朋友：照片式记忆是一种灾难。这些研究阐明了神经元的分子机制和积极控制正常遗忘的突触。他们的研究结果与更古老、更容易理解的记忆科学形成了有趣的对比，后者通过几十年的研究已经确定，树突棘的生长是记忆神经元的特征。

对遗忘科学的最初研究表明，遗忘的神经元特征是记忆的逆转，即树突棘数量或大小的缩减。因此，我们有理由认为，遗忘只是错误的记忆，是记忆的棘状突起生长工具的被动锈蚀。这种类型的遗忘发生在正常衰老或者阿尔茨海默病这两种形式的病理性遗忘中，正常衰老就像卡尔那样。但事实证明，在正常遗忘中情况并非如此。过去几年的新发现揭示了一组与正常遗忘有关的完全独立的分子，这是一个与棘状突起生长不同的“分子工具箱”。当这个“遗忘工具箱”被打开时，工具会小心翼翼地拆开棘状突起，缩减其大小。

大自然赋予我们独立的“分子工具箱”，一方面积极致力于记忆，另一方面则致力于遗忘，这显然驳斥了遗忘只是记忆衰退这一普遍观点。[5]但这并不意味着通常发生的遗忘是有益的，这是一个诱人但可能错误的结论。例如，大自然给了我们每个人一个阑尾。“遗忘工具箱”可能没有任何有益的功能，只是从某个古代时期遗留下来的东西。甚至，它比无害的遗留物还糟糕，因为在认知丰富且变幻莫测的新环境中，它可能是有害的。也许一旦进化赶上了新的认知压力，跟随它缓慢的节拍器，我们将摆脱困扰所有人的“遗忘工具箱”，进化成计算机云并拥有无限的记忆能力，永远不会忘记事情。

但最近的研究表明，“遗忘工具箱”确实存在有益的用途，它为我们复杂的世界提供了一个完美的优势。遗忘是一种认知天赋。我们对突触可塑性动力学的理解已经扩展，突触可塑性被定义为神经元连接强度与经验的变化。与汽车引擎或任何其他复杂的动力系统一样，突触可塑性需要“加速器”和“制动器”。棘状突起缩减受“遗忘工具箱”的控制，并遵循与“记忆工具箱”棘状突起生长相同的两条规则，只是方向相反。棘状突起生长是在神经元接收同步输入时被触发的，而当输入不同步时，或者当神经元接收覆盖之前输入的新输入时，棘状突起缩减的活跃过程就会发生。就像“记忆工具箱”缓慢而稳定地棘状突起生长一样，“遗忘工具箱”小心地棘状突起缩减。

“遗忘工具箱”的好处在动物模型中表现得最明显，尤其是苍蝇和老鼠。在动物模型中，每个工具箱中特定分子的功能都可以被选择性地操纵，并且可以观察随后发生的行为。由于伦理原因，这些类型的操纵不能在人类身上进行。我们将在后文中讨论，偶然的基因突变发人深省。我们不可能确切地知道不会说话的动物是否会经历这种有意识记忆的特殊“爆发”，但我怀疑饲养宠物的人会经历。无论如何，神经生物学家已经设计出有效的行为测试，比如人类的神经心理学测试，在实验室中评估动物的这些复杂记忆。

所有动物的神经元看起来几乎相同，包括最重要的突触，以至于经验丰富的神经生物学家都很难区分苍蝇、老鼠和人类的神经元或突触。我们的神经元中都有类似的补体分子，而正是这些分子（通常是蛋白质），控制着细胞的结构和功能。不足为奇的是，在所有动物的神经元中，记忆和遗忘的关键分子几乎都是相同的。那么，在使用一系列分子工具的动物模型中，当遗忘分子被抑制，防止正常遗忘时会发生什么呢？随之而来的是认知上和情感上的混乱。而当遗忘分子被激活，正常遗忘被加速时，认知和情感指标都将得到改善。更确切地说，正如本书所阐述的那样，正常记忆和正常遗忘将协同工作，来平衡我们的大脑，使我们能够健康地参与到混乱的甚至时而令人痛苦的环境中。

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我们一生都在学习，我很遗憾没有机会向卡尔讲述我现在更好地理解了什么，这门新兴的遗忘科学教会了我们什么——他的大脑被赋予了遗忘的能力。不是他在晚年经历的加速遗忘，而是他在年轻时经历的遗忘。晚年经历的加速遗忘是病理性的。拥有只记忆不遗忘大脑的人更擅长引用棒球数据和背诵诗歌，他们在一个亘古不变的世界中表现得更为出色，比如比尔·默里在《土拨鼠之日》中扮演的角色，日复一日地在固定的环境中航行。这些人的大脑就像法律图书馆里成堆的侵权行为书籍一样，很容易被查阅和记住，他们永远不会忘记所受到的伤害。但是，正如我们将在后文中看到的，一个只记忆而不遗忘的大脑将会把有意义生活的各个方面都弄得一团糟。

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[1] Sacks, O., The Man Who Mistook His Wife for a Hat. 1985, London: Gerald Duckworth.

[2] Augustinack, J. C., et al., “H.M.’s Contributions to Neuroscience: A Review and Autopsy Studies.” Hippocampus, 2014. 24(11): pp. 1267–1268.

[3] Small, S. A., et al., “A Pathophysiological Framework of Hippocampal Dysfunction in Ageing and Disease.” Nature Reviews Neuroscience, 2011. 12(10): pp. 585–601.

[4] Brickman, A. M., et al., “Enhancing Dentate Gyrus Function with Dietary Flavanols Improves Cognition in Older Adults.” Nature Neuroscience, 2014. 17(12): pp. 1798–1803; Anguera, J. A., et al., “Video Game Training Enhances Cognitive Control in Older Adults.” Nature, 2013. 501(7465): pp. 97–101.

[5]例如：Davis and Zhong, “The Biology of Forgetting”; Richards and Frankland, “The Persistence and Transience of Memory”。