案例6　多发性骨软骨瘤合并类风湿关节炎

上海光华中西医结合医院关节内科　秦盈盈

病例介绍

1．病史

患者，男性，53岁。

因“四肢多关节肿痛30余年，加重伴双下肢水肿6个月”入院。

患者于30年前（1984年）无明显诱因下出现双手指、双腕、双膝关节肿胀疼痛，伴晨僵明显，外院曾查RF、 CCP（+），X线片示双手腕符合类风湿关节炎表现（影像片未见），诊断为“类风湿关节炎”，曾给予消炎止痛药及中药治疗，症状可缓解，后患者未规律随访，关节肿痛逐渐累及双肘、双肩、双髋、双膝、双踝等，左腕关节逐渐强直，患者未规律服药治疗，半年前出现多关节肿痛加重，伴双下肢水肿明显，无颜面水肿。为进一步诊治来我院就诊。

既往史无殊。

2．检查

查体：双手尺偏，右手第2～5掌指关节、第2～5近端指间关节压痛，左手第4掌指关节、第4近端指间关节压痛，双腕肿胀压痛，活动受限，双肩压痛，双膝肿胀、压痛，浮髌试验（-），双踝压痛，双4字试验（-），双小腿重度凹陷性水肿。双下肢针刺觉减弱，病理反射未引出。

入院检查：血常规正常。ESR 21 mm/h， CRP 2.53 mg/L。肝功能：AST 64 U/L， γ-GT 569 U/L，余正常。肾功能：UA 700.3 μmol/L，电解质均正常。

IgM型RF 211.00 IU/ml， IgA型RF 80.56 IU/ml， IgG型RF 151.50 IU/ml，抗环瓜氨酸多肽抗体（CCP）510.00 RU/ml，抗核抗体（ANA）、抗可提取性抗原抗体（ENA）、抗双链DNA抗体、抗单链DNA抗体、葡萄糖磷酸异构酶（GPI）、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、HLA-B27均正常。

双下肢血管超声：右侧小腿肌内静脉丛（一支）血栓形成，双小腿皮下水肿，双下肢动脉硬化伴微小斑块形成，未见狭窄，双下肢深静脉未见明显栓塞表现。膝关节超声：双侧膝关节滑膜增生（轻微）伴积液。左腕MRI（我院）：左腕近缘、远端尺桡和第1、 5掌指关节等轻微滑膜炎，少量积液。左腕月、三角骨和尺、桡骨等关节缘微囊斑。腕间隙未见狭窄。考虑腕关节类风湿关节炎（早期）。双手正位片报告（外院）：双腕间隙狭窄，骨质破坏；双手腕符合类风湿关节炎表现（图6-1）。

3．诊疗经过

患者入院后完善上述检查，类风湿关节炎诊断明确。但是患者身材矮小、四肢短粗、异于常人，手腕X线与MRI所示关节改变不一致，类风湿关节炎似乎并不能解释这些异常。进一步完善双手正位片：双手诸指骨端及腕骨骨质疏松，双侧腕骨、尺桡骨远端及部分指掌骨骨端见多发小囊样影，双腕关节及部分近位指间关节间隙狭窄，关节面毛糙，近端指间关节周围及腕掌部软组织轻度肿胀。双手腕间隙狭窄，骨质变形；附见双侧尺桡骨远端变形轻度膨胀，宽基底骨性凸起，考虑多发性骨软骨瘤可能。同时完善了多个部位的X线检查，提示两侧肱骨上端、胫骨下端、股骨颈及股骨下端、左侧尺桡骨下端掌侧缘均可见骨性凸起或膨胀。最终诊断：多发性骨软骨瘤合并类风湿关节炎。予美洛昔康7.5 mg、每天2次、口服+甲氨蝶呤（MTX）10 mg、每周1次、口服（治疗期间曾出现WBC减少至3.5×109/L，后予减量为7.5 mg、每周1次）+白芍总苷胶囊0.6 g、每天3次、口服治疗，同时予消痹膏、芒硝外敷，中药汤剂口服通络止痛，利水消肿等治疗。患者关节痛改善，下肢水肿消退出院。

病例解析

患者中老年男性，慢性病程，急性加重，以对称性多关节肿痛伴晨僵起病，多年前外院查RF、 CCP均阳性，结合典型X线表现，符合类风湿关节炎的诊断。未规律治疗和随访，近半年症状逐渐加重且出现双下肢水肿。此次我院就诊，查RF、抗CCP阳性，关节MRI有滑膜炎表现，但关节间隙未见狭窄，而X线所示关节间隙狭窄明显。针对难以解释的关节影像学表现，以及患者四肢粗短的特征，对诊断产生了疑问：类风湿关节炎似乎不能解释上述现象。因此进一步完善了影像学检查，得出了多发性骨软骨瘤的诊断。明确多发性骨软骨瘤诊断后可知该患者双手X线片上所见的表现是由于合并多发性骨软骨瘤而导致的假象。类风湿关节炎是风湿科常见病，但当一元论难以解释疾病所有概貌时，我们应该时刻保持警惕，不满足于既有诊断，在诊疗过程中要考虑到合并其他疾病的可能性，从而制定出最合适的治疗方案。遗憾的是由于条件限制，该患者未进行基因学检查。

本例精要

1．定义

多发性骨软骨瘤为骨软骨瘤的一种，占10%～15%，大多为良性肿瘤，也被称为骨干续连症、遗传性畸形软骨、多发性软骨性外生骨疣。该病发病率约为1/50 000，多见于儿童及20岁左右者，男女比例1.5∶1。多数有显著的家族遗传病史，为常染色体显性遗传病。

2．分型

骨软骨瘤可分为单发性与多发性两种，以单发性多见。多发性与遗传有关。最常发生于长骨的干骺端，以股骨下端及胫骨上端为最多见，其次是肱骨及腓骨，亦可发生于扁骨如髂骨、肩胛骨、锁骨、肋骨等处，偶可发生于脊椎横突。病变骨一般侵犯软骨内化骨，而不侵犯膜内化骨，如颅骨等。

多发性骨软骨瘤骨的大小和数量随骨骼的增长而增长，当骨骼发育停止时，其增长亦停止。当肿瘤体积很小时，患者可无症状；随着体积的增大，周围组织结构如神经等受压迫可产生症状，骨折可引起局部疼痛。由于肿瘤累及骨骺，因此患者大多身材矮小，平均身高低于正常0.5～1.0个标准差，10%～50%的患者可存在约2 cm的下肢不等长。

3．影像学特征

X线特征（特点显著且具有诊断意义）为骨表面的突出肿物，其基底部骨皮质及骨松质与骨干的骨皮质及骨松质相延续。长骨干骺端的骨软骨瘤典型病变位于近关节处，呈蘑菇样带有骨基和表面规则光滑的“软骨帽”。肉眼可见一个软骨帽逐渐成熟为骨并形成蒂柄，从切面骨间隙可见红黄骨髓。在多发性骨软骨瘤的患者中，受累骨骼通常变短粗，尤其是干骺端明显，故另一具有诊断价值的特点是：颈短而宽并出现多个骨性赘生物。

MR及CT有助于评估皮质髓腔是否连续及软骨帽的厚度。MR上软骨特点是T2加权显示高信号影，而钙化灶则为低信号影；CT可更清晰地显示蒂及邻近皮质是否有侵蚀破坏、帽是否钙化，某些程度上还可以显示软组织情况。

某些时候超声可以用于检测病变表面软骨帽的厚度。

4．病理活检

组织学标准包括在软骨帽上有软骨细胞簇出现，这些软骨细胞平行，长方形或裂隙状排列，与正常的骨骺软骨相似。这种骨软骨瘤并不是覆盖于皮质上，而是一个不规则的袋状骨皮质。这种袋状骨皮质是纯粹骨组织，在皮质下面是松质骨，在骨皮质外面有一层软骨覆盖。

5．基因检查

对于有遗传家族史的多发性骨软骨瘤患者，基因诊断对于新生儿的多发性骨软骨瘤诊断发挥重要作用。现有研究基本表明85%～90%多发性骨软骨瘤患者有Ext基因突变。已有3个致病基因位点被鉴定和克隆：Ext1、 Ext2和Ext3，分别位于8q24、 11p11和19p。Ext1和Ext2都是肿瘤抑制基因，其编码的蛋白质作为糖基转移酶和催化生物合成的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate， HS）。Ext1和Ext2突变已确认可导致多发性骨软骨瘤。

6．治疗

手术指征：影响干骺端塑形的瘤体应早期切除，防止畸形进一步发展，肿瘤本身发生骨折，发育已经停止，肿瘤继续生长，有恶变征兆（钙化增多，出现棉絮状阴影，基底骨质有破坏），随着瘤体的长大，对附近的神经、血管、肌腱、皮肤产生压迫症状。手术应完整切除软骨帽。