前言
非凡的分子

本书讲述的是一个简单分子成为所有动物大脑的大师级建筑师和指挥官的故事。这个非凡的分子就是谷氨酸。它从大脑在子宫内发育时就控制着神经细胞网络的形成，并控制着这些网络在整个生命过程中的各种功能。此外，它还是许多神经系统疾病的中心点。

当我请非专业人士说出一种神经递质的名称时，最常见的答案是多巴胺、血清素和“我不知道”。当我问医生这个问题时，最常见的答案是多巴胺、血清素和γ–氨基丁酸（GABA）。很少有人提到谷氨酸，尽管事实上大脑中超过90%的神经元使用谷氨酸作为神经递质，它们就是“谷氨酸能”神经元。整个大脑皮质、小脑、海马和大多数其他脑区的核心神经元回路完全由兴奋性谷氨酸能神经元和少量抑制性GABA能神经元组成。调配其他神经递质——例如多巴胺、血清素、去甲肾上腺素和乙酰胆碱——的神经元，只局限于大脑皮质下方大脑结构中的一个或少数几个小簇。这些神经递质只有通过改变谷氨酸能神经元的持续活动，才能对大脑功能产生影响。

典型的谷氨酸能神经元具有金字塔形的中央细胞体，其中含有细胞核和遗传物质。一条长轴突和数条较短的树突由细胞体出发径向延伸。在轴突的顶端和每个树突上都有一个叫作“生长锥”的运动结构。在大脑发育过程中，轴突的生长锥会遇到另一个神经元的树突，并可能与之形成突触。当谷氨酸能神经元被激活时，轴突末端的突触前末梢会释放谷氨酸。然后，谷氨酸会与突触后神经元树突上的特定谷氨酸“受体”蛋白结合。电化学编码信息就是这样在整个大脑的神经元网络中流动的。

研究表明，谷氨酸是负责学习和记忆的神经递质，与我们所有的感觉、思想和行为息息相关。我们对环境中一切事物的感知——视觉、听觉、嗅觉、味觉、冷热感等——都依赖谷氨酸。对过去的记忆、对未来的计划、想象力、创造力、语言、洞察力、判断力、适当的社会行为、同理心——一切使我们成为我们的因素——都与大脑皮质中的谷氨酸能神经元网络的活动变化密不可分。谷氨酸能神经元还控制着我们的身体运动，并影响着包括心脏和肠道在内的其他身体器官。

但谷氨酸也有阴暗的一面。研究认为，调配谷氨酸的神经元异常会导致行为障碍，包括孤独症、精神分裂症、创伤后应激障碍（PTSD）和抑郁症。更夸张的是，谷氨酸可使神经元兴奋致死。这种兴奋性毒性可以在癫痫发作、脑卒中和创伤性脑损伤时迅速发生，也可能在阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化（ALS）[1]和亨廷顿病中更隐蔽地发生。

对细菌、植物、昆虫和大鼠等生物体的研究结果表明，谷氨酸是一种在进化上十分古老的神经递质。在动物的早期进化过程中，神经元发展出了精细的树状结构，以及神经元之间分散而稳定的交流场所。这些电化学神经传递点被称为“突触”。最初的神经元回路用于简单的反射反应，只涉及两个神经元：一个是对机械力或温度做出反应的感觉神经元，另一个是使肌肉收缩的运动神经元。随着进化的继续，神经系统变得越来越复杂，拥有了更多的神经元和更多的突触，最终在人脑中达到顶峰，人脑拥有约900亿个神经元和100万亿个突触。这些突触大多数使用谷氨酸作为神经递质。

1987年，我在科罗拉多州立大学斯坦利·本·卡特实验室做博士后时，发现了谷氨酸对大脑发育过程中神经元网络形成的重要性。通过研究大鼠胚胎大脑中新生神经元的生长和连接，我发现谷氨酸控制着神经元树突的生长，而不影响轴突。从生长过程中的轴突顶端的生长锥释放的谷氨酸可以作用于另一个神经元的树突，从而促进突触的形成。这一发现及本书中描述的其他发现表明，谷氨酸在大脑发育过程中扮演着神经元网络主要“雕塑师”的角色。

在人的一生中，大脑神经元回路的结构会随着回路中神经元的活动而发生微妙的变化，这种变化通常被称为“神经可塑性”。当你学习新知识时，编码该段经历记忆的神经回路中的突触会变大，数量也会增加；不用的神经元连接可能会减少。谷氨酸控制发育中和成年大脑神经元网络的动态结构的机制，与钙离子（Ca2+）流入细胞膜上的谷氨酸受体通道有关。然后，Ca2+激活编码某些蛋白质的基因，进而促进活跃突触的加强和新突触的形成。在接下来讲述的几个谷氨酸的故事中，就出现了这样一种神经营养因子，它被称为“脑源性神经营养因子”（BDNF）。

大脑在24小时内要消耗约400大卡的能量，这些能量足以让所有神经元保持强壮。谷氨酸在管理大脑中能量的产生、分配和利用方面发挥着重要作用。由于细胞能量代谢在神经可塑性和神经系统疾病中的重要性，本书将专门用一章的篇幅探讨谷氨酸如何控制大脑的“生物能量学”。

在描述了谷氨酸在大脑发育过程中塑造神经元网络，以及在大脑发育成熟后对这些网络做适应性修改的重要性之后，我开始深入研究谷氨酸作为“毁灭者”的黑暗面。在研究谷氨酸如何在大脑发育过程中控制神经元回路的形成时，我发现大量谷氨酸会杀死神经元——它们会被激发，因过于兴奋而死。当时，约翰·奥尔尼和丹尼斯·崔刚刚描述了这种兴奋性毒性过程（Olney 1989; Choi,Manulucci-Gedde, and Kriegstein 1987）。事实表明，某些天然存在的化学物质在被摄入后会使神经元兴奋致死。例如，在加拿大发生的一起事件中，多人在餐馆吃过紫贻贝后患上了遗忘症，这与阿尔茨海默病的短期记忆障碍很相似，但大多数人从未接触过此类毒素，因此问题就变成了：神经递质谷氨酸是否真的会加速神经系统疾病中神经元的退化和死亡。

实验室实验表明，对发生癫痫、脑卒中和创伤性脑损伤的动物来说，抑制谷氨酸能突触的药物可以保护神经元免于受损和死亡。同时，对人类患者和动物模型的研究结果表明，兴奋性毒性也参与了许多慢性神经退行性变性疾病中神经元的退化。当神经元维持能量水平的能力因衰老或遗传因素而下降时，它们就特别容易受到谷氨酸的损害。在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和ALS等疾病中，神经元被认为出现了能量不足和兴奋性毒性。

生活在现代社会的人们长期承受社会压力，运动量和睡眠时间不断减少，焦虑症和抑郁症也越来越普遍。大脑成像研究表明，焦虑症患者大脑中某些神经元回路的兴奋性会发生失衡，而抑郁症患者大脑中的相同回路也发生了改变。这也许可以解释为什么针对抑郁症的治疗方法也对焦虑症患者有益。有人认为，抗抑郁药物和电休克治疗的抗抑郁和抗焦虑作用是通过改变谷氨酸能网络的活动，以及在这些网络中的神经元之间形成新的突触来实现的。

有证据表明，孤独症是胎儿大脑发育加速、神经元回路出现异常，以及参与控制社交互动的脑区异常兴奋造成的。事实上，癫痫发作在孤独症儿童中很常见，而功能性磁共振成像（fMRI）研究显示，没有癫痫发作的孤独症儿童的神经元网络兴奋性过高。在某些情况下，孤独症是由基因突变引起的，对这种基因突变的小鼠开展的研究也显示出神经元网络的过度兴奋。

“神奇蘑菇”中的裸盖菇素和麦角酰二乙胺（LSD）等迷幻剂通过作用于前额叶皮质谷氨酸能神经元上的某些血清素受体而产生改变心智的效果。氯胺酮（“K粉”）和苯环己哌啶（PCP，“天使尘埃”）等其他致幻药物会直接抑制一种特殊的谷氨酸受体，即“N–甲基–D–天冬氨酸（NMDA）受体”。滥用阿片类药物、可卡因、酒精和尼古丁等会增加大脑伏隔核突触处的多巴胺含量，而多巴胺的增加源于其他脑区（如海马、前额叶皮质和杏仁核）的谷氨酸能神经元网络活动和连接的改变。通过这种方式，成瘾性药物会引起使用者的暴饮暴食和渴望。

本书最后一章探讨了如何利用谷氨酸在神经可塑性中的作用提升大脑健康。研究表明，人们可以通过调整3种生活方式——定期锻炼、间歇性禁食和参与智力挑战——来调节整个大脑中谷氨酸能神经元回路的活动，从而提高它们的表现和复原力。然而，生活在现代社会中意味着人们往往无法通过体力消耗、食物匮乏和智力挑战等方式来利用神经元网络在进化过程中强大的适应性反应。这或许可以解释为什么肥胖症患者罹患认知障碍和阿尔茨海默病的风险会更高。

事实上，这本书是由在我大脑神经元回路中发挥作用的谷氨酸写成的。谷氨酸在产生想法和由想法所编码的文字方面发挥了重要作用，然后由我将这些文字传输到电脑键盘上。与大脑发育过程中亿万年的进化和神经元网络的构建相比，实际写书的过程显得微不足道，令人心怀谦卑。

这本书旨在提供一个广阔的视角，探讨谷氨酸在大脑发育、神经可塑性、生物能量学和神经系统疾病中的作用，以及谷氨酸如何参与大脑对生活方式（保持或破坏了身体和大脑健康）的反应。神经科学、神经病学、精神病学和心理学领域的读者可以直接深入研究下文中的信息，我也希望本书所讲述的故事能够吸引那些对细胞生物学有一定了解并对大脑感兴趣的非专业人士。祝各位旅途愉快！

[1] 肌萎缩侧索硬化（ALS）即“渐冻症”。——译者注